王大權(quán)　龐青松　章文成　趙路軍　徐利明　陳曦　陳秀麗　劉寧波　王平

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淋巴結(jié)降期對ⅢA～N2期非小細胞肺癌患者術(shù)后遠期療效的影響

王大權(quán)龐青松章文成趙路軍徐利明陳曦陳秀麗劉寧波王平

摘要目的：觀察ⅢA～N2期非小細胞肺癌（NSCLC）誘導(dǎo)化療加手術(shù)患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及生存情況，分析淋巴結(jié)降期對預(yù)后的影響，探索術(shù)后放療的必要性。方法：回顧性選取天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2009年1月至2014年6月116例接受誘導(dǎo)化療加手術(shù)的ⅢA～N2期NSCLC患者116例，全組均為R0切除。Kaplan-Meier法計算局部無復(fù)發(fā)生存期（local-recurrence free survival，LRFS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存期（distant-metastasis free survival，DMFS）和生存期（overall survival，OS），Log-rank法比較組間差異，Cox模型多因素預(yù)后分析。結(jié)果：全組中位隨訪時間24.42個月。pN0、pN1、pN2期患者分別為40例（34.5%）、16例（13.8%）和60例（51.7%），3年復(fù)發(fā)率分別為27.5%、56.2%和51.7%。77例患者接受了輔助化療，其中pN0、pN1、pN2患者3年復(fù)發(fā)率分別為26.9%、58.3%和46.2%。多因素分析中，pN0是影響LRFS的因素。pN1組的LRFS短于pN0組（P=0.048），pN1組和pN2組的LRFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.314）。全組5年生存率為46.6%，多因素分析顯示pT1、pN0～1、誘導(dǎo)化療療效是影響OS的因素。pN2組的OS短于pN1組和pN0組（P<0.05），pN1組和pN0組的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.412）。結(jié)論：淋巴結(jié)降期雖然是ⅢA～N2期NSCLC誘導(dǎo)化療加手術(shù)患者的良好預(yù)后因素，但是淋巴結(jié)降期的pN0和pN1患者，即使接受了輔助化療，仍有較高復(fù)發(fā)風險，有必要探索誘導(dǎo)化療+手術(shù)+術(shù)后放療的新模式。

關(guān)鍵詞非小細胞肺癌誘導(dǎo)化療ⅢA期降期局部復(fù)發(fā)

The effect of nodal downstage on long-term outcome for patients of non-small-cell lung cancer withⅢA-N2stage

Daquan WANG, Qingsong PANG, Wencheng ZHANG, Lujun ZHAO, Liming XU, Xi CHEN, Xiuli CHEN, Ningbo LIU, Ping WANG
Correspondence to: Ping WANG; E-mail: tjdoctorwang@163.com
Radiotherapy Department, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China

Abstract Objective: To observe the locoregional recurrence and survival of stageⅢA-N2non-small cell lung cancer（NSCLC）after induction chemotherapy and surgery, to analyze the prognosis influenced by nodal downstaging, and to explore the necessity for postoperative radiotherapy.Methods: A total of 116 cases of stageⅢA-N2NSCLC were treated with induction chemotherapy and surgery between January 2009 and June 2014.These cases underwent R0 resection.Kaplan-Meier method was employed to calculate the local recurrence-free survival（LRFS）, distant metastasis-free survival（DMFS）, and overall survival（OS）of the patients.Log-rank test was conducted to compare the differences between groups.Cox models were used to perform multivariate analysis.Results: The median follow-up of the patients was 24.42 months.The numbers of patients with pN0, pN1, and pN2were 40（34.5%）, 16（13.8%）, and 60 （51.7%）, respectively.The 3-year local recurrence rates of patients with pN0, pN1, and pN2were 27.5%, 56.2%, and 51.7%, respectively.In the group treated with adjuvant chemotherapy, the 3-year local-recurrence rates of patients with pN0, pN1, and pN2were 26.9%, 58.3%, and 46.2%, respectively.Multivariate analysis revealed that the significant predictor of LRFS was pN0during the surgery.The LRFS of patients with pN0was greater than that of the patients with pN1（P=0.048）.The LRFS of patients with pN1was not significantly associated with that of patients with pN2（P=0.314）.The 5-year OS rate of the groups was 46.6%.The multivariate analysis also demonstrated that pT1, pN0-1, and induction chemotherapy effects were associated with OS.The patients with pN2yielded a poorer OS than those with pN0and pN1（P<0.05）.The patients with pN0did not significantly differ from those with pN1in terms of OS（P=0.412）.Conclusion: Although the occurrence of pathologic downstaging is a well-known positive prognostic indicator after stageⅢ-N2NSCLC is subjected to chemotherapy, the local-recurrence rate of nodal-downstaged patients remains high, even when they receive adjuvant chemotherapy.Therefore, new postoperative strategies after induction chemotherapy and surgery should be developed.

