陳幸運　周禮鯤　王霞　白明　劉銳　李鴻立　巴一　黃鼎智

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維持治療在晚期結(jié)直腸癌化療后達(dá)穩(wěn)定患者中的價值及預(yù)后分析*

陳幸運周禮鯤王霞白明劉銳李鴻立巴一黃鼎智

摘要目的：探討晚期結(jié)直腸癌姑息化療后獲得疾病穩(wěn)定患者的預(yù)后異質(zhì)性及個體化治療策略的應(yīng)用。方法：研究收集2008年4月至2014年10月204例在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受標(biāo)準(zhǔn)一線和（或）二線化療后獲得疾病穩(wěn)定的晚期結(jié)直腸癌患者，分析該人群臨床病理特征，篩選預(yù)后異質(zhì)性分層因子，并評估姑息化療后治療手段（即單純觀察或維持治療）對于特殊人群的影響。結(jié)果：單因素生存分析表明化療線數(shù)、基線CA724、CEA、CA19-9水平、血小板淋巴細(xì)胞比率（PLR）、姑息化療后治療手段為預(yù)后影響因素。多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析顯示，一線化療、基線CA19-9低水平、PLR低水平、姑息化療后維持治療患者預(yù)后較好。亞組分析顯示PLR高水平患者中，維持治療組與觀察組無進(jìn)展生存期分別為13.43個月和10.63個月（P=0.003）。結(jié)論：基線CA19-9、PLR水平及姑息化療后治療手段為獲得疾病穩(wěn)定的晚期結(jié)直腸癌患者的獨立預(yù)后因子。疾病穩(wěn)定人群尤其是PLR高水平者宜接受維持治療。

關(guān)鍵詞晚期結(jié)直腸癌疾病穩(wěn)定生存預(yù)后

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：81572321）和天津市科委應(yīng)用基礎(chǔ)面上項目（編號：15JCYBJC28200）資助

Analysis of the maintenance treatment and prognostic factors of metastatic colorectal cancer patients with stable disease symptoms after induction chemotherapy

Xingyun CHEN, Likun ZHOU, Xia WANG, Ming BAI, Rui LIU, Hongli LI, Yi BA, Dingzhi HUANG
Correspondence to: Dingzhi HUANG; E-mail: dingzhih72@163.com
Department of Gastrointestinal Medical Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81572321）and the Applied Basic Research Program of Science and Technology Commission Foundation of Tianjin（No.15JCYBJC28200）

Abstract Objective: To investigate the survival and individualized therapy of metastatic colorectal cancer（mCRC）patients who achieved a stable disease state after induction chemotherapy.Methods: Data were reviewed from 204 metastatic colorectal cancer patients, who presented a stable disease state after first-line and second-line chemotherapy at Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital.The clinical and pathological characteristics were analyzed.Moreover, we analyzed the significance of maintenance treatment in patients with certain mCRC characteristics.Results: Univariate analysis indicated that the line of chemotherapy, levels of CA724, CEA, and CA19-9, and platelet-to-lymphocyte ratio（PLR）were considered prognostic factors of treatment after induction chemotherapy.According to the multivariate analysis, first-line chemotherapy, as well as low levels of CA19-9 and PLR, with maintenance treatment after the induction chemotherapy was significantly associated with better survival.Among the patients with high levels of PLR, those who underwent maintenance treatment achieved a progression-free survival of 13.43 months（versus 10.63 months in patients from the observation group, P=0.003）.Conclusion: The levels of CA19-9 and PLR, and treatment after chemotherapy were significant prognostic factors for mCRC patients who achieved a stable disease state after induction chemotherapy.These patients, especially those with high PLR, could benefit from the maintenance treatment.

Keywords:metastatic colorectal cancer, stable disease, survival, prognosis

隨著治療手段的進(jìn)步，晚期結(jié)直腸癌的疾病控制率已得到顯著提高，而姑息化療獲得疾病穩(wěn)定的人群比例高達(dá)50%左右［1-2］。眾多研究結(jié)果提示獲得部分緩解和完全緩解的患者預(yù)后較好，但是對于具有不同生物學(xué)特征的治療后穩(wěn)定的人群研究并不充分。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)部分緩解，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展定義為疾病穩(wěn)定。然而，同樣獲得疾病穩(wěn)定的患者其預(yù)后存在差異［3-4］。在影像學(xué)方面，此類人群可分為縮小組（縮減10%～30%）及無明顯變化組（縮減<10%或增長< 20%）。結(jié)果表明，縮小組與部分緩解/完全緩解人群預(yù)后相似，明顯優(yōu)于無明顯變化組［3］。既往研究表明組織學(xué)緩解與腫瘤大小變化并不一致［5］。疾病穩(wěn)定人群亦可根據(jù)疼痛、體重、腫瘤熱、體能評分指標(biāo)劃分為臨床獲益者與非獲益者。臨床獲益者生存優(yōu)于無獲益人群［4］。可見疾病穩(wěn)定的患者預(yù)后判定指標(biāo)及特征具有明顯差異，需進(jìn)一步探索。

