唐詩，徐勇

(1瀘州醫(yī)學(xué)院研究生院,四川瀘州646000；2瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

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促炎癥消退脂類介質(zhì)與代謝綜合征的研究進展

唐詩1，徐勇2

(1瀘州醫(yī)學(xué)院研究生院,四川瀘州646000；2瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

代謝綜合征的發(fā)病機制與長期輕度慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)，并受炎癥消退能力的影響。由ω-3多不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化而來的促炎癥消退脂類介質(zhì)，包括消退素、保護素和maresins可以促進炎癥消退、保護機體，并刺激組織再生。促炎癥消退脂類介質(zhì)的生物合成在炎癥脂肪組織中下調(diào)。促炎癥消退脂類介質(zhì)在慢性炎癥中起著“剎車信號”的作用。促炎癥消退脂類介質(zhì)的缺乏與腹型肥胖、胰島素抵抗、脂代謝異常有關(guān)。補充促炎癥消退脂類介質(zhì)可通過下調(diào)促炎因子和增加脂聯(lián)素、內(nèi)脂素等表達，恢復(fù)受損的巨噬細胞功能，改善胰島素抵抗，提高糖耐量，改善代謝綜合征的相關(guān)癥狀。

代謝綜合征；炎癥；促炎癥消退脂類介質(zhì)

代謝綜合征是包括肥胖、糖代謝異常、高血脂及高血壓的一組臨床癥候群[1]。其發(fā)病機制主要以腹型肥胖和胰島素抵抗為核心[2]。最近，越來越多的研究表明不受控制的長期慢性輕度炎癥與代謝性綜合征及其相關(guān)性疾病，包括糖尿病、肥胖癥和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。炎癥消退介質(zhì)包括消退素、保護素和maresins，均在炎癥消退期合成，可阻止中性粒細胞浸潤，減少促炎介質(zhì)分泌，刺激巨噬細胞吞噬凋亡的中性粒細胞以及清除細菌[4]。近年來有關(guān)炎癥消退介質(zhì)在代謝綜合征發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用的研究較多?，F(xiàn)綜述如下。

1　促炎癥消退脂類介質(zhì)的來源

炎癥是機體抵御入侵的抗原、組織和傷口修復(fù)的主動反應(yīng)。若炎癥不能及時消退將導(dǎo)致慢性炎癥并損害機體，致組織器官纖維化，最終失去功能[5]。最近，在急性炎癥消退階段從炎性滲出物中已經(jīng)鑒定出來自ω-3多不飽和脂肪酸的內(nèi)源性促炎癥消退脂質(zhì)介質(zhì)，包括來源于二十碳五烯酸(EPA)的E類消退素(RvE)、來源于二十二碳六烯酸(DHA)的D 類消退素(RvD)、保護素、maresins。這些促炎癥消退脂類介質(zhì)不僅可作為炎癥反應(yīng)的停止信號，而且可促使巨噬細胞吞噬已調(diào)亡的細胞并轉(zhuǎn)移至外周淋巴結(jié)，以加速炎癥的消退[6]。

RvE的生物合成依賴于阿司匹林。阿司匹林乙酰化環(huán)加氧酶2可催化EPA 轉(zhuǎn)變?yōu)?8R-H(p)EPE，接著在5-脂加氧酶(5-LOX)的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)?S-羥過氧-18R-羥-EPE，隨后進一步形成5(S)6-環(huán)氧化物中間體并最終轉(zhuǎn)化為RvE1；5(S)6-環(huán)氧化物若經(jīng)水解作用則生成RvE2。同時，18R-H(p)EPE可在12/15-脂加氧酶(12/15-LOX)作用下生成RvE3。由EPA轉(zhuǎn)化而來18S-RVE1和18S-RVE2最近也通過質(zhì)譜色譜串聯(lián)法鑒定出來。當(dāng)然，RvE 的生物合成也可通過微生物的細胞色素P450單氧化酶以阿司匹林非依賴的方式進行。近年發(fā)現(xiàn)EPA由細胞色素單氧化酶轉(zhuǎn)化成17,18環(huán)氧二十碳四烯酸(17,18-EEQ),而17,18-EEQ可通過可溶性環(huán)氧化物水解酶快速轉(zhuǎn)化成無活性的17,18-DiHETE，但若17,18-EEQ在12-LOX酶作用下則可生成12-OH-17,18-EEQ，這個物質(zhì)也已被證明具有抗炎性能[7]。

