侯敏,王凱國(guó)

(1濟(jì)南大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院, 濟(jì)南205117；2山東省腫瘤醫(yī)院)

?

·綜述·

Th1/Th2偏移與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展

侯敏1,王凱國(guó)2

(1濟(jì)南大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院, 濟(jì)南205117；2山東省腫瘤醫(yī)院)

摘要：輔助性T細(xì)胞1(Th1)/ 輔助性T細(xì)胞2(Th2)平衡是維持機(jī)體正常免疫狀態(tài)的重要因素, 其失衡參與包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病。胃癌是世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤。近年來(lái)關(guān)于Th1 /Th2偏移與胃癌關(guān)系的研究越來(lái)越多。Th細(xì)胞分化主要由局部環(huán)境中的細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。胃癌患者中Th1向Th2偏移，參與調(diào)控的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生改變。設(shè)法逆轉(zhuǎn)Th1/Th2 偏移方向, 增強(qiáng)Th1免疫, 進(jìn)一步研發(fā)腫瘤疫苗，將成為胃癌免疫治療的新方法。

關(guān)鍵詞：胃腫瘤；輔助性T細(xì)胞1；輔助性T細(xì)胞2；免疫

近年研究表明，宿主免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)影響胃癌的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移[1]。明確影響宿主免疫系統(tǒng)狀態(tài)的關(guān)鍵分子不但可以充實(shí)腫瘤發(fā)生發(fā)展的理論基礎(chǔ)，還可為胃癌患者提供個(gè)體化的預(yù)防和診療方案。機(jī)體抗腫瘤免疫的主要方式是細(xì)胞免疫，輔助性T 細(xì)胞(Th)起重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，Th1/Th2 偏移與腫瘤、自身免疫性疾病、微生物感染等多種疾病有關(guān)。近年來(lái)，Th1 /Th2 細(xì)胞亞群狀態(tài)為腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。本文就Th1 /Th2偏移與胃癌關(guān)系的研究狀況作一綜述。

1Th1/Th2分化及其調(diào)控

1986年，Mosmann等[2]根據(jù)小鼠分泌細(xì)胞因子的不同將Th細(xì)胞分為兩個(gè)功能亞型(Th1、Th2)。隨后，在人類和其他物種中發(fā)現(xiàn)Th1和Th2亞型。Th1 細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素(IL)-2、干擾素(IFN) -γ、IFN-α，腫瘤壞死因子(TNF)-β等，介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)和遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，主要在針對(duì)外源性病原體以及腫瘤的免疫防御中發(fā)揮作用；Th2 細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10，刺激細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生，介導(dǎo)體液免疫，主要在寄生蟲(chóng)感染免疫中發(fā)揮作用。在生理?xiàng)l件下，Th1和Th2細(xì)胞處于相對(duì)平衡狀態(tài)。機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的比例，維持細(xì)胞免疫和體液免疫的動(dòng)態(tài)平衡，一旦這種平衡網(wǎng)絡(luò)被破壞，即所謂的Thl/Th2偏移, 就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，機(jī)體就會(huì)趨向疾病狀態(tài)。一般認(rèn)為，Th細(xì)胞分化主要由局部環(huán)境中的細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控[3]。有證據(jù)表明Th1、Th2、Th17 細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)均來(lái)自初始T細(xì)胞(Tn)，Tn 在不同的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的微環(huán)境下分化為不同的Th亞群[4]。

1.1細(xì)胞因子與轉(zhuǎn)錄因子對(duì)Th1細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)IL-12和IFN-γ是啟動(dòng)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)發(fā)展成Th1細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞因子[5]。IL-12通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子4(STAT4)上調(diào)Th1 細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子T-bet，T-bet 可反式激活I(lǐng)FN-γ基因，加強(qiáng)IFN-γ的表達(dá)[4]。IFN-γ通過(guò)STAT1誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)-1表達(dá)，IRF-1促使IL-12分泌增多，IRF-1與IFN-γ形成自分泌環(huán)路，共同維持Th1類應(yīng)答。IL-12能夠誘導(dǎo)NK細(xì)胞分泌大量IFN-γ，同時(shí)協(xié)同IL-18，通過(guò)NF-κB通路活化STAT4，擴(kuò)大Th1細(xì)胞的分化。另外研究發(fā)現(xiàn)，人runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Runx) -1，- 3促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，其基因表達(dá)對(duì)T-bet分化成熟起正反饋調(diào)節(jié)作用。另外，IL-23和IL-27同樣促進(jìn)Th1類細(xì)胞免疫應(yīng)答。