維持治療在晚期結(jié)直腸癌中的價值已得到廣泛認(rèn)可，但CAIRO3研究表明晚期腸癌患者自維持治療中所獲得的生存獲益存在差異性。鑒于疾病穩(wěn)定人群預(yù)后異質(zhì)性的存在，本研究探討了維持治療在此人群中的意義。

炎癥微環(huán)境是腫瘤特點之一［6］。近年來，諸多研究表明，血小板淋巴細(xì)胞比率（PLR）、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率（NLR），作為炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，與多種實體瘤預(yù)后密切相關(guān)，其中包括結(jié)直腸癌［6-8］。然而這些研究未對患者進(jìn)行細(xì)化分層。本研究探討了化療前指標(biāo)對于疾病穩(wěn)定患者的預(yù)后指導(dǎo)意義，這些基線變量來自化療前血液學(xué)常規(guī)檢測，較影像學(xué)檢查更為簡便、快捷，較臨床獲益指標(biāo)更精準(zhǔn)。本研究旨在更早、更精確地確定預(yù)后欠佳人群，從而給予積極個體化治療及監(jiān)測方案。

1　材料與方法

1.1臨床資料

篩選2008年4月至2014年10月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受聯(lián)合化療的晚期結(jié)直腸癌患者，共204例入組。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)內(nèi)鏡咬檢和（或）手術(shù)病理證實為結(jié)直腸腺癌；2）經(jīng)影像學(xué)證實為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且不可手術(shù)根治性切除的晚期腫瘤；3）接受標(biāo)準(zhǔn)一線和（或）二線聯(lián)合化療，即以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)，聯(lián)合氟尿嘧啶類和（或）亞葉酸鈣；4）化療完成后獲得疾病穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）化療周期數(shù)少于3個；2）化療期間切除轉(zhuǎn)移灶或原發(fā)腫瘤；3）完成化療后療效評價為完全緩解、部分緩解、疾病進(jìn)展；4）化療前明確感染?？陀^療效評價按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。同時，收集患者化療前1周內(nèi)血液學(xué)檢測數(shù)據(jù)。

1.2研究方法

對204例經(jīng)姑息化療后獲得疾病穩(wěn)定的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，查閱病例及電話隨訪患者的生存時間，隨訪終點為無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。PFS定義為患者化療開始時間至疾病進(jìn)展、死亡或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪日期。隨訪截至2015年3月。通過分析疾病穩(wěn)定人群的臨床病理特征，篩選預(yù)后異質(zhì)性分層因子，并評估姑息化療后治療手段（即單純觀察或維持治療）對于特殊人群的影響。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定無標(biāo)準(zhǔn)界值變量的最佳界值點。余變量界值參考正常標(biāo)準(zhǔn)上限，低于或等于界值定義為低水平，反之則為高水平。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。單因素Kaplan-Meier生存分析及多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析接受姑息化療后獲得疾病穩(wěn)定的晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1病例資料結(jié)果

本研究共納入204例患者，其中165例接受一線化療，39例接受二線化療；基線CA19-9高水平組94例，低水平組69例，數(shù)據(jù)缺失41例；PLR高水平136例，低水平59例，數(shù)據(jù)缺失9例（表1）。通過ROC曲線確定的PLR界值為109.7（靈敏度35.9%，特異度90.5%，曲線下面積0.659），NLR界值為1.32（靈敏度17.6%，特異度95.2%，曲線下面積為0.543）。CA724、CA242、CEA和CA19-9界值分別為6、12、5和39。

2.2預(yù)后影響因素

單因素生存分析表明化療線數(shù)、基線CA724、CEA、CA19-9、PLR水平、姑息化療后治療手段為預(yù)后影響因素（表1）。多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析顯示一線化療、基線CA19-9低水平、PLR低水平、姑息化療后維持治療的患者預(yù)后較好（表2）。

表1　204例晚期結(jié)直腸癌患者單因素生存分析結(jié)果Table 1 Univariate analyses of the prognostic factors for progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer

表1　204例晚期結(jié)直腸癌患者單因素生存分析結(jié)果（續(xù)表1）Table 1 Univariate analyses of the prognostic factors for progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer

