蔡林靈，顏海希，金高兵，李　俊

(浙江省臺(tái)州醫(yī)院檢驗(yàn)科，臨海 317000)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種自身免疫性疾病，早期癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為梗阻酶,如堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增高和抗線粒體抗體陽(yáng)性，且常伴有其他自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變，因此早期PBC容易漏診。紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是全血細(xì)胞分析中的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，是一種用于描述血細(xì)胞大小異質(zhì)性的參數(shù)，主要用于貧血診斷，近年來在炎癥鑒別診斷方面常有進(jìn)展。最近研究已發(fā)現(xiàn)，RDW是預(yù)測(cè)各種非血液學(xué)疾病如心血管疾病、肝臟疾病[1-3]、自身免疫性疾病[4]和癌癥[5]的一種有效的診斷指標(biāo)。中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)是另一種全血細(xì)胞分析中檢測(cè)炎癥指標(biāo)，并且在心血管疾病[6]、肝臟疾病[7]、自身免疫性疾病[8]和癌癥[9]中都有報(bào)道。盡管RDW與NLR并不是一種疾病特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但是仍可作為疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。最近有研究發(fā)現(xiàn)RDW與干燥綜合征的疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)[10]。本文回顧性分析PBC患者RDW和NLR升高與PBC疾病預(yù)后有一定聯(lián)系。

對(duì)象與方法

對(duì)象

回顧性分析臺(tái)州醫(yī)院2006年1月至2014年12月54例診斷為PBC患者的臨床資料，其中男性12例，女性42例；年齡23～84歲。健康對(duì)照組：同期體檢者60例，男性12例，女性48例；平均年齡(55±5)歲。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)反映膽汁淤積的生化指標(biāo)，如堿性磷酸酶等升高>6個(gè)月；(2)超聲和(或)膽管造影檢查示膽管正常；(3)血清抗線粒體抗體陽(yáng)性；(4)血清抗線粒體抗體陰性者，肝穿刺病理學(xué)檢查符合PBC改變[11-12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；(2)惡性腫瘤；(3)終末期腎功能衰竭、肝硬化、肝炎；(4)血液學(xué)疾病或者近3個(gè)月輸過血；(5)近期感染或者貧血。PBC臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[13]：Ⅰ期為肝功能正常無(wú)癥狀期；Ⅱ期為肝功能異常無(wú)癥狀期；Ⅲ期為肝功能異常有癥狀期；Ⅳ期為肝硬化期。所有患者均知情同意。

方法

儀器與試劑：SYSMEX XE-2100血球分析儀。

標(biāo)本采集：采集患者清晨空腹靜脈血于含乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)的真空采血管及促凝管中。所有受試者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室特征都從病歷中提取。如果患者在研究期間不止一次住院，用其初次入院信息。

RDW檢測(cè)：檢測(cè)高、低2個(gè)濃度水平的質(zhì)控品，確定結(jié)果在控后，將上述采集的標(biāo)本在全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀上進(jìn)行檢測(cè)。

Mayo評(píng)分模型[14]：Mayo評(píng)分模型能精確地預(yù)測(cè)PBC患者疾病進(jìn)展程度及判斷疾病預(yù)后。公式為：R=0.871×ln[0.058×膽紅素(μmol/L)]-2.53×ln[0.1×白蛋白(g/L)]+0.039×(年齡)+2.38×ln[凝血酶原時(shí)間(s)]+0.859×水腫積分。水腫積分：無(wú)水腫計(jì)0分，水腫可控制計(jì)0.5分，水腫難控制計(jì)1分。

