魏曉晨，王慧，朱立勤，王春革，鄧琦，李新

(1天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192；2天津市第四醫(yī)院)

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當(dāng)歸四逆湯預(yù)防奧沙利鉑致周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的Meta分析

魏曉晨1，王慧2，朱立勤1，王春革1，鄧琦1，李新1

(1天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192；2天津市第四醫(yī)院)

摘要：目的評(píng)價(jià)當(dāng)歸四逆湯(DGSND)預(yù)防奧沙利鉑致周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性(OIPN)的療效及安全性。方法全面檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的DGSND預(yù)防OIPN療效的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2015年8月。提取資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入3個(gè)RCT，包括193例患者；DGSND組與對(duì)照組在OIPN總發(fā)生率、嚴(yán)重OIPN發(fā)生率及外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)；納入研究均未發(fā)現(xiàn)與DGSND相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論DGSND能有效預(yù)防OIPN的發(fā)生，且安全性較好。

關(guān)鍵詞：當(dāng)歸四逆湯；奧沙利鉑；預(yù)防；周圍神經(jīng)毒性；Meta分析

奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗癌藥物，因其具有高效、低毒且與順鉑無(wú)交叉耐藥的特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療。但奧沙利鉑的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性(OIPN)常常會(huì)導(dǎo)致其應(yīng)用劑量減低、化療時(shí)間推遲甚至終止化療，直接影響化療效力，導(dǎo)致腫瘤患者生存質(zhì)量降低及病死率升高[1~3]。當(dāng)歸四逆湯(DGSND)出自漢代名醫(yī)張仲景《傷寒論》[4]，對(duì)OIPN有明顯的防治作用[5]。但各研究樣本量較小，影響結(jié)果的可靠性。因此，本研究首次對(duì)國(guó)內(nèi)外報(bào)道DGSND預(yù)防OIPN的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型為RCT；②研究對(duì)象為接受奧沙利鉑化療的腫瘤患者；③對(duì)照組為常規(guī)藥物預(yù)防或單純化療，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用DGSND；④結(jié)局指標(biāo)包括主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，其中主要指標(biāo)包括OIPN總發(fā)生率及嚴(yán)重OIPN發(fā)生率(≥Ⅱ級(jí))，次要指標(biāo)包括外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT；②原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③正在接受其他可能引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物治療者；④結(jié)局指標(biāo)無(wú)OIPN發(fā)生率的文獻(xiàn)；⑤研究數(shù)據(jù)中結(jié)局指標(biāo)無(wú)法提取。

1.3檢索原則計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)到2015年8月。中文檢索詞：化療、周圍神經(jīng)毒性、預(yù)防、當(dāng)歸四逆湯、奧沙利鉑、草酸鉑等。英文檢索詞：chemotherapy，peripheral neurotoxicity，peripheral neuropathy，prophylaxis，prevent，Danggui Sini decoction，oxaliplatin，等等。

1.4資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，如有不同意見(jiàn)，由第三位研究者協(xié)助解決。根據(jù)改良的Jadad量表[6]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。最高分為7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Rev Man5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型；否則為隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示效應(yīng)量，計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示效應(yīng)量。通過(guò)剔除質(zhì)量較差的研究或選擇不同統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果計(jì)算機(jī)和手工初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)239篇，通過(guò)排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要、全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入3個(gè)RCT。

2.2納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入3個(gè)RCT，共包括患者193例，其中試驗(yàn)組98例，對(duì)照組95例。2個(gè)研究[7,8]使用了FOLFOX方案化療，1個(gè)研究[5]未描述具體化療方案。3個(gè)研究比較了兩組OIPN總發(fā)生率及嚴(yán)重OIPN發(fā)生率。1個(gè)研究比較了兩組外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化情況。3個(gè)研究均采用Levi專用OIPN分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定[9]。3個(gè)研究均未描述具體的隨機(jī)方法、分配隱藏方案、盲法的使用情況及失訪或退出例數(shù)，根據(jù)改良Jadad量表，3個(gè)研究均為低質(zhì)量研究，評(píng)分為3分。