在炎癥消退過程中，DHA通過15-LOX轉(zhuǎn)化成17-HPDHA,再通過5-LOX酶轉(zhuǎn)化成7-過氧氫-17-HPDHA中間體，這個中間體在水解酶作用下生成7S,8S-環(huán)氧化物，最后轉(zhuǎn)化成RvD1和RvD2。若在5-LOX酶和過氧化物酶作用下則轉(zhuǎn)化形成RvD5；同時，5-LOX可使17-HPDHA轉(zhuǎn)化為4-過氧氫-17S-HPDHA，最后生成RvD3、RvD4和RvD6。DHA同樣也能以阿司匹林依賴方式通過阿司匹林乙?；h(huán)氧酶2生成17R-HPDHA,進一步被5-LOX轉(zhuǎn)化成阿司匹林觸發(fā)系列消退素。另外，DHA還可以在15-LOX的催化下生成含二羥類的衍生物即保護素D1或神經(jīng)保護素D1[8]。在巨噬細胞中，DHA由12-LOX脂氧合作用生成14S-HPDHA中間體，再通過環(huán)氧化作用或水解作用生成maresins,包括MaR1和MaR2。最后，細胞色素氧化酶也可轉(zhuǎn)化DHA為主要的環(huán)氧衍生物，即19，20-EDP,這個物質(zhì)也能快速被可溶性環(huán)氧化物水解酶轉(zhuǎn)化成無活性的代謝物19，20-DiDHPA[9]。

2　促炎癥消退脂類介質(zhì)與代謝綜合征的關(guān)系

固有免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細胞(包括中性粒細胞和巨噬細胞)及一些非免疫細胞(包括血管內(nèi)皮細胞和脂肪細胞)，對機體內(nèi)環(huán)境的改變十分敏感，全身代謝紊亂將導(dǎo)致這些細胞激活，分泌炎癥介質(zhì)[10]。慢性炎癥與一些全身代謝改變所致的疾病，如肥胖癥、糖尿病、動脈粥樣硬化密切相關(guān)。持續(xù)的代謝功能障礙可誘發(fā)炎癥，炎癥反過來可以破壞代謝平衡。從炎癥部位滲出的白細胞，通過外周脂肪組織回到淋巴結(jié)這個過程中若遭遇過度持續(xù)的炎癥，便會導(dǎo)致白細胞不能如期到達淋巴結(jié)，并阻塞在外周脂肪組織，導(dǎo)致脂肪炎癥，從而產(chǎn)生代謝綜合征[11]。因此，代謝紊亂與慢性炎癥之間可形成惡性循環(huán)。研究已發(fā)現(xiàn)促炎癥消退脂類介質(zhì)除了減輕中性粒細胞浸潤和增強巨噬細胞的吞噬作用外，也促使巨噬細胞從炎癥組織流向淋巴結(jié)，從而減輕脂肪炎癥。而最近證據(jù)也表明，在慢性炎癥所致的一系列代謝綜合征中存在促炎癥消退脂類介質(zhì)合成缺陷，而外源性補充促炎癥消退脂類介質(zhì)可改善代謝綜合征患者的臨床結(jié)局[12]。