Keywords:non-small cell lung cancer, induction chemotherapy, stageⅢA, downstaging, locoregional recurrence

綜合治療是Ⅲ期非小細胞肺癌的標準治療模式［1］。對于ⅢA～N2期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，誘導(dǎo)化療加手術(shù)與單純手術(shù)相比可達到淋巴結(jié)降期、提高完全切除率，進而延長患者生存［2-4］。雖然誘導(dǎo)化療可以使部分患者明顯獲益，但是也有研究顯示，即使對于誘導(dǎo)化療后淋巴結(jié)狀態(tài)降期的患者，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率也高達30.8%［1］。對于這部分患者是否需要引入放療，仍是值得探索的問題［5-6］。本文對116例誘導(dǎo)化療加手術(shù)的ⅢA～N2期NSCLC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及生存情況進行分析，從而探索淋巴結(jié)降期患者術(shù)后放療的必要性。

1　材料與方法

1.1臨床資料

2009年1月至2014年6月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行誘導(dǎo)化療加手術(shù)并符合納入標準的NSCLC患者116例納入研究，其中男性92例，女性24例，全組患者中位年齡58歲，一般情況較好，ECOG≤1分，具體特征見表1。

1.2納入標準

1）術(shù)前接受誘導(dǎo)化療；2）一般狀況評分（ECOG）為0或1分；3）誘導(dǎo)化療前經(jīng)縱隔鏡或影像學(xué)檢查，按照（UICC 2009）肺癌TNM分期診斷為ⅢA～N2期；4）進行肺部腫物R0切除及系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，病理類型為非小細胞肺癌；5）術(shù)后未接受輔助放療。

1.3方法

1.3.1治療方法1）誘導(dǎo)化療：患者誘導(dǎo)化療周期數(shù)為1～4個周期（中位數(shù)2個周期），化療方案是以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案，其中包括紫杉醇加鉑類73例（62.9%），多西他賽加鉑類13例（11.2%），培美曲塞加鉑類9例（7.6%），長春瑞濱加鉑類13例（11.2%），吉西他濱加鉑類6例（5.2%），依托泊苷加鉑類2例（1.7%）。2）輔助化療：77例（66.4%）患者接受了1～6個周期（中位數(shù)2個周期）的輔助化療，化療方案是以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案，其中鱗狀細胞癌51例，化療方案以紫杉類加鉑類（84%）為主，腺癌患者24例，化療方案以培美曲塞加鉑類（62.5%）為主。大細胞癌2例，化療方案為紫杉類加鉑類。3）手術(shù)：手術(shù)方式包括全肺切除（38.8%）、雙肺葉切除（16.4%）、單肺葉切除（40.5%）和楔形切除（4.3%）。90例（77.6%）患者為完全性切除，26例（22.4%）為不完全性切除。完全性切除標準：1）所有切緣包括支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍組織為陰性；2）縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)>3個，淋巴結(jié)清掃總站數(shù)>6個；3）切除的最高站淋巴結(jié)鏡下陰性。

