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綜述

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

屈冬冬1, 金世祿2

(1. 濱州醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院, 山東 濱州, 256603; 2. 山東省濱州市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 山東 濱州, 256603)

關(guān)鍵詞:潰瘍性結(jié)腸炎; 自身免疫性疾病; 發(fā)病機(jī)制; 免疫; 黏膜屏障; 遺傳

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種侵及結(jié)腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，部分患者可發(fā)生腸病性關(guān)節(jié)炎、肝膽管疾病等腸外表現(xiàn)[1]。UC病變主要位于結(jié)腸黏膜及黏膜下層，呈連續(xù)彌漫性分布，通常累及直腸和乙狀結(jié)腸，病程遷延不愈，輕重不等，使患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[2]。近年來(lái)，UC的發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)，已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為現(xiàn)代難治疾病之一[3]。但關(guān)于其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多認(rèn)為與免疫異常、遺傳、感染、環(huán)境、精神等因素有關(guān)[4]。本研究主要從免疫異常、黏膜屏障、遺傳因素、感染因素等方面對(duì)UC的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為UC治療提供新的思路。

1免疫因素

作為一種自身免疫性疾病，UC主要是遺傳易感的宿主對(duì)體內(nèi)外正常刺激產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)，患者的腸黏膜免疫通常被破壞，且可能出現(xiàn)免疫功能異常等腸外并發(fā)癥。目前，UC的發(fā)病主要包括自身抗體、細(xì)胞因子、Toll樣受體(TLRs)、黏附分子、細(xì)胞凋亡等免疫因素[5]。

1.1自身抗體

通過(guò)檢測(cè)自身抗體發(fā)現(xiàn)，UC患者血清中抗人原肌球蛋白抗體和抗結(jié)腸上皮細(xì)胞抗體(如核旁型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體, pANCA)最為常見(jiàn)。Taniguchi等[6]發(fā)現(xiàn)，作為結(jié)腸上皮表面及胞內(nèi)最主要的亞型，人類(lèi)原肌球蛋白亞型5(hTM5)能明顯誘導(dǎo)UC而非克羅恩病(CD)的T細(xì)胞應(yīng)答。Ebert等[7-8]發(fā)現(xiàn), UC患者血漿和黏膜中均存在hTM5抗體，且該抗體可導(dǎo)致補(bǔ)體C3b產(chǎn)生沉積；同時(shí)通過(guò)間接免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn), 79%的UC患者結(jié)腸上皮細(xì)胞血漿中出現(xiàn)C3b染色，表明hTM5可作為UC的特異性自身抗原。ANCA是炎癥性腸病(IBD)免疫紊亂的血清標(biāo)記物，其陽(yáng)性率在UC患者血清中亦高達(dá)36.7%～80.0%，且主要為pANCA型[9]。邱麗、范如英等[10-11]探討了pANCA在UC中的臨床意義，結(jié)果表明pANCA診斷UC特異性強(qiáng)、靈敏度高，病程越短、病情越嚴(yán)重的患者, pANCA 陽(yáng)性率越高。李慕然等[12]發(fā)現(xiàn), pANCA不僅能有效診斷UC, 同時(shí)檢測(cè)IgA型和IgG型抗釀酒酵母菌抗體(ASCA)還可提高CD診斷的敏感性。

1.2細(xì)胞因子

目前，公認(rèn)的介導(dǎo)UC發(fā)病的促炎細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素-γ(IFN-γ)等，抗炎細(xì)胞因子主要為IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等。研究[13]顯示，抗炎細(xì)胞因子與促炎細(xì)胞因子之間的失衡在UC發(fā)病中起重要作用。由致炎效應(yīng)細(xì)胞Th17產(chǎn)生的IL-17被證實(shí)與UC有關(guān)，且與IL-6共同參與UC發(fā)病[14]。鄭紫丹等[15]研究結(jié)果表明，IL-23和IL-17的高表達(dá)可能參與UC的慢性炎癥形成過(guò)程，IL-23可能通過(guò)誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生而使后者在UC的發(fā)病中發(fā)揮作用。鄭波等[16]發(fā)現(xiàn)，血漿IL-23、IL-17水平與UC密切相關(guān)，且與病變部位及疾病的活動(dòng)程度有關(guān)。此外，F(xiàn)uss等[17]發(fā)現(xiàn)，自然殺傷細(xì)胞及其分泌的IL-13亦參與UC發(fā)病，認(rèn)為其主要通過(guò)使腸上皮細(xì)胞損傷來(lái)暴露組織抗原，從而損傷組織。