2.1腹型肥胖與胰島素抵抗腹型肥胖與胰島素抵抗是代謝綜合征產(chǎn)生的核心機制，二者之間有著密切的聯(lián)系。研究顯示腹型肥胖小鼠胰島細胞形態(tài)學(xué)上出現(xiàn)肥大、纖維化或空泡形成，功能上出現(xiàn)胰島素敏感性下降，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、活性氧簇(ROS)和硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物(TBARS) 水平升高[13]。腹型肥胖患者也存在脂肪細胞增生、肥大，脂肪組織內(nèi)分泌功能異常，導(dǎo)致其脂肪因子譜發(fā)生改變，促炎因子如瘦素、TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等表達上調(diào)，而具有抗炎作用的脂聯(lián)素和胰島素敏感脂肪因子下調(diào)。這些促炎細胞因子激活炎癥信號通路，誘導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)表達，使機體長期處于慢性炎癥狀態(tài)。這種慢性炎癥狀態(tài)是由于營養(yǎng)和代謝過剩觸發(fā)的長期輕度炎癥反應(yīng)，因此也稱為代謝觸發(fā)性炎癥或代謝性炎癥，可導(dǎo)致胰島素抵抗、多種代謝異常及代謝綜合癥[14]。

由此可見，炎癥的及時消退對于回歸代謝平衡是至關(guān)重要的。考慮到ω-6和ω-3多不飽和脂肪酸比值對維持人類身體健康的重要性[15]。有學(xué)者提出假設(shè)，認為由ω-3衍生的脂質(zhì)介質(zhì)的失衡是炎癥導(dǎo)致代謝性疾病的關(guān)鍵因素。換句話說，慢性持續(xù)性炎癥的產(chǎn)生是由于促炎介質(zhì)的增多及促炎癥消退脂類介質(zhì)的減少。肥胖脂肪組織產(chǎn)生促炎癥消退脂類介質(zhì)的能力受損，但分泌的促炎介質(zhì)增多。肥胖、糖尿病大鼠的內(nèi)臟和皮下脂肪組織炎癥部位都有促炎癥消退脂類介質(zhì)的生成減少[4]。同時，研究也發(fā)現(xiàn)有外周血管疾病并且脂肪組織處于炎癥狀態(tài)的患者和健康人相比皮下脂肪中的PD1和它的前體存在明顯缺乏[16]。另外，在肥胖脂肪組織中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致促炎癥消退脂類介質(zhì)失活的酶15-PG-脫氫酶/類花生烯酸氧化還原酶顯著上調(diào)。而可溶性環(huán)氧化物水解酶在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中則過度表達，這個酶能快速水解ω-3和ω-6衍生的環(huán)氧化合物，并將它們轉(zhuǎn)化成未激活或者失去活性的二醇類物質(zhì)。除了在脂肪組織，研究發(fā)現(xiàn)在肝臟、皮膚的傷口和骨骼肌中都存在促炎癥消退脂類介質(zhì)合成的減少，所以代謝綜合征患者明顯缺乏促炎癥消退脂類介質(zhì)。

外源性給予促炎癥消退脂類介質(zhì)可成功恢復(fù)肥胖者受損的脂肪組織炎癥消退能力。如給予肥胖或糖尿病小鼠納克劑量的RvD1可提高糖耐量，降低空腹血糖和增加脂肪組織中Akt磷酸化[17]。在體外脂肪組織的研究中，RvD1和RvD2還可通過增加脂聯(lián)素的表達降低促炎脂類介質(zhì)或細胞因子如瘦素、TNF-α、IL-6和IL-1b，恢復(fù)肥胖脂肪組織中受損的巨噬細胞功能[18]。在體外實驗中，RvD1和RvD2可減少MCP-1和白三烯刺激人單核細胞向脂肪組織的黏附及遷移[19]。RvD1在nmol濃度范圍內(nèi)便可刺激巨噬細胞發(fā)揮吞噬作用，并能促使脂肪組織巨噬細胞表型由經(jīng)典激活炎癥的M1型轉(zhuǎn)化成具有抗炎作用的M2型。這個巨噬細胞的表型轉(zhuǎn)化可減少促炎因子如TNF-α和IL-6的分泌，并可上調(diào)M2表面的標(biāo)志物如IL-10、CD206、人抵抗素樣分子a(RELM-a)等表達。最近研究也顯示出maresin1能抑制巨噬細胞產(chǎn)生促炎癥介質(zhì)，并誘導(dǎo)巨噬細胞由經(jīng)典活化型轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y消退型，且其濃度增加程度與巨噬細胞轉(zhuǎn)化為炎癥消退型的數(shù)量呈正相關(guān)[18]。對糖尿病控制db/db 小鼠與非糖尿病控制的db/+小鼠使用maresin的結(jié)構(gòu)類似物maresin-LS，可減少TNF-α和血栓素2的產(chǎn)生從而減輕糖尿病的炎癥激活，并且maresin-LS以自分泌或旁分泌方式通過促進上皮細胞和成纖維細胞的遷移修復(fù)糖尿病的巨噬細胞功能?？傊@些發(fā)現(xiàn)都表明促炎癥消退脂類介質(zhì)可作為炎癥消退的內(nèi)源性“停止信號”，適量外源性補充可使代謝相關(guān)性炎癥及時消退，恢復(fù)機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

