張　莉，李夢濤，蔣　穎，王　遷，王　立，吳嬋媛，劉金晶，周佳鑫，張奉春，曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：213- 218

血栓性血小板減少性紫癜(thrombosic thrombocy-topenic purpura，TTP)是一種少見的累及多器官系統(tǒng)的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)，其典型臨床表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎損害和發(fā)熱五聯(lián)征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)與TTP關(guān)系密切，早期研究發(fā)現(xiàn)14%的SLE患者尸檢有TTP病理特征[1]，最近法國的注冊研究顯示14%的自身免疫并發(fā)TTP的基礎(chǔ)疾病為自身免疫性疾病，其中多數(shù)為SLE和抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)[2]。TTP在SLE的發(fā)生率約為2%[3]，SLE并發(fā)TTP較特發(fā)性TTP預(yù)后差，死亡率為34.1%～62.5%[3- 5]。但因為兩者有相似的臨床表現(xiàn)，SLE并發(fā)TTP診斷較為困難。

SLE、TTP均可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，文獻報道60%的TTP患者首診時有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，隨著疾病進展90%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，表現(xiàn)形式主要為意識障礙、癇性發(fā)作、局灶癥狀等[2,6]，癥狀呈現(xiàn)波動性特點。較少文獻報道SLE并發(fā)TTP神經(jīng)系統(tǒng)臨床特點，本文針對此進行回顧性臨床分析并進行文獻復(fù)習(xí)。

資料與方法

對象

回顧性分析2011年1月至2015年12月北京協(xié)和醫(yī)院住院診斷為SLE并發(fā)TTP患者的臨床資料。SLE的診斷采用1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的SLE分類標準。TTP診斷標準：具備微血管病性溶血和不能用其他原因解釋的血小板減低2條主要標準，并具備發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)受累、腎臟損害中任1條；并除外彌漫性血管內(nèi)凝血、腫瘤、先兆子癇、骨髓移植、惡性高血壓等其他原因所致的TTP。TTP與SLE同時發(fā)生的定義為兩者診斷時間間隔<2周。

觀察指標

一般情況(包括性別、年齡、病程)，SLE與TTP的時間相關(guān)性，SLE及TTP診斷相關(guān)的癥狀體征及實驗室檢查(血涂片、血常規(guī)、尿常規(guī)、膽紅素、乳酸脫氫酶、抗核抗體譜、磷脂抗體譜)，神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、影像學(xué)檢查，治療情況以及出院時轉(zhuǎn)歸。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一般情況

17例患者，男性1例，女性16例，中位年齡27歲(14～62歲)。65%(11/17)的患者SLE與TTP同時發(fā)生，其余患者TTP均出現(xiàn)在SLE之后，TTP診斷時SLE中位病程3.4年(1.75～6年)。

6例表現(xiàn)為五聯(lián)征，10例表現(xiàn)為四聯(lián)征，1例表現(xiàn)為三聯(lián)征。其中4例無腎臟受累。平均血紅蛋白(67.5±14.56)g/L(43～93 g/L)，平均血小板計數(shù)(28.3±20.11)×109/L[(3～75)×109/L],網(wǎng)織紅細胞中位數(shù)6.73%(0.24%～23.39%)，間接膽紅素中位數(shù)20.1 μmol/L(5～80.49 μmol/L)，乳酸脫氫酶中位數(shù)805 U/L(291～4 529 U/L)。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

17例患者中，16例(94%)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(表1)。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有4種形式：59%(10/17)的患者表現(xiàn)為意識障礙，47%(8/17)表現(xiàn)為癇性發(fā)作，29%(5/17)表現(xiàn)為局灶癥狀，24%(4/17)表現(xiàn)為頭痛。41%(7/17)的患者有上述一種表現(xiàn)，41%(7/17)的患者有上述兩種表現(xiàn)，12%(2/17)的患者有上述三種表現(xiàn)?；颊呖沙霈F(xiàn)不同程度的意識障礙，淡漠1例，定向力障礙2例，昏迷3例，譫妄4例。癇性發(fā)作均為全身大發(fā)作形式。局灶癥狀可表現(xiàn)為失語、偏癱、肢體麻木或肌力下降。

10例患者進行了腦脊液檢查。其中9例腦脊液壓力升高，平均腦脊液壓力(239.5±51.23)mm H2O(160～300 mm H2O)。7例腦脊液細胞數(shù)為0,3例腦脊液細胞數(shù)增多(1例為2×106/L，2例為6×106/L)。3例腦脊液蛋白增高，腦脊液蛋白中位數(shù)為0.41 g/L(0.18～1.06 g/L)。