1.3.2療效評價誘導(dǎo)化療結(jié)束后1～4周內(nèi)進行臨床療效評估，評價基線為誘導(dǎo)化療前CT所見病灶大小，根據(jù)RECEIST 1.1標準進行評價，療效評價分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），治療后有效包括CR和PR。

表1　116例NSCLC患者一般臨床資料Table 1 Clinical data of patients

1.3.3觀察終點總生存期（overall survival，OS）：從患者接受誘導(dǎo)化療開始至患者出現(xiàn)死亡或末次隨訪日期；局部無復(fù)發(fā)生存期（local-recurrence free survival，LRFS）：從患者接受手術(shù)開始至腫瘤出現(xiàn)影像學(xué)證實的復(fù)發(fā)或死亡或末次隨訪日期；無遠處轉(zhuǎn)移生存期（distant-metastasis free survival，DMFS）：從患者接受手術(shù)開始至腫瘤出現(xiàn)影像學(xué)證實的遠處轉(zhuǎn)移或死亡或末次隨訪日期。局部復(fù)發(fā)包括支氣管斷端、原發(fā)灶、縱隔及鎖骨上區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，除此之外的轉(zhuǎn)移灶視為遠處轉(zhuǎn)移。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，Kaplan-Meier法進行生存分析，用Log-rank法比較組間生存率差異，采用Cox比例風險回歸模型對生存進行多因素分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪

包括患者的病歷資料、電話及門診復(fù)查等，截至2015年6月30日，共有62例（53.4%）患者死亡，中位隨訪時間24.42個月。

2.2局部復(fù)發(fā)情況

2.2.1整體分析全組3年的局部復(fù)發(fā)率為44.0%，其中87.0%的患者局部復(fù)發(fā)作為疾病進展的首發(fā)事件。在單因素分析中，是否完全切除（P=0.042）、誘導(dǎo)化療是否有效療效（P=0.003）、術(shù)后淋巴結(jié)分期pN （P=0.001）是影響LRFS的因素。多因素分析顯示術(shù)后淋巴結(jié)分期是否為pN0是影響LRFS的因素（HR= 0.309，95%CI：0.160～0.597，P<0.001）。有無輔助化療（P=0.066）、手術(shù)方式（P=0.495）均不是影響LRFS的因素，但接受輔助化療的患者與無輔助化療的相比，LRFS有延長的趨勢。

2.2.2亞組分析pN0、pN1、pN2組的3年局部復(fù)發(fā)率分別為27.5%、56.2%和51.7%，pN0組的LRFS優(yōu)于pN1組（P=0.048），pN1組和pN2組的LRFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.314，圖1）。77例輔助化療患者中pN0、pN1、pN2組分別為26例、11例和39例，其3年局部復(fù)發(fā)率分別為26.9%、58.3%和46.2%，pN0組LRFS優(yōu)于pN1組（P=0.049），pN1組和pN2組的LRFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.581，圖2）。

2.3遠處轉(zhuǎn)移情況

2.3.1整體分析全組共有56例患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，53例患者在3年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，3年遠處轉(zhuǎn)移率為45.7%。56例發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，62.5%的患者存在復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組的遠處轉(zhuǎn)移率分別為64.8%和33.9%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003，圖3）。單因素分析顯示，術(shù)后淋巴結(jié)分期pN（P< 0.001）、誘導(dǎo)化療是否有療效（P=0.009）是影響DMFS的因素。多因素分析顯示，術(shù)后淋巴結(jié)分期是否為pN0是影響DMFS的因素（HR=0.204，95%CI：0.098～0.426，P<0.001）。有無輔助化療（P=0.362）、手術(shù)方式（P=0.362）不是影響DMFS的因素。

2.3.2亞組分析pN0、pN1、pN2組3年遠處轉(zhuǎn)移率分別為2.00%、69.0%、60.0%。pN2和pN1組遠處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.362），pN0組遠處轉(zhuǎn)移率顯著低于pN1組（P=0.001）和pN2組（P<0.001，圖4）。

