楊后圃王偉琦王殊謝菲郭嘉嘉曹迎明佟富中劉鵬劉媛媛
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1 190例乳腺癌患者乳頭浸潤(rùn)相關(guān)因素分析
楊后圃①王偉琦②王殊①謝菲①郭嘉嘉①曹迎明①佟富中①劉鵬①劉媛媛②
摘要目的:探討早期乳腺癌侵犯乳頭的概率和相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法:收集北京大學(xué)人民醫(yī)院2008年10月至2014年3月行乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)乳房切除術(shù)病例1 190例,比較臨床乳頭異常組(54例)與無(wú)明顯異常組(1 136例)乳頭浸潤(rùn)率差異,分析相關(guān)臨床病理因素與隱匿性乳頭浸潤(rùn)的相關(guān)性。將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入二元Logistic回歸模型行多因素分析,篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)果:所有標(biāo)本乳頭浸潤(rùn)率為6.0%(71/1 190),其中臨床乳頭異常組為40.7%(22/54)顯著高于無(wú)明顯異常組的4.3%(49/1 136)(χ2=121.9,P<0.001)。單因素分析顯示病變位置(中央象限、外周象限)、腫瘤至乳頭距離(≤2 cm、>2 cm)、脈管癌栓、腫瘤(包括原位癌)長(zhǎng)徑(≤3.5 cm、>3.5 cm)、T分期、N分期和TNM分期與隱匿性乳頭浸潤(rùn)有關(guān)。多因素分析顯示病變位置、腫瘤至乳頭距離、T分期和N分期是乳頭浸潤(rùn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)論:臨床乳頭無(wú)明顯異常者乳頭浸潤(rùn)概率較低。腫瘤位于外周、至乳頭距離>2 cm、T1~T2、N0~N1的病例保留乳頭風(fēng)險(xiǎn)更低。
關(guān)鍵詞乳腺腫瘤乳房切除術(shù)乳頭浸潤(rùn)預(yù)測(cè)因子
Nipple involvement in early breast cancer: retrospective analysis of 1,190 consecutive mastectomy specimens
Houpu YANG1, Weiqi WANG2, Shu WANG1, Fei XIE1, Jiajia GUO1, Yingming CAO1, Fuzhong TONG1, Peng LIU1, Yuanyuan LIU3
Correspondence to: Shu WANG; E-mail: shuwang@pkuph.edu.cn
1Breast Center, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China;2Department of General Surgery, Aerospace Center Hospital, Beijing 100039, China;3Department of Breast Surgery, Maternal and Child Health Institute of Changping District, Beijing 102200, China
Abstract Objective: To evaluate the frequency and predictive factors of nipple involvement in a large contemporary cohort of patients and to improve patient selection for the preservation of the nipple-areolar complex.Methods: This retrospective study reviewed the medical charts of 1,190 patients who underwent traditional mastectomy in Peking University People's Hospital between October 2008 and March 2014.Nipple involvement incidence was compared between the cases of clinically abnormal and clinically normal breasts.Other clinicopathological features and nipple status were analyzed to evaluate the association between these factors and occult nipple involvement.Univariate and multivariate analyses were conducted to identify predictive factors.Results: Nipple involvement was detected in 6.0% of the mastectomy specimens.Meanwhile, incidence was 40.7%(22 out of 54)in clinically abnormal nipple cases and 4.3%(49 out of 1,136)in clinically normal nipple cases(χ2=121.9, P<0.001).Univariate analysis revealed that tumor location, tumor to nipple distance(≤2 and >2 cm), lymphovascular invasion, diameter(including carcinoma in situ;≤3.5 and >3.5 cm), T stage, N stage, and TNM stage were associated with occult nipple involvement.By logistic regression analysis, tumor location, tumor to nipple distance, T stage, and N stage were determined to be the independent predictors of nipple involvement.Conclusion: Clinical abnormalities of the nipples are reliable and potent predictors of nipple pathology.The cases with peripheral tumor, T1-T2stage, and N0-N1stage have lower probability of occult nipple involvement.
