邱彩霞　徐武華

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以胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路為標(biāo)靶的阿爾茨海默病治療研究進(jìn)展

邱彩霞徐武華

隨著人口的不斷老齡化,阿爾茨海默病(Alzheimer ’s diseases,AD)的發(fā)病率和全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都在顯著上升[1]。β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布機(jī)制、血管機(jī)制和炎癥(免疫)機(jī)制同為詮釋AD病理機(jī)制的三大主流假說,但隨著近20年的Aβ疫苗研究的不斷失敗,后2種學(xué)說的地位在不斷升高。流行病學(xué)、病理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的研究已證實,包括糖尿病在內(nèi)的致動脈粥樣硬化的危險因素同時也是AD的危險因素[2-3],糖尿病患者AD發(fā)病率更高,且AD患者腦內(nèi)存在胰島素/胰島素樣生長因子-1(IGF-1)抵抗,因此有不少人認(rèn)為AD是3型糖尿病[4-5]。

長期以來,AD的防治一直缺乏恰當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)。盡管已陸續(xù)開發(fā)了一些治療性藥物,但從其藥理機(jī)制和實際的臨床效果來看,都是對癥治療。近期研究結(jié)果提示胰島素/IGF-1信號(insulin/insulin-like growth factor-1 signaling; IIS)通道參與了AD腦內(nèi)病理的形成與發(fā)展[6-7],并也有望成為未來防治的新靶點(diǎn)[8-9]。本文將綜述在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展,并從IIS通路的各主要環(huán)節(jié),探討其在AD防治領(lǐng)域的應(yīng)用價值。

1　IIS通路

生理條件下腦內(nèi)胰島素和IGF主要有以下3種來源:(1)直接滲透進(jìn)入血腦屏障;(2)通過神經(jīng)細(xì)胞膜上的胰島素受體(IR)/IGF-1受體(IGF-1R)主動內(nèi)吞;(3)腦組織的自身合成[10]。盡管仍存在爭議,但目前較一致的觀點(diǎn)是腦內(nèi)的胰島素主要還是來自于外周[10]。尸檢證實,AD狀態(tài)下腦內(nèi)胰島素、IGF-1基因和IR/IGF-1R基因表達(dá)均明顯減少,提示腦內(nèi)IIS通路與AD發(fā)病存在著某種直接或間接的關(guān)聯(lián)[4]。業(yè)已證實,IIS通路通過磷脂酸肌醇激酶蛋白激酶(phosphatidyl inositol3-kinase/protein kinase B，PI-3K/PKB)途徑、磷脂酶(phospholipase C，PLC)途徑、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinas，MAPK)途徑和Wnt途徑等多種途徑參與神經(jīng)元凋亡,并參與Aβ代謝及Tau蛋白磷酸化過程[11],其中PI-3K/PKB為主要途徑。細(xì)胞研究顯示,抑制PI-3K和MAPK可減弱IGF-1對Aβ產(chǎn)生的關(guān)鍵性水解酶淀粉蛋白前體β位裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE-1)的影響,因此推測IGF-1可能通過PI-3K/PKB途徑和MAPK途徑降低BACE-1活性,改善AD腦內(nèi)Aβ病理[12]。因此,IIS通路中的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)紊亂都可能導(dǎo)致相關(guān)信號途徑的異常,促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展。而新近的諸多降糖藥物如胰島素、二甲雙胍、利拉魯肽等被證實可改善AD或者M(jìn)CI患者認(rèn)知癥狀[13-14],也可能是通過上述信號途徑。

2　IIS通路是AD防治的潛在靶點(diǎn)

早期的臨床觀察發(fā)現(xiàn),靜脈注射胰島素能提高AD患者記憶力和注意力[15]。但由于容易出現(xiàn)難以忍受的甚至致命的低血糖反應(yīng)和電解質(zhì)紊亂,因而不適合長期使用。注意到高濃度的IR分布在嗅球、海馬及大腦皮層,鼻內(nèi)給藥被認(rèn)為是一種減少上述不良反應(yīng)的理想替代[16-17]。隨后的臨床觀察也證實,這種給藥方式既能有效規(guī)避低血糖反應(yīng)等并發(fā)癥,又能改善AD、遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者[18-19]甚至正常人的記憶力[20],其療效在一定范圍內(nèi)存在著劑量效應(yīng)關(guān)系。Craft等[18]采用階梯型遞增的短效胰島素鼻內(nèi)給藥法(10 IU、20 IU、40 IU、60 IU),觀察aMCI和AD患者及正常人3組人群的瞬間(15 min后)認(rèn)知功能變化,結(jié)果只有前3種劑量組的陳述性記憶得到改善,其中20 IU組的療效最好。中長期(4月)的隨機(jī)、雙盲、對照研究也證實,20 IU、40 IU鼻內(nèi)胰島素能改善MCI和AD患者的認(rèn)知能力以及照料者的生活質(zhì)量,也是20 IU劑量組患者的延遲記憶得到最顯著的改善[19]。雖然更長期的臨床研究報告尚未出爐,但我們預(yù)測,20～40 IU的劑量可能最經(jīng)濟(jì)、有效、安全。