近年來(lái)，有研究[18]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞游走抑制因子(MIF)缺陷小鼠在一定程度上能抵抗葡聚糖硫酸鈉(DSS)，且抗MIF抗體可消弱DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎嚴(yán)重程度。王明澤等[19]研究表明, MIF參與UC的發(fā)病，可能是UC活動(dòng)的指標(biāo)，且可作為臨床判斷疾病嚴(yán)重程度及療效的指標(biāo)。Rani等[20]研究表明，TGF-β通過(guò)使IL-33生成受限來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用。可見(jiàn)，各種細(xì)胞因子在UC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中并非獨(dú)立存在。

1.3TLRs

作為跨膜受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，TLRs具有識(shí)別病原微生物的特殊功能。在與病原相關(guān)模式分子結(jié)合后，TLRs可利用特異性通路激活NF-κB，促使炎癥介質(zhì)釋放，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。劉勝楠等[21]發(fā)現(xiàn)，UC黏膜組織中TLR2、TLR4和NF-κB表達(dá)率明顯高于正常黏膜組織；NF-κB分別與TLR2、TLR4呈顯著正相關(guān)，提示TLR2、TLR4和NF-κB在UC組織中表達(dá)異常，可能在UC發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。劉翔等[22]探討了TLR4及腸道菌群在UC致病機(jī)制中的作用，結(jié)果表明TLR4可能參與UC不同病變部位的致病機(jī)制，其表達(dá)增加可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。此外，TLR4mAb亦可影響腸黏膜TLR4及下游炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)，緩解急性UC大鼠的腸道炎癥反應(yīng)[23]。TLRs參與UC發(fā)病，TLRs/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路有望成為UC的潛在治療靶點(diǎn)。

1.4黏附分子

黏附分子是一種受體型跨膜糖蛋白，具有多種生物功能，參與機(jī)體多種重要的生理功能與病理過(guò)程，包括免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同刺激信號(hào)、炎癥過(guò)程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附等。正常情況下，炎癥細(xì)胞與靶細(xì)胞的黏附作用會(huì)隨炎癥反應(yīng)的結(jié)束而減弱，表明黏附分子的表達(dá)存在反饋調(diào)節(jié)功能。Martinesi等[24]研究證實(shí)，維生素D類(lèi)似物ZK156979可降低淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1及外周血單核細(xì)胞ICAM-1水平。Maltby等[25]通過(guò)DSS誘導(dǎo)CD34基因敲除小鼠發(fā)生UC時(shí)，疾病的嚴(yán)重程度明顯降低，其中CD34主要通過(guò)嗜酸性粒細(xì)胞的遷移來(lái)發(fā)揮致炎作用。近年來(lái)，王小琴等[26]研究表明，活動(dòng)性UC患者血清中ICAM水平升高，且與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，提示ICAM可作為UC疾病活動(dòng)度及療效判定的一個(gè)指標(biāo)。

1.5細(xì)胞凋亡

UC患者通常伴有大范圍的腸黏膜損傷，且病變部位存在大量炎癥細(xì)胞。UC發(fā)病過(guò)程中，結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡加速，而炎癥細(xì)胞凋亡減慢；炎癥區(qū)細(xì)胞凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2表達(dá)顯著高于非炎癥區(qū)，但促凋亡蛋白Bax低于非炎癥區(qū)，提示UC患者炎癥細(xì)胞及結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡異?？赡軈⑴cUC發(fā)病[27]。李莉等[28]研究表明，UC組凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2/Bax表達(dá)指數(shù)明顯高于正常對(duì)照組，且Bcl-2/Bax表達(dá)與凋亡指數(shù)呈正相關(guān)，說(shuō)明UC患者腸黏膜凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2/Bax表達(dá)增加，導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞凋亡。但Seidelin等[29]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡加速是炎癥的繼發(fā)性改變，而非UC發(fā)病的直接因素。此外，作為細(xì)胞凋亡抵抗的相關(guān)因素，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg亦參與UC發(fā)病[30]。IBD患者腸黏膜及血清Treg細(xì)胞凋亡增加，caspase活性升高，認(rèn)為T(mén)reg細(xì)胞凋亡增加在IBD發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用[31]。炎癥細(xì)胞長(zhǎng)期浸潤(rùn)和腸黏膜屏障功能?chē)?yán)重失調(diào)可加劇腸黏膜炎癥。因此，恢復(fù)腸黏膜炎癥細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性并調(diào)整Treg細(xì)胞功能有助于患者免疫功能的恢復(fù)，一定程度上可緩解UC。