NLR計(jì)算公式：NLR=中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)。

Child-pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：Child-pugh評(píng)分是對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，A、B、C三級(jí)，預(yù)示著三種不同嚴(yán)重程度的肝臟損害，膽紅素：<34 μmol/L，計(jì)1分；34～51 μmol/L，計(jì)2分；>51 μmol/L，計(jì)3分。但在PBC或原發(fā)性硬化性膽管炎：總膽紅素<68 μmol/L，計(jì)1分；68～170 μmol/L，計(jì)2分；>170 μmol/L，計(jì)3分。白蛋白：>35 g/L，計(jì)1分；28～35 g/L，計(jì)2分；<28 g/L，計(jì)3分。腹水：無(wú)，計(jì)1分；易控制，計(jì)2分；難控制，計(jì)3分。肝性腦?。簾o(wú)，計(jì)1分；輕(1～2級(jí))，計(jì)2分；重(昏迷3～4級(jí))，計(jì)3分。凝血酶原時(shí)間：延長(zhǎng) 1～3 s，計(jì)1分；4～6 s，計(jì)2分；>6 s，計(jì)3分。將每例患者五項(xiàng)分值累加后定為：A級(jí)5～6分；B級(jí)7～9分；C級(jí)10～15分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

兩組受試者的一般情況

PBC患者與對(duì)照組的一般臨床資料見表1。PBC患者淋巴細(xì)胞數(shù)、白蛋白、總膽紅素及紅細(xì)胞沉降率與健康對(duì)照組比較均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

PBC患者和健康對(duì)照組RDW與NLR比較

PBC患者RDW水平為(14.2±1.44)%，顯著高于健康對(duì)照組的(12.8±0.53)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.9，P<0.01)。PBC患者NLR水平為2.22(1.46～3.24)，顯著高于健康對(duì)照組的1.6(1.29～2.06)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1 057.5，P=0.004)(圖1)。

RDW、NLR與PBC臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示RDW與Mayo評(píng)分r=0.565，P<0.01。RDW與總膽紅素呈正相關(guān)，r=0.719，P<0.01；與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，r=-0.344，P=0.011；與其他指標(biāo)，如堿性磷酸酶、凝血酶原時(shí)間不相關(guān)。NLR與Mayo評(píng)分呈正相關(guān)，r=0.274，P=0.04；與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，r=-0.370，P=0.006；與其他指標(biāo)，如總膽紅素、堿性磷酸酶、凝血酶原時(shí)間無(wú)相關(guān)性(圖2～4)。多元線性回歸分析RDW、NLR、紅細(xì)胞沉降率、CRP與Mayo評(píng)分之間的關(guān)系。結(jié)果顯示R2=0.431，RDW與NLR是影響Mayo評(píng)分的主要因素。

表1　兩組受試者臨床資料Table 1　Clinical manifestations of the two groups

圖1PBC患者及健康對(duì)照組RDW與NLR比較

Fig1Comparison of RDW and NLR between PBC patients and control group

圖2RDW和NLR與Mayo評(píng)分的相關(guān)性

Fig2Correlations between RDW,NLR and Mayo Model

圖3RDW與白蛋白、總膽紅素的相關(guān)性分析

Fig3Correlations between RDW,NLR and total bilirubion

圖4NLR與白蛋白的相關(guān)性分析

Fig4Correlations between NLR and CRP

表2　RDW與其他因素的多元線性回歸Table 2　Multiple linear regression analysis between RDW and other factors

RDW:;NLR:;ESR:;CRP:

RDW及NLR與PBC患者疾病臨床分期和Child-pugh分級(jí)間的相關(guān)性

PBC患者臨床Ⅲ期RDW水平為(15.02±1.30)%，顯著高于Ⅱ期的(13.15±0.96)%，P<0.01(圖5)。Child-pugh分級(jí)中，B+C級(jí)RDW水平為(14.89±1.38)%，顯著高于A級(jí)的(13.89±1.36)%，P=0.04(圖6)。而NLR在臨床Ⅱ期與Ⅲ期比較中及B+C級(jí)與A級(jí)比較中無(wú)差異。

討　　論

本研究的主要結(jié)果是：(1)PBC患者中RDW和NLR增加；(2)RDW和NLR與PBC疾病預(yù)后呈正相關(guān)；(3)PBC患者疾病臨床分期中越嚴(yán)重，RDW越高，RDW在Child-pugh分級(jí) B+C級(jí)中比在A級(jí)中高。提示RDW和NLR都是評(píng)估PBC疾病預(yù)后的潛在指標(biāo)。