圖1　Kaplan-Meier生存曲線分析淋巴結(jié)病理分期與全組患者無復(fù)發(fā)生存期的關(guān)系Figure 1 Kaplan-Meier analysis of LRFS according to pathologic N stage （during surgery）

圖2　Kaplan-Meier生存曲線分析淋巴結(jié)病理分期與輔助化療組患者無復(fù)發(fā)生存期的關(guān)系Figure 2 Kaplan-Meier analysis of LRFS according to pathologic N stage （during surgery）of patients treated with adjuvant chemotherapy

圖3　Kaplan-Meier生存曲線分析復(fù)發(fā)狀態(tài)與無遠處轉(zhuǎn)移生存期的關(guān)系Figure 3　Kaplan-Meier analysis of DMFS according to the status of local recurrence

圖4　Kaplan-Meier生存曲線分析淋巴結(jié)病理分期與無遠處轉(zhuǎn)移生存期的關(guān)系Figure 4　Kaplan- Meier analysis of DMFS according to pathologic N stage（during surgery）

2.4總體生存情況

2.4.1整體分析全組116例患者的3年生存率為55.2%，5年生存率為46.6%。單因素分析顯示：術(shù)后T分期pT（P=0.033）、術(shù)后N分期pN（P<0.001）、誘導(dǎo)化療是否有效（P<0.001）、是否完全切除（P=0.032）是影響OS的因素。多因素分析顯示術(shù)后T分期是否為pT1（HR= 0.423，95%CI：0.232～0.769，P=0.005）、術(shù)后N分期是否為pN2（HR=3.006，95%CI：1.707～5.293，P<0.001）、誘導(dǎo)化療是否有效（HR=2.238，95%CI：1.303～3.843，P= 0.004）是影響OS的因素。

2.4.2亞組分析pN0、pN1、pN2組的5年生存率分別為65%、50%、33.3%，pN2的5年生存率顯著高于pN0（P<0.001）和pN1組（P<0.001），pN0和pN1組5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.412，圖5）。

圖5　Kaplan-Meier生存曲線分析淋巴結(jié)病理分期與總生存期的關(guān)系Figure 5 Kaplan-Meier analysis of OS according to pathologic N stage （during surgery）

2.5復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的部位和特征

在發(fā)生疾病進展的76例患者中，僅出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者18例，僅出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者21例，既有局部復(fù)發(fā)又出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者35例。最常見的復(fù)發(fā)部位依次是縱隔（79.6%）、手術(shù)斷端（29.6%）和同側(cè)鎖骨上（27.8%），最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨（23.2%）、腦（19.6%）和對側(cè)肺（17.9%）。

3　討論

多項研究顯示，誘導(dǎo)化療加手術(shù)相比單純手術(shù)可使ⅢA期NSCLC患者生存獲益［7-8］。Scagliotti等［8］證實，對于ⅡB/ⅢA期NSCLC，誘導(dǎo)化療加手術(shù)組的PFS（P=0.002）和OS（P<0.001）均顯著優(yōu)于單純手術(shù)組。誘導(dǎo)化療后淋巴結(jié)降期是ⅢA～N2期NSCLC的良好預(yù)后因素［2］。Corzani等［9］研究顯示，對于ⅢA～N2期NSCLC患者，誘導(dǎo)化療后降期和不降期組的5年生存率分別為31%和12%（P=0.018）。在本研究中，pN0組患者的OS、LRFS、DMFS均優(yōu)于未降期的pN2組，與上述研究結(jié)果相一致。但是，在亞組分析中也發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)誘導(dǎo)化療后淋巴結(jié)達到降期，但pN1組患者的局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率均顯著高于pN0組，即使接受了輔助化療，pN0和pN1組3年復(fù)發(fā)率仍高達26.9%和58.3%。由此推測，對于誘導(dǎo)化療后降期的患者，術(shù)后行輔助化療難以有效降低局部復(fù)發(fā)風險，還需引入術(shù)后放療以提高局部控制率。