2.2脂代謝異常胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可促進脂肪分解，所產(chǎn)生的游離脂肪酸釋放入血，造成糖代謝異常、免疫和非免疫細胞炎癥信號的激活，從而導(dǎo)致肥胖相關(guān)性疾病和代謝綜合征。游離脂肪酸驅(qū)使巨噬細胞聚集到脂肪組織，并促進炎癥的激活。最近的研究結(jié)果表明游離脂肪酸激活炎癥信號，導(dǎo)致環(huán)氧合酶2、前列腺素E2和前列腺素D2的上調(diào)，與游離脂肪酸引起巨噬細胞的吞噬作用缺陷密切相關(guān)。而巨噬細胞吞噬作用的缺陷將導(dǎo)致凋亡細胞的積累和細菌過度繁殖，并導(dǎo)致動脈粥樣硬化、自身免疫病的發(fā)生。

已有研究證明外源性補充EPA和DHA可恢復(fù)由過多的游離脂肪酸對巨噬細胞功能所造成的損害?？紤]到巨噬細胞吞噬期間促炎癥消退脂類介質(zhì)生物合成障礙，在這種情況下補充ω-3多不飽和脂肪酸可能部分地促進抗炎作用和促炎癥消退脂質(zhì)介質(zhì)產(chǎn)生，Tang等[20]發(fā)現(xiàn)RvD1通過結(jié)合脂氧素A4 受體(ALX)受體阻斷環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的激活并抑制腺苷酸環(huán)化酶，恢復(fù)巨噬細胞吞噬功能。另外，RvD1和PD1除了可顯著增強巨噬細胞吞噬凋亡細胞的能力外，還可下調(diào)促炎細胞因子表達和減少黏附分子受體的產(chǎn)生。這些研究結(jié)果表明，脂代謝異常引起長期存在的炎癥事件，導(dǎo)致代謝性疾病的出現(xiàn)，而促炎癥消退脂類介質(zhì)可促進局部炎癥消退和恢復(fù)巨噬細胞吞噬功能，從而減少相關(guān)性疾病的產(chǎn)生。

3　結(jié)語

已經(jīng)證明代謝綜合征與促炎細胞因子的增加和促炎癥消退脂介質(zhì)的減少密切相關(guān)。促炎癥消退脂類介質(zhì)是一類抗炎癥脂肪酸衍生物，這些分子本身屬于效應(yīng)分子，而且屬于內(nèi)源性小分子物質(zhì)，具有直接應(yīng)用的可能。外源性直接補充促炎癥消退脂類介質(zhì)可通過下調(diào)促炎因子和增加脂聯(lián)素、內(nèi)脂素等表達、恢復(fù)受損的巨噬細胞功能、改善胰島素抵抗、提高糖耐量等改善代謝綜合征的相關(guān)癥狀。另外，研究也表明，各種內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)參與抗炎、促炎癥消退主要是通過與其受體結(jié)合構(gòu)成分子環(huán)路發(fā)揮效應(yīng)，但其具體分子和細胞機制尚未明確，仍需要進一步的臨床和基礎(chǔ)研究。

[1] Cohen JB, Cohen DL. Cardiovascular and renal effects of weight reduction in obesity and the metabolic syndrome[J]. Curr Hypertens Rep, 2015, 17(5):34.