圖5PBC患者臨床分期Ⅱ期及Ⅲ期RDW水平

Fig5RDW level of PBC patients with clinical stage Ⅱ and Ⅲ

圖6PBC患者Child-pugh分級(jí)中RDW水平

Fig6RDW level of PBC patients with Child-pugh classification

本研究結(jié)果表明RDW在Ⅱ期為(13.15±0.96)%，Ⅲ期為(15.02±1.30)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Child-pugh分級(jí)也說明，隨著Child-pugh分級(jí)增加，RDW增加。且RDW與反映PBC患者預(yù)后的Mayo評(píng)分相關(guān)性分析和線性回歸也說明RDW與PBC患者預(yù)后有一定的關(guān)系。這與國(guó)內(nèi)一篇報(bào)道[15]一致。

與RDW類似，NLR也是血常規(guī)中的一種炎癥指標(biāo)。在各種炎性疾病，如敗血癥[16]和社區(qū)獲得性肺炎[17]中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高已經(jīng)被廣泛接受。因此，推測(cè)NLR也許能更好地反映PBC的疾病活動(dòng)，NIR已經(jīng)在其他自身免疫性疾病[18-19]中被證實(shí)。與絕對(duì)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，NLR受其他因素如感染等,影響較小。

目前，PBC更依賴于臨床癥狀、體征、自身抗體的檢測(cè)、病理評(píng)估或影像學(xué)檢查結(jié)果。與這些傳統(tǒng)工具相比，RDW和NLR至少具有兩個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首先，這些常規(guī)的工具受臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)影響很大，而RDW和NLR更加客觀，且不容易受臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的影響。其次，RDW和NLR很容易獲得，只需要血常規(guī)標(biāo)本而不需要在臨床實(shí)踐中獲得。因此，RDW與NLR受環(huán)境因素的影響較小，并且能反映一段較長(zhǎng)時(shí)間的疾病狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示，PBC患者與健康對(duì)照組比較RDW和NLR增加。通過多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，在校準(zhǔn)了兩個(gè)與炎癥有關(guān)的指標(biāo)(紅細(xì)胞沉降率與CRP)后，RDW和NLR是與Mayo評(píng)分獨(dú)立相關(guān)的兩個(gè)因素提示RDW和NLR是評(píng)估PBC疾病預(yù)后有用的指標(biāo)。但與病情分期和Child-pugh分級(jí)，只有RDW隨著疾病分期和分級(jí)的增加而增加，而NLR并沒有隨之增加?？赡艿脑?yàn)镹LR是一個(gè)炎癥指標(biāo)，但有研究表明炎癥水平與PBC患者病情分期并不在同一個(gè)水平上。而RDW可能并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的炎癥指標(biāo)，如有報(bào)道稱RDW升高是心力衰竭患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[20]，RDW與肺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)[21]。這有待進(jìn)一步的研究闡明RDW與PBC患者疾病預(yù)后關(guān)系的根本原因。

本研究有一定的局限性，它是一個(gè)以小樣本為研究對(duì)象的回顧性研究。然而，在這樣一個(gè)小樣本的研究中，RDW、NLR與PBC患者預(yù)后間的相關(guān)性仍然能觀察到，提示它們之間具有一定的相關(guān)。

總之，目前的研究表明PBC患者RDW和NLR明顯增加，并與Mayo評(píng)分呈正相關(guān)，且RDW與PBC患者的臨床分期和Child-pigh分級(jí)有一定的聯(lián)系，但NLR與PBC患者的臨床分期和Child-pigh分級(jí)并沒有相關(guān)性。因此RDW可能被證明是用于估計(jì)PBC疾病預(yù)后有用的指標(biāo)，而NLR可能只是一個(gè)與PBC患者M(jìn)ayo評(píng)分相關(guān)的指標(biāo)。

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