術(shù)后放療是提高Ⅲ期NSCLC局部控制率、延長生存的重要手段［6］，目前，關(guān)于術(shù)后放療在ⅢA～N2期患者中的應(yīng)用價值存在爭議。多數(shù)學(xué)者認為術(shù)后放療應(yīng)當用于不完全切除或完全切除但術(shù)后病理N2的患者［10-13］。在本研究中，pN2組3年局部復(fù)發(fā)率高達51.7%，應(yīng)當予以術(shù)后放療以提高生存。但是對于pN0～1的患者，多數(shù)研究并不支持術(shù)后放療［14-15］。Betticher等［16］的研究中，75例ⅢA～pN2期NSCLC患者接受誘導(dǎo)化療加手術(shù)，其中33例非R0切除或上縱隔N2的患者接受了術(shù)后放療，45例患者經(jīng)誘導(dǎo)化療后淋巴結(jié)降期為pN0～1，但是全組患者5年復(fù)發(fā)率仍高達60%。近年來，誘導(dǎo)化療后淋巴結(jié)降期患者的高局部復(fù)發(fā)率也逐漸引起關(guān)注。Amini等［1］對153例Ⅲ～N2誘導(dǎo)化療加手術(shù)后淋巴結(jié)降期的NSCLC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)情況進行分析，整體5年復(fù)發(fā)率高達30.8%，其中pN1和pN0組患者的5年復(fù)發(fā)率分別為62%和20%（P< 0.001），但是二者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在本研究中，發(fā)現(xiàn)pN1與pN2一樣，均為影響患者局部復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素，這與上述研究結(jié)果相吻合，但是值得注意的是，pN0患者的3年局部復(fù)發(fā)率高達27.5%，充分說明pN0組同樣具有較高的復(fù)發(fā)風險。對于術(shù)后放療能否使誘導(dǎo)化療后降期為pN0～1的患者獲益，SEER研究結(jié)果顯示，術(shù)后放療對提高N2期患者的OS是有益的，對于N0～1期患者的OS是有害的［17］；而ANITA研究也認為，術(shù)后放療對于pN0期患者有害，對于未接受過輔助化療的pN1期患者的生存有益［18］。但是必須認識到，上述研究中的患者大多數(shù)并不是接受誘導(dǎo)化療后淋巴結(jié)狀態(tài)降期的患者，而是初治時就為N0～1期的Ⅰ～Ⅱ期患者，其結(jié)論并不能回答ⅢA～N2患者經(jīng)誘導(dǎo)化療降期后是否能從術(shù)后放療中獲益的問題。本研究中，pN0和pN1組顯示了較高的復(fù)發(fā)風險，有必要開展前瞻性臨床研究，進一步評價術(shù)后放療對誘導(dǎo)化療后降期患者的價值。

本研究中，雖然pN1的局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率均高于pN0組，但是兩者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能和pN1患者例數(shù)較少以及隨訪時間較短有關(guān)。另外，需要重視的是，雖然術(shù)后輔助放療常規(guī)并不包括同側(cè)鎖骨上區(qū)域，但本研究中同側(cè)鎖骨上復(fù)發(fā)所占的比例高達27.8%，術(shù)后輔助放療范圍是否需要包括同側(cè)鎖骨上還需進一步研究。

綜上所述，誘導(dǎo)化療后淋巴結(jié)降期是ⅢA～N2期NSCLC的良好預(yù)后因素，但是經(jīng)誘導(dǎo)化療后降期的患者，即使經(jīng)輔助化療，術(shù)后仍存在較高的復(fù)發(fā)風險。對于這部分患者，引入術(shù)后放療以提高局部控制率是必要的，如何在患者耐受的情況下優(yōu)選出最佳的綜合治療方案，需要更多的臨床試驗進行探索。

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（2015-08-04收稿）

（2015-11-18修回）

（編輯：楊紅欣）

王大權(quán)專業(yè)方向為惡性腫瘤放射治療。

E-mail：wang_da_quan@163.com

·國家基金研究進展綜述·

作者簡介

通信作者：王平tjdoctorwang@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.855

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）