Key words:breast neoplasm, mastectomy, nipple involvement, predictive factor
在確保腫瘤獲得良好控制的基礎(chǔ)上提高手術(shù)的美容效果是現(xiàn)代乳腺外科的目標(biāo)。盡管保乳手術(shù)在一部分患者中實(shí)現(xiàn)了這個(gè)目標(biāo),但仍有一定比例(20%~70%)的患者不適合保乳而不得不接受乳房切除手術(shù)[1]。保留乳頭乳暈的乳房切除術(shù)聯(lián)合乳房重建可以極大改善重建乳房的美觀性,近年來(lái)成為乳腺外科的研究熱點(diǎn)[2]。乳頭乳暈區(qū)的癌殘留和復(fù)發(fā)是該術(shù)式應(yīng)用的最大顧慮,其腫瘤學(xué)安全性及適應(yīng)證目前尚存在爭(zhēng)議。本研究擬通過(guò)對(duì)本中心接受標(biāo)準(zhǔn)乳房切除術(shù)患者的標(biāo)本進(jìn)行分析,明確早期乳腺癌侵犯乳頭的概率和相關(guān)危險(xiǎn)因素,為保留乳頭乳暈乳房切除術(shù)的安全性和適應(yīng)證提供一定證據(jù)。
1.1病例資料
收集北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心2008年10月至2014年3月行乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)乳房切除術(shù)病例1 190例,建立數(shù)據(jù)庫(kù)。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)穿刺或術(shù)中冰凍病理證實(shí)為乳腺癌,包括浸潤(rùn)性癌和原位癌;術(shù)式為乳房切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前行新輔助化療;未按標(biāo)準(zhǔn)行乳頭病理檢測(cè);初治有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;關(guān)鍵臨床病理信息缺失。
數(shù)據(jù)庫(kù)字段包括性別、年齡、側(cè)別、病變位置(中央象限、周圍象限)、腫瘤至乳頭距離、是否多發(fā)、是否有乳頭內(nèi)陷、濕疹樣表現(xiàn)、乳頭溢液、觸診腫瘤大小、是否伴有可疑鈣化等臨床指標(biāo),及腫瘤大小、浸潤(rùn)癌長(zhǎng)徑、是否伴有導(dǎo)管原位癌、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、是否有脈管癌栓、T分期、N分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移枚數(shù)、雌孕激素受體、分子亞型及乳頭是否癌侵犯等病理學(xué)指標(biāo)。根據(jù)是否存在乳頭內(nèi)陷和濕疹樣表現(xiàn)將病例分為臨床乳頭異常組(54例)與無(wú)明顯異常組(1 136例),比較臨床乳頭異常組的乳頭浸潤(rùn)率與無(wú)明顯異常組的隱匿性乳頭浸潤(rùn)率差異,分析相關(guān)臨床病理因素與隱匿性乳頭浸潤(rùn)的相關(guān)性。
1.2方法
1.2.1病理檢測(cè)納入的病例標(biāo)本均按照病理流程處理。所有原發(fā)病灶均行雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)和Ki-67免疫組織化學(xué)染色,其中HER-2免疫組織化學(xué)染色(++)者行熒光原位雜交檢測(cè)確診。分子分型按照圣加倫早期乳腺癌共識(shí)(2015年)劃分。
1.2.2乳頭取材所有乳頭矢狀正中剖開(kāi),大體觀察乳頭有無(wú)異常,一般選擇肉眼最可疑處行石蠟包埋,包埋時(shí)包括乳頭根部深方約5 mm組織,乳暈有異常者局部取材。乳頭皮膚、乳頭內(nèi)導(dǎo)管、乳頭深方少許腺體組織內(nèi)可見(jiàn)原位癌、浸潤(rùn)性癌、脈管癌栓及Paget's病均判定為乳頭浸潤(rùn),導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、非典型增生、小葉原位癌均不計(jì)為乳頭浸潤(rùn)。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