1.2細(xì)胞因子與轉(zhuǎn)錄因子對(duì)Th2細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)IL-4和IL-2對(duì)Th2細(xì)胞分化至關(guān)重要。IL-4通過(guò)激活STAT6啟動(dòng)特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA3蛋白[5]。GATA3是Th2細(xì)胞分化必不可少的轉(zhuǎn)錄因子。活化的GATA3正反饋促進(jìn)IL-4、IL-5、IL-13、肌腱膜纖維肉瘤癌基因(c-maf)的表達(dá)來(lái)維持Th2 細(xì)胞的分化和表型的穩(wěn)定[4]。IL-2可激活STAT5促進(jìn)Th2細(xì)胞分化。完整的Th2細(xì)胞的分化必須有STAT5協(xié)調(diào)活動(dòng)和GATA3[5]。T細(xì)胞分化過(guò)程中，STAT6的相關(guān)基因位點(diǎn)需要STAT3的參與。有研究發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有STAT3的參與下,STAT6可正常激活,但與其交互的基因座受損[6,7]。研究表明，IL-6、IL-21參與Th2細(xì)胞分化。另外，IRF4也是參與Th2細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[8]。

1.3細(xì)胞因子與轉(zhuǎn)錄因子反向調(diào)控研究表明，GATA-3通過(guò)STAT6和STAT4抑制IFN-γ和IL-12分泌，并通過(guò)抑制IL-12受體β2鏈的表達(dá)來(lái)限制Th1細(xì)胞的分化[9]。T-bet 通過(guò)抑制IL-4分泌和GATA3表達(dá)抑制Th2細(xì)胞分化。通過(guò)細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子正反調(diào)控，Th1/Th2保持動(dòng)態(tài)平衡。

2胃癌的Th1/Th2偏移

腫瘤發(fā)生時(shí)機(jī)體Th1/Th2失衡[10]。機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)以Th1型狀態(tài)為主, 若發(fā)生偏移, 形成Th2型狀態(tài), 就會(huì)造成免疫抑制。免疫功能的改變可伴隨和促進(jìn)發(fā)展為癌癥[11]。有報(bào)道表明，胃癌患者的生存與Th1/Th2有關(guān)。Rent等[12]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中，分泌細(xì)胞因子的Th1 模式向Th2模式轉(zhuǎn)化。Chang等[13]通過(guò)對(duì)胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2是一個(gè)評(píng)估患者預(yù)后和治療有效性的重要指標(biāo)。

2.1細(xì)胞因子與胃癌Th1/Th2偏移通常我們通過(guò)細(xì)胞因子水平評(píng)價(jià)Th1/Th2平衡。胃癌患者Th1向Th2偏移，Th1型細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ以及IL-12表達(dá)降低，Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-6和IL-10以及TNF-α表達(dá)升高。研究[14]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的TNF-α誘發(fā)胃的癌前病變，如慢性胃炎、腸上皮化生和發(fā)育不良，最終可能發(fā)展成為胃癌。有研究報(bào)道胃癌患者血清中TNF-α水平升高。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腫瘤組織和外周血TNF-α、IL-2、T-bet和IL-15Rβ1濃度降低。另有研究[16]報(bào)道，胃癌患者血清TNF-α水平比同年齡段正常人降低(大約降低l/3)。這種差異可能是由于TNF-α半衰期較短或檢測(cè)TNF-α的商用設(shè)備敏感性低引起的。有研究表明，進(jìn)展期胃癌患者單核細(xì)胞內(nèi)IL-10水平相比正常人或早期胃癌患者有明顯升高。Sakamoto等[16]報(bào)道，胃癌患者腫瘤組織表達(dá)IL-10，其與預(yù)后不良相關(guān)。大多數(shù)胃癌患者在診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Cao等[17]發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃癌患者比較，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Th1型細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ)低表達(dá)，Th2型細(xì)胞因子(IL-10)高度表達(dá)。

2.2轉(zhuǎn)錄因子與胃癌Th1/Th2偏移最近研究證明，通過(guò)分析一些轉(zhuǎn)錄因子可以得到更多關(guān)于腫瘤患者Th1/Th2的信息。Yan等[18]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者T-bet、Hlx、Runx3、IFN-γ表達(dá)均顯著降低，但GATA3和IL-4升高，進(jìn)一步證實(shí)胃癌患者向Th2偏移。有研究發(fā)現(xiàn)，Th2型占主導(dǎo)地位的胃癌患者中基因編碼IFN-γ的下調(diào)與T-bet突變有關(guān)[19,20]。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中STAT-1的蛋白質(zhì)激活抑制劑PIAS1顯著降低，其與胃癌的發(fā)展成正相關(guān)性。Deng等[22]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，可以轉(zhuǎn)變成pSTAT3，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存和抑制胃癌細(xì)胞凋亡。