有趣的是,部分研究注意到AD患者的APOE基因表型也在一定程度上決定鼻內(nèi)胰島素的治療效果。但由于各研究的樣本量普遍偏小,且采用的胰島素劑型不同,尚無法確認(rèn)ε4等位基因的存在究竟是有利于抑或有礙于胰島素的治療作用[13,18]。同時還需進(jìn)一步研究的是,胰島素影響AD和MCI患者認(rèn)知功能、腦內(nèi)病理(尤其是腦內(nèi)外Aβ代謝與平衡)的具體機(jī)制,并全面評估長期治療的安全性和最佳劑量?，F(xiàn)今幾個大規(guī)模研究正在招募研究對象,觀察周期長達(dá)1年,觀察指標(biāo)涵蓋認(rèn)知癥狀、內(nèi)嗅皮層和海馬體積以及腦脊液生物標(biāo)志物等，或許能給這些疑問一個確切的答案。

直接采用IGF-1治療人類AD的臨床研究甚少。有人采用生長激素促分泌素(MK-677)干預(yù)輕-中度AD患者,雖提高了血清IGF-1水平,但并沒有影響AD發(fā)展[21]。

3　IIS通路參與AD病理的可能機(jī)制

盡管因Aβ疫苗研究的屢屢失敗而飽受質(zhì)疑,但Aβ瀑布機(jī)制依然是AD最重要的病理機(jī)制假說,因此,IIS通路如何影響腦內(nèi)Aβ病理依然是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。對多轉(zhuǎn)基因的AD模型小鼠進(jìn)行為期7 d的鼻內(nèi)胰島素處理,結(jié)果顯示原本下降的IIS通路得到了修復(fù),其在神經(jīng)細(xì)胞突觸上的蛋白表達(dá)水平也相應(yīng)地提高,并減少了腦內(nèi)Aβ40水平(但不影響Tau蛋白磷酸化)[22]。胰島素/IGF-1與相應(yīng)受體結(jié)合后激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),通過P13K和MAPK途徑,促進(jìn)α-分泌酶作用,同時降低BACE-1活性,從而抑制Aβ生成[23]。

降解和清除機(jī)制也是維系腦內(nèi)外Aβ平衡的關(guān)鍵一環(huán)。IGF-1和Aβ同為胰島素降解酶(insulin degradation enzyme,IDE)的底物,當(dāng)IGF-1 水平升高時,由于競爭性地消耗了IDE,而使Aβ降解減少,但同時又能激活脈絡(luò)叢上的轉(zhuǎn)運(yùn)體,促進(jìn)腦脊液中的Aβ向外周轉(zhuǎn)移[12],因此,IGF-1對于Aβ平衡體系的影響很可能是多方面的,其最終效應(yīng)尚不得而知。另外,胰島素所介導(dǎo)的P13K/PKB信號途徑也可能參與對IDE活性的調(diào)節(jié),繼而影響Aβ的降解[24]。但也有一些實驗不支持上述結(jié)果,Araki 等[25]采用人SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞實驗,發(fā)現(xiàn)IGF-1 通過一種獨(dú)立的分泌酶機(jī)制促使Aβ 的生成。小鼠實驗發(fā)現(xiàn)IGF-1信號降低可以促使Aβ 由毒性較高的寡聚體結(jié)合成密度更大,相對分子質(zhì)量更高,但毒性更低的多聚纖維,從而延長AD 小鼠的壽命[26]。

胰島素和IGF-1同時也參與了Tau蛋白的磷酸化進(jìn)程。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,PI3K-Akt通路受到抑制,均可引起腦內(nèi)糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthasekinase-3β,GSK-3β)的過度激活,使得神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白高度磷酸化并逐漸形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)[27]。另外,胰島素代謝障礙時,還可引起MAPK通路激活異常,并通過酶促級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化,上述2條通路可相互協(xié)同,共同加劇tau蛋白磷酸化過程[28]。由此可見IGF-1 可以通過一系列的信號傳導(dǎo)途徑抑制tau蛋白的磷酸化。

綜上所述,IIS通道可能全面參與了AD腦內(nèi)病理的形成與發(fā)展,為未來的AD防治提供了諸多極具藥物研發(fā)價值的新靶點(diǎn)。但由于現(xiàn)有的研究結(jié)果仍存在較多的爭議和未知因素,許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)節(jié)尚不清晰,仍有待于進(jìn)一步深入的研究。

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510632廣東省廣州市，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院(邱彩霞)；510220廣東省廣州市，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科(徐武華)

徐武華，Email：xiongwuadf@sina.com

R 749.16

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.07.023

2016-02-29)