2.3Meta分析結(jié)果①OIPN總發(fā)生率：兩組OIPN總發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.49, 95%CI為0.33～0.72，P=0.000)。②嚴(yán)重OIPN發(fā)生率：兩組嚴(yán)重OIPN發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.42, 95%CI為0.21～0.84，P=0.010)。③ 外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度：兩組正中神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度(SNCV)(MD=3.40, 95%CI為0.58～6.22，P=0.020)及腓總神經(jīng)SNCV(MD=2.80, 95%CI為0.00～5.60，P=0.050)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MNCV)(MD=3.50, 95%CI為0.58～6.42，P=0.020)及腓總神經(jīng)MNCV(MD=3.10, 95%CI為0.24～5.96，P=0.030)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。④不良反應(yīng)發(fā)生率：各研究均無(wú)DGSND相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，表明其不良反應(yīng)較輕，安全性良好。

2.4敏感性及發(fā)表偏倚分析采用改變統(tǒng)計(jì)模型的方式進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果表明研究結(jié)果敏感性均低，穩(wěn)定性高。由于納入文獻(xiàn)較少，所以無(wú)法進(jìn)行漏斗圖分析，發(fā)表偏倚無(wú)法確定。

3討論

奧沙利鉑的藥理學(xué)特性與其他鉑類藥物相同，均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，從而阻斷其復(fù)制與轉(zhuǎn)錄[10]。目前，含有奧沙利鉑的FOLFOX、XELOX及EOX方案已被廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的術(shù)后輔助和晚期治療[11]。與順鉑相比，奧沙利鉑沒(méi)有明顯的腎臟毒性，血液毒性亦較輕，但是OIPN為其常見(jiàn)的劑量限制性毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為手足和口周麻木、疼痛及感覺(jué)異常或遲鈍，嚴(yán)重時(shí)可影響肢體功能導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。臨床上奧沙利鉑能引起兩種不同類型的神經(jīng)毒性反應(yīng)：一種是在輸注期間或輸注后很短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的短暫、急性感覺(jué)神經(jīng)病變；另一種是與奧沙利鉑累積劑量密切相關(guān)的慢性感覺(jué)神經(jīng)病變。目前OIPN的機(jī)制尚不明確，一些研究表明OIPN可能與奧沙利鉑在神經(jīng)節(jié)的累積、軸突過(guò)度興奮及電壓依賴Na+通道改變導(dǎo)致的重復(fù)放電有關(guān)[5]。

OIPN在中醫(yī)學(xué)中屬“痹證”、“痿證”范疇。早期氣虛失運(yùn)，血虛不榮，氣血瘀滯而致麻木疼痛，歸屬“痹證”；后期肢體感覺(jué)減退，運(yùn)動(dòng)障礙，肌肉萎縮， 歸屬“痿證”[12]，這與OIPN發(fā)生、發(fā)展規(guī)律有諸多交匯之處。DGSND方中當(dāng)歸溫補(bǔ)營(yíng)血，和血通脈；桂枝溫經(jīng)通陽(yáng)，散寒止痛；芍藥養(yǎng)血益營(yíng)，合甘草緩急止痛；細(xì)辛散寒止痛；通草通利經(jīng)脈；甘草、大棗補(bǔ)脾益氣，資助生化之源。全方配伍不僅能促進(jìn)氣血生成，還有行氣和血之功，與OIPN發(fā)病病機(jī)理甚為相合[5]。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[4]，在OIPN大鼠脊髓背角和L4背根神經(jīng)節(jié)中脊髓N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基(NR2B)mRNA表達(dá)均增加，且與行為學(xué)表現(xiàn)有明顯的相關(guān)性。在給予DGSND干預(yù)后，NR2B在脊髓的水平減少，疼痛中樞敏感性降低，痛覺(jué)較前不敏感，表明DGSND對(duì)神經(jīng)有一定的保護(hù)作用。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，DGSND能有效減少腫瘤患者OIPN的總發(fā)生率，較對(duì)照組減少了51%；DGSND能有效預(yù)防腫瘤患者SNCV及MNCV的降低。因此提示臨床化療同時(shí)給予DGSND是預(yù)防OIPN的有效方法。

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(收稿日期：2015-09-24)

中圖分類號(hào)：R969

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)05-0077-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.05.032

通信作者：朱立勤(E-mail: zlq0713@aliyun.com)

基金項(xiàng)目：天津市衛(wèi)生局科研課題(2014KY09)。