2.3基線PLR高水平亞組生存分析

單因素生存分析顯示化療線數(shù)、基線CA724、CEA水平、姑息化療后治療手段為預(yù)后影響因子。多因素Cox比例風(fēng)險回歸生存分析顯示一線化療、維持治療提示良好預(yù)后。一線與二線化療人群PFS分別為12.30個月和8.30個月（P=0.048）。姑息化療后維持治療組與觀察組PFS分別為13.43個月和10.63個月（P=0.003，圖1）。

表2　多因素生存分析結(jié)果Table 2 Multivariate analyses of the prognostic factors for progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer

圖1　姑息化療后治療手段對PLR高水平亞組人群預(yù)后的影響Figure 1 Progression-free survival of patients in the maintenance and observation groups after palliative chemotherapy

2.4PLR與其他臨床病理因素相關(guān)性分析

PLR與其他臨床病理特征（年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、病理類型、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、化療線數(shù)、姑息化療后治療手段、腫瘤標(biāo)志物水平等）無相關(guān)性（P>0.05）。

3　討論

晚期結(jié)直腸癌患者在經(jīng)過有效化療后獲得疾病穩(wěn)定療效的人數(shù)比例較高［1-2］，且生物學(xué)行為及預(yù)后存在差異性［3-4，9］，其治療策略不應(yīng)均一化，但目前相關(guān)研究較少，明顯制約了針對該類患者個體化治療的實現(xiàn)。本研究分析了該人群的臨床病理特征，結(jié)果顯示基線CA19-9、PLR水平及姑息化療后治療手段為晚期結(jié)直腸癌獲得疾病穩(wěn)定患者的獨立預(yù)后因子。

CA19-9作為一種于結(jié)直腸癌中常用的腫瘤標(biāo)志物，在預(yù)測治療效果及預(yù)后、監(jiān)測復(fù)發(fā)等方面顯示出重要的作用［10-12］。本研究表明基線CA19-9水平為獨立預(yù)后因素，CA19-9高水平患者中位無進(jìn)展生存期劣于低水平人群，該結(jié)果與既往研究一致［11］，驗證了CA19-9水平在晚期結(jié)直腸癌中的預(yù)后指導(dǎo)方面的重要作用。

PLR在多種腫瘤中的預(yù)后價值已得到證實［6-8］。本研究表明PLR為獨立預(yù)后因子，PLR高水平者PFS 為10.37個月，而PLR低水平患者PFS可達(dá)11.40個月（P=0.006），與其他研究結(jié)果一致［7-8］。PLR兼顧了血小板與淋巴細(xì)胞兩方面因素，高水平反映了血小板的相對增加和（或）淋巴細(xì)胞的相對降低。血小板可促進(jìn)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移［13］，淋巴細(xì)胞則為抑制腫瘤進(jìn)展因素［14］。Yodying等［15］研究表明PLR與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后因素有一定相關(guān)性。本研究中PLR與其他臨床病理因素?zé)o相關(guān)性，可能與樣本量小有關(guān)。與既往研究不同，本研究更進(jìn)一步細(xì)化了PLR水平在疾病穩(wěn)定這一異質(zhì)性人群中的預(yù)后指導(dǎo)意義。

維持治療策略在晚期腸癌中的地位已得到認(rèn)可［16-17］。本研究結(jié)果顯示維持治療可延長疾病穩(wěn)定人群的生存期，姑息化療后維持治療組及觀察組PFS分別為11.07個月和10.03個月，該結(jié)果與前述研究結(jié)果一致。但CAIRO3研究表明晚期腸癌患者于維持治療中獲得的生存獲益存在差異［16］。本研究進(jìn)一步分析了維持治療對于PLR高水平這一高危人群的治療意義。結(jié)果顯示接受維持治療的人群生存優(yōu)于單純觀察組13.43個月vs.10.63個月），提示PLR高水平人群宜接受更為積極的治療手段。本研究不僅證實了維持治療在疾病穩(wěn)定人群中的療效，進(jìn)一步探索得出此治療手段在改善不良預(yù)后人群生存方面仍可顯示重要作用。綜上，維持治療可改善疾病穩(wěn)定者預(yù)后，尤其是對于PLR高水平這一高危亞群。

本研究分析了晚期結(jié)直腸癌姑息化療后疾病穩(wěn)定人群的預(yù)后異質(zhì)性，并探討了維持治療對于具體人群的意義，需大型前瞻性研究擴大樣本以驗證。

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（2015-10-22收稿）

（2015-12-23修回）

（編輯：鄭莉）

陳幸運專業(yè)方向為消化道惡性腫瘤的治療。

E-mail：xingyun1217@126.com

作者簡介

通信作者：黃鼎智dingzhih72@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.172

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）