采用SPSS 18.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較,等級(jí)變量采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)比較。單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者納入二元Logistic回歸模型行多因素分析,采用條件概率逐步后退法建立模型,以消除交互影響,確定乳頭浸潤(rùn)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1乳頭浸潤(rùn)特點(diǎn)
1 190例病例均為女性患者,71例(6.0%)存在乳頭浸潤(rùn)。臨床乳頭有異常(包括乳頭內(nèi)陷和乳頭濕疹樣表現(xiàn))組為54例,22例(40.7%)存在乳頭浸潤(rùn);臨床乳頭無(wú)明顯異常組為1 136例,49例(4.3%)存在隱匿性乳頭浸潤(rùn),兩組比較具有顯著性差異(χ2=121.9,P<0.001)。浸潤(rùn)乳頭的病變類型包括:浸潤(rùn)性癌69.0%(49/71),導(dǎo)管原位癌19.7%(14/71),Paget's病5.6%(4/71),脈管內(nèi)癌栓5.6%(4/71)。
2.2單因素分析
對(duì)乳頭無(wú)明顯異常組1 136例進(jìn)行單因素分析,探討隱匿性乳頭浸潤(rùn)相關(guān)因素,篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo),包括病變位置(中央象限、外周象限)、腫瘤至乳頭距離(≤2 cm、>2 cm)、脈管癌栓、腫瘤(包括原位癌)長(zhǎng)徑(≤3.5 cm,>3.5 cm)、T分期、N分期和TNM分期(表1)。
2.3多因素分析
將單因素分析中具有意義的因素納入Logistic回歸模型行多因素分析。排除交互影響后,結(jié)果顯示病變位置、腫瘤至乳頭距離、T分期、N分期是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,中央象限腫瘤、腫瘤至乳頭距離≤2 cm、T3~T4、N2~N3與隱匿性乳頭浸潤(rùn)相關(guān)(表2)。
表1 1 136例乳腺癌隱匿性乳頭浸潤(rùn)相關(guān)臨床病理特征單因素分析Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters(univariate analysis)
表1 1 136例乳腺癌隱匿性乳頭浸潤(rùn)相關(guān)臨床病理特征單因素分析(續(xù)表1)Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters(univariate analysis)
表1 1 136例乳腺癌隱匿性乳頭浸潤(rùn)相關(guān)臨床病理特征單因素分析(續(xù)表1)Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters(univariate analysis)
表2 Logistic回歸多因素分析乳頭浸潤(rùn)影響因素Table 2 Logistic multivariate regression analysis of the predictive factors for occult nipple involvement
改良根治術(shù)、保乳術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)等相對(duì)“保守”的術(shù)式并未降低乳腺癌治療效果,卻又得以保存乳腺功能和美觀性,符合“最小有效治療”的現(xiàn)代乳腺外科治療理念。這些術(shù)式的共同特點(diǎn)是保留了未被惡性腫瘤侵犯的胸肌、乳腺或淋巴結(jié),可能是“保守”未降低治療效果的重要原因之一,因而保留的組織無(wú)惡性腫瘤殘留也成為“保守”性手術(shù)必須遵循的原則。目前臨床上確定乳頭是否殘留癌組織的方法是術(shù)中檢測(cè)乳頭后方切緣組織,但這種抽樣式檢測(cè)是否能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)整個(gè)乳頭乳暈的情況尚存在爭(zhēng)議,研究顯示無(wú)論是冰凍還是石蠟病理其準(zhǔn)確率均為85%左右[3],因而尚不能完全依賴乳頭后方切緣來(lái)保障手術(shù)安全性。在缺乏隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果支持下,確定乳頭浸潤(rùn)的高危因素,規(guī)范保留乳頭乳暈手術(shù)適應(yīng)證,是降低腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)的有效途徑[4-5]。