[2] Yu S, Guo X, Yang H, et al. Metabolic syndrome in hypertensive adults from rural Northeast China: an update[J]. BMC Public Health, 2015, 15(15):247.

[3] Nathan C, Ding A. Nonresolving inflammation[J]. Cell, 2010,140(6):871-882.

[4] Neuhofer A, Zeyda M, Mascher D, et al. Impaired local production of proresolving lipid mediators in obesity and 17-HDHA as a potential treatment for obesity-associated inflammation[J]. Diabetes, 2013,62(6):1945-1956.

[5] Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs the end[J]. Nat Immunol, 2005,6(12):1191-1197.

[6] Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology[J]. Nature, 2014,510(753):92-101.

[7] Chen GY, Nuoez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage[J]. Nat Rev Immunol, 2010,10(12):826-837.

[8] Kohli P, Levy BD. Resolvins and protectins: mediating solutions to inflammation[J]. Br J Pharmacol, 2009,158(4):960-971.

[9] Isobe Y, Arita M, Matsueda S, et al. Identification and structure determination of novel anti-inflammatory mediator resolvin E3, 17,18-dihydroxyeicosapentaenoic acid[J]. J Biol Chem, 2012,287(13):10525-10534.

[10] Kubota T, Arita M, Isobe Y, et al. Eicosapentaenoic acid is converted via ω-3 epoxygenation to the anti-inflammatory metabolite 12-hydroxy-17,18-epoxyeicosatetraenoic acid[J]. FASEB J, 2014,28(2):586-593.

[11] Spite M,Clària J,Serhan CN,et al.Resolvins,specialized pro-resolvinglipid mediators and their potential roles in metabolic syndrome[J].Cell Metab, 2014,19(5):21-36.

[12] Titos E, Rius B, González-Périz A, et al. Resolvin D1 and its precursor docosahexaenoic acid promote resolution of adipose tissue inflammation by eliciting macrophage polarization toward an M2-like phenotype[J]. J Immunol, 2011,187(10):5408-5418.

[13] Chatterjee A, Sharma A, Chen M, et al. The pro-resolving lipid mediator maresin 1 (MaR1) attenuates inflammatory signaling pathways in vascular smooth muscle and endothelial cells[J]. PLoS One, 2014,9(11):113480.

[14] Deng B, Wang CW, Arnardottir HH, et al. Maresin biosynthesis and identification of maresin 2, a new anti-inflammatory and pro-resolving mediator from human macrophages[J]. PLoS One, 2014,9(7):102362.

[15] Morisseau C, Hammock BD, Impact of solubleep oxidehy drolaseand epoxye icosanoids on human health[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2013,53(4):37-58.

[16] Lumeng CN, Saltiel AR. Inflammatory links between obesity and metabolic disease[J]. J Clin Invest, 2011,121(6):2111-2117.

[17] Spite M, Clària J, Serhan CN. Resolvins, specialized proresolving lipid mediators, and their potential roles in metabolic diseases[J]. Cell Metab, 2014,19(1):21-36.

[18] Serhan CN, Chiang N, Dalli J. The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution[J]. Semin Immunol, 2015,27(3):200-215.

[19] López-Vicario C, Rius B, Alcaraz-Quiles J, et al. Pro-resolving mediators produced from EPAand DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases[J]. Eur J Pharmacol, 2015,24(15):452-456.

[20] Tang Y, Zhang MJ, Hellmann J, et al. Proresolution therapy for the treatment of delayed healing of diabetic wounds[J]. Diabetes, 2013,62(2):618-627.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.26.040

R473.5

A

1002-266X(2016)26-0108-04

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