2腸黏膜屏障功能

作為UC發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素，腸黏膜屏障功能障礙近年來(lái)受到了廣泛關(guān)注。與正常人相比, UC患者腸黏膜通透性明顯增加，而腸上皮細(xì)胞通透性的增加通過(guò)誘導(dǎo)腸腔內(nèi)病原菌及其毒素進(jìn)入上皮下層來(lái)造成炎癥反復(fù)發(fā)作。黏液層屬于黏膜屏障的重要組成部分，黏液成分中的黏蛋白進(jìn)一步證實(shí)了黏膜屏障失調(diào)參與UC發(fā)病[32]。Larsson等[33]發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期UC患者M(jìn)UC2黏蛋白的聚糖形態(tài)較靜止期患者發(fā)生了明顯改變，且炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重。MUC13基因敲除小鼠在DSS誘導(dǎo)后結(jié)腸炎癥亦加重，上皮細(xì)胞凋亡明顯[34]。謝冰穎等[35]研究表明, UC大腸濕熱證患者M(jìn)UC5AC表達(dá)上調(diào)和腸三葉因子(TFF3)表達(dá)下調(diào)可能參與UC的發(fā)生與發(fā)展。MUC2、MUC3和MUC4黏蛋白表達(dá)均與疾病活動(dòng)度及大腸炎癥范圍有關(guān)，且重度UC和CD患者黏蛋白表達(dá)改變最為顯著[36]。

3遺傳因素

UC是一種多基因參與、具有遺傳易感性的基因相關(guān)性疾病。與UC相關(guān)的易感基因位點(diǎn)共47個(gè)，其中21個(gè)與UC相關(guān)[37]。研究[38]發(fā)現(xiàn), miRNA不僅可調(diào)節(jié)其他基因表達(dá)，其靶基因還可影響UC相關(guān)蛋白因子的表達(dá)，現(xiàn)已成為UC發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過(guò)采用PCR限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性方法和序列特異性引物PCR方法，彭仲生等[39]發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族UC患者與IL-4內(nèi)含子3的基因多態(tài)性有關(guān)，且UC患者IL-4 RP1基因頻率降低，而RP2基因頻率增加。王麗英等[40]采用基因芯片技術(shù)分析了漢族UC患者的基因分型，結(jié)果表明中國(guó)漢族人群UC的易感基因可能為DR2或DRB1·15等位基因，且HLA-DR基因多態(tài)性與UC臨床分型有明顯相關(guān)性。

4感染因素

腸道感染分為腸道菌群感染和病毒感染，前者主要為難辨狀芽孢桿菌和螺旋菌感染，后者主要為單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒、EB病毒感染。目前普遍認(rèn)為感染在UC 發(fā)病中起一定作用，但迄今為止仍未分離出一種與UC 發(fā)病密切相關(guān)的感染因子。有研究[41]發(fā)現(xiàn)，梭狀芽孢菌、類(lèi)桿菌與UC患者的發(fā)病及加重密切相關(guān)，且活動(dòng)期患者腸道內(nèi)梭狀芽孢菌和類(lèi)桿菌明顯增加。同時(shí)，正常人腸道中也存在大量菌群，肽聚糖、核酸物質(zhì)等代謝產(chǎn)物均可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，損傷腸黏膜。作為脂多糖受體復(fù)合物的主要單位，TLR4在活動(dòng)期UC患者結(jié)腸上皮中的表達(dá)明顯增加[42]。近年來(lái)，也有研究[43-45]表明，UC與幽門(mén)螺旋桿菌、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒等有關(guān)。

5總結(jié)與展望

UC的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與多環(huán)節(jié)、多因素綜合作用有關(guān)。由基因決定的遺傳易感性通過(guò)機(jī)體自身免疫反應(yīng)機(jī)制，并在外界致病因素誘導(dǎo)下可造成腸上皮和組織細(xì)胞持久損傷[46-47]。由于不同的生活環(huán)境及遺傳背景，UC的致病因素可能存在差異。因此，修復(fù)腸黏膜屏障、沉默易感基因、靶向誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡、加強(qiáng)Treg細(xì)胞增殖等針對(duì)個(gè)體化治療的基因工程生物技術(shù)有可能成為UC治療的新途徑[48-49]。

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通信作者:金世祿，Email：jinshiluluck@163.com

基金項(xiàng)目:中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專(zhuān)項(xiàng)資金(11524320)

收稿日期:2015-11-08

中圖分類(lèi)號(hào):R 574.62

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)03-184-04

DOI:10.7619/jcmp.201603070