文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌術(shù)后標(biāo)本中乳頭浸潤(rùn)率為0~58%,不同研究結(jié)果差異較大[6]。分析其原因可能是樣本量差別較大、乳頭取材方法不一致、入組人群特點(diǎn)存在差異。乳頭浸潤(rùn)率超過(guò)30%的報(bào)道中多數(shù)病例少于150例,其中Menon等[7]報(bào)道的乳頭浸潤(rùn)率高達(dá)58%,其病例僅為33例。絕大多數(shù)病例數(shù)超過(guò)200例的研究所報(bào)道的乳頭浸潤(rùn)率為12%以下[6]。由于病例數(shù)多少是造成乳頭浸潤(rùn)率差異的重要因素,因此探討乳頭浸潤(rùn)率應(yīng)采用較多例數(shù)。本研究1 190例乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)乳房切除術(shù)標(biāo)本的乳頭浸潤(rùn)率為6.0%(71/1 190),排除臨床乳頭異常者,隱匿性乳頭浸潤(rùn)率為4.3%(49/1 136),與既往研究報(bào)道保留乳頭術(shù)后2%~4%的乳頭復(fù)發(fā)率相符[4-5]。乳頭取材的深度、方向以及切片數(shù)目是影響乳頭浸潤(rùn)率高低檢出的另一因素。本研究采用國(guó)內(nèi)通用的正中矢狀剖開(kāi)方法取材[8],相對(duì)于更細(xì)致的取材和切片方法可能存在一定的漏檢。另外,本中心早期乳腺癌保乳率為40%~50%,盡管在國(guó)內(nèi)屬于較高水平,但仍明顯低于西方國(guó)家(50%~70%)[1],本研究TNM分期中0+Ⅰ期乳腺癌患者行乳房切除術(shù)為40%(411/1 040),高于國(guó)外的報(bào)道(35%)[9],這可能是本研究中隱匿性乳頭浸潤(rùn)率低于部分國(guó)外報(bào)道的原因之一。
乳頭內(nèi)陷一般被認(rèn)為是腫瘤侵犯乳頭后方導(dǎo)管的結(jié)果,而濕疹樣表現(xiàn)多與乳頭濕疹樣癌相關(guān),上述臨床表現(xiàn)的乳頭存在腫瘤的可能性明顯高于無(wú)異常者。本研究結(jié)果顯示乳頭內(nèi)陷和濕疹樣表現(xiàn)病例的乳頭浸潤(rùn)率高達(dá)40.7%,與既往研究類似(44.7%)[10],提示這類病例不適合行保留乳頭乳暈手術(shù)。乳頭溢液也被認(rèn)為是直接侵犯乳頭的表現(xiàn),血性溢液大多數(shù)為保留乳頭的禁忌,但并無(wú)有針對(duì)性的大樣本研究。本研究顯示乳頭溢液與乳頭浸潤(rùn)無(wú)相關(guān)性,其原因考慮可能與乳頭溢液患者比例較低、回顧性資料難以區(qū)分是否為病理性溢液有關(guān)。
無(wú)乳頭異常病例中隱匿性乳頭浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)是研究的重點(diǎn),大多數(shù)研究顯示腫瘤大小、病變位置、腫瘤至乳頭距離、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳頭浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)因子[11-15]。本研究通過(guò)單因素分析篩選出病變位置(中央象限、外周象限)、腫瘤至乳頭距離(≤2 cm、>2 cm)、脈管癌栓、腫瘤(包括原位癌)長(zhǎng)徑(≤3.5 cm,>3.5 cm)、T分期、N分期和TNM分期7個(gè)相關(guān)因素,行Logistic回歸模型多因素分析證實(shí)病變位置、腫瘤至乳頭距離、T分期、N分期4個(gè)因素是乳頭浸潤(rùn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其中病變位置和腫瘤至乳頭距離均是衡量腫瘤和乳頭相對(duì)位置的指標(biāo),乳腺癌浸潤(rùn)乳頭的概率與其距離呈負(fù)相關(guān),這與大部分乳腺癌通過(guò)直接蔓延的方式侵及乳頭的理論相一致。腫瘤T、N分期較晚的患者更易出現(xiàn)直接的導(dǎo)管、間質(zhì)浸潤(rùn),同時(shí)更易通過(guò)乳頭乳暈區(qū)的淋巴管網(wǎng)浸潤(rùn)[9]。