3 Th1/Th2偏移與胃癌的免疫治療

近年胃癌的多學(xué)科個(gè)體化綜合治療越來(lái)越受到關(guān)注。生物治療是一種自身免疫抗癌的新型治療方法，成為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療模式。免疫治療是生物治療的主要方法。隨著現(xiàn)代腫瘤免疫生物學(xué)和基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展，免疫治療已成為目前研究的熱點(diǎn)。

3.1細(xì)胞因子胃癌患者Th1向Th2偏移，形成Th2型優(yōu)勢(shì)狀態(tài)。在腫瘤治療過(guò)程中，利用細(xì)胞因子糾正Th1/Th2 細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞的增殖分化，可促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)一步提高腫瘤綜合治療效果。IL-2是胃癌非特異性免疫治療中最常用的細(xì)胞因子。林輝等[23]發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者術(shù)前給予IL-2可以顯著預(yù)防因手術(shù)導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞下降和免疫抑制，促進(jìn)免疫細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)，激發(fā)機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子聯(lián)合手術(shù)治療、化療優(yōu)于單一治療，局部應(yīng)用優(yōu)于全身應(yīng)用。故有學(xué)者將早期發(fā)現(xiàn)和根治性切除并隨后進(jìn)行由細(xì)胞因子和化療藥物組成的免疫化療推薦為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療原則。近年來(lái)，通過(guò)體外培養(yǎng)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(CIK)的免疫治療策略逐漸興起[24]。 DC和CIK的體外共培養(yǎng)，不僅減少了CIK擴(kuò)增時(shí)IL-2的用量，還可獲得數(shù)量更多、識(shí)別效率更高的殺傷細(xì)胞。一項(xiàng)針對(duì)110例胃癌術(shù)后患者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，DC-CIK聯(lián)合化療組患者3年和5年生存期比單純化療組均顯著延長(zhǎng)。有研究表明，對(duì)于無(wú)法手術(shù)的Ⅳ期患者，同樣顯示出顯著療效。

3.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗在臨床研究中一直未得到有效證實(shí)，長(zhǎng)期以來(lái)備受質(zhì)疑。2010年，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)將Sipuleucel-T疫苗(或稱Provenge，由美國(guó)Dendreon公司生產(chǎn))用于無(wú)癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌治療，標(biāo)志著腫瘤疫苗從基礎(chǔ)研究正式走向臨床應(yīng)用?；诖罅康南嚓P(guān)基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)，以DC疫苗為基礎(chǔ)進(jìn)行的腫瘤免疫治療已經(jīng)顯示出良好的前景，但在臨床應(yīng)用方面還有所局限，如DC免疫治療優(yōu)勢(shì)人群的選擇，致敏DC的最佳抗原種類、劑量，瘤苗的接種途徑、頻次，克服免疫耐受的策略等，有待進(jìn)一步研究。

4結(jié)語(yǔ)

胃癌患者Th1/Th2偏移，以Th1型細(xì)胞減少為主。已證實(shí)胃癌患者抗腫瘤免疫功能受損與其發(fā)病及不良預(yù)后相關(guān)。在胃癌的綜合治療過(guò)程中， 如何糾正Th1/Th2偏移現(xiàn)象、誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1的增殖分化、激活抗腫瘤免疫應(yīng)答、改善胃癌患者免疫預(yù)存狀態(tài)是目前研究熱點(diǎn)。但是Thl/Th2偏移與胃癌的關(guān)系復(fù)雜， 進(jìn)一步探索兩者間的內(nèi)在聯(lián)系，了解腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程, 將有利于提高腫瘤的治療效果，為腫瘤的免疫治療提出一種新的方法。隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)及基因工程的研究進(jìn)展, 相信以DC疫苗為基礎(chǔ)的免疫治療將會(huì)給胃癌患者帶來(lái)新的曙光。

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(收稿日期：2015-03-27)

中圖分類號(hào)：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)01-0096-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.038

通信作者：王凱國(guó)(E-mail:wangkg666@163.com)

基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(ZR2011HM039)。