既往的報(bào)道中,對(duì)于腫瘤至乳頭距離和腫瘤大小兩個(gè)可量化指標(biāo)的界值選擇存在較大的差異[11],本研究通過(guò)比較不同界值的相應(yīng)比值比,選擇最具臨床意義的界值,得出腫瘤至乳頭距離界值為2 cm,腫瘤(包括原位癌)長(zhǎng)徑的界值為3.5 cm,與Li等[8]針對(duì)中國(guó)人群的研究結(jié)果接近。臨床上,腫瘤距離乳頭較遠(yuǎn)、腫瘤較小的病例多數(shù)適合保乳手術(shù),病灶范圍較大、腫瘤距離乳頭相對(duì)較近的患者可能更不適宜保乳而需行保留乳頭的乳房切除術(shù),本研究結(jié)果顯示腫瘤距離乳頭2 cm以內(nèi)、腫瘤長(zhǎng)徑<3.5 cm患者的乳頭浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)并不大,與既往研究結(jié)果基本一致[4-5]。本研究中腫瘤至乳頭距離主要通過(guò)查體測(cè)量獲得,其優(yōu)點(diǎn)在于簡(jiǎn)單易行,但誤差相對(duì)較大。Loewen等[15]采用鉬靶測(cè)量該距離,并建立了乳頭浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)模型,有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,但該模型將腫瘤大小的界值定為1 cm,使其臨床實(shí)用價(jià)值受到限制。本研究中鉬靶數(shù)據(jù)缺失比例較大,故未納入影像學(xué)測(cè)量的腫瘤至乳頭距離,是本研究的不足之處。
有研究顯示,低分化、不良分子亞型(如三陰性和HER-2陽(yáng)性)等指標(biāo)可能與乳頭浸潤(rùn)有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示腫瘤組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、分子亞型等指標(biāo)均與乳頭浸潤(rùn)無(wú)關(guān)。乳頭浸潤(rùn)主要原因是乳腺癌的直接蔓延,因而低分化及不良亞型的惡性腫瘤可能更易出現(xiàn)局部侵犯,但這種影響會(huì)被腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓等相關(guān)指標(biāo)所覆蓋,這可能是本研究并未發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)與乳頭浸潤(rùn)相關(guān)的原因。另外,本研究中單因素分析顯示導(dǎo)管原位癌、可疑鈣化、多中心性病變均與乳頭浸潤(rùn)無(wú)明顯相關(guān)性,提示這些因素可能并非乳頭浸潤(rùn)的高危因素,不應(yīng)視為保留乳頭的禁忌證。需要指出的是,作為回顧性研究不可避免存在選擇偏倚、信息偏倚和混雜,因此對(duì)其結(jié)論需要再設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究驗(yàn)證。
總之,本研究顯示臨床上乳頭無(wú)明顯異常者乳頭浸潤(rùn)率非常低,如再將適應(yīng)證限定為腫瘤位于外周象限、至乳頭距離>2 cm、T1~T2、N0~N1則進(jìn)一步降低惡性腫瘤的殘留風(fēng)險(xiǎn)。在惡性腫瘤的殘留風(fēng)險(xiǎn)較低的前提下,需要權(quán)衡腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和患者意愿,合理選擇術(shù)式。
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(2015-11-12收稿)
(2016-01-07修回)
楊后圃專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┑脑缙谠\斷、保留乳房手術(shù)、乳房切除后的乳房重建以及乳腺癌的藥物治療。
E-mail:yanghoupu@pkuph.edu.cn
作者簡(jiǎn)介
通信作者:王殊shuwang@pkuph.edu.cn
doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.263
作者單位:①北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心(北京市100044);②航天中心醫(yī)院普通外科;③北京市昌平區(qū)婦幼保健院乳腺外科