12例患者進行了頭顱影像學(xué)檢查(表1)，其中2例為頭顱CT，10例為頭顱MRI檢查。3例MRI正常，即70%的患者頭顱MRI異常。9例CT或MRI異常的患者中，8例(89%)均有多部位受累，6例(67%)病灶雙側(cè)分布，2例(22%)病灶分布符合可逆性后部白質(zhì)腦病的特征(圖1)，4例(44%)病灶符合梗死表現(xiàn)(圖2)，1例有微出血表現(xiàn)。梗死灶可累及頂葉、額葉、顳葉、枕葉、丘腦、橋腦等部位，為較小的梗死灶。

表1　17例SLE并發(fā)TTP患者神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)Table 1　Clinical manifestation and brain imaging of 17 patients with thrombotic thrombocytopenic purpuraassociated with systemic lupus erythematosus

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；TTP：血栓性血小板減少性紫癜

圖1患者8磁共振壓水像

Fig1Fluid attenuated inversion recover imaging of patient 8

雙側(cè)枕葉及顳葉后部(A)、雙側(cè)額葉及胼胝體(B)及雙側(cè)頂葉(C)異常信號

圖2患者7，T2WI及DWI像

Fig2T2 weighted image and diffusion-weighted image of patient 7

左側(cè)丘腦長T2信號(A)、DWI高信號(B)，左側(cè)頂葉長T2信號(C)、DWI高信號(D)，符合缺血灶表現(xiàn)

治療及結(jié)局

9例接受了激素沖擊聯(lián)合血漿置換治療，其中1例病情惡化出院，1例需要維持血液透析治療，其他患者病情均好轉(zhuǎn)。8例僅接受了激素沖擊治療，其中1例死亡，3例病情惡化出院。13例聯(lián)合免疫抑制劑治療，10例聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，3例聯(lián)合霉酚酸酯治療?？傮w不良結(jié)局發(fā)生率為35%，未接受血漿置換組不良結(jié)局發(fā)生率高于聯(lián)合血漿置換組，但未見統(tǒng)計學(xué)差異(50%vs. 22%，P=0.247，χ2=1.431)。死亡患者的死因為TTP心肌受累死亡。4例病情惡化患者出院時情況分別為：1例TTP未改善并發(fā)肺泡出血，1例并發(fā)肺部感染、呼吸衰竭，1例癲癇持續(xù)狀態(tài)，1例TTP未改善并發(fā)胃腸道受累。神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)局，TTP緩解的11例中，2例遺留肢體活動障礙，其他患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均緩解。

討　　論

本文就SLE并發(fā)TTP神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)進行分析，發(fā)現(xiàn)90%以上的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，意識障礙和癇性發(fā)作是最常見的表現(xiàn)形式，75%的患者出現(xiàn)腦影像學(xué)異常。

關(guān)注SLE并發(fā)TTP神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的文獻較少。一項SLE并發(fā)TTP薈萃分析，納入了1999年至2011年文獻報道的105例患者，結(jié)果顯示76.2%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)依次為意識障礙(59%)、癇性發(fā)作(48%)、頭痛(28%)、精神混亂(19%)、視神經(jīng)損害(10%)、偏癱(9%)、周圍神經(jīng)損害(6%)、言語障礙(6%)；45%的患者出現(xiàn)一種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，而55%的患者出現(xiàn)一種以上神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。本研究結(jié)果與文獻基本一致(表2)。文獻報道，TTP患者CT異常檢出率為20%～45%，MRI異常檢出率為82%～88%，約一半的患者病灶分布符合可逆性后部白質(zhì)腦病特征，21%～25%的患者的病灶呈缺血病灶表現(xiàn)，80%～93%的患者異常病灶累及多個部位，70%～89%的患者病灶雙側(cè)分布，影像學(xué)異常及其嚴重程度并不與預(yù)后相關(guān)[8- 9]。本研究中頭顱MRI異常占70%，病灶多呈現(xiàn)雙側(cè)、多部位分布，與文獻一致；但僅22%的患者影像學(xué)表現(xiàn)符合可逆性后部白質(zhì)腦病特征，44%的患者病灶呈缺血病灶表現(xiàn)，與上述文獻有差異。而2014年SLE并發(fā)TTP薈萃分析則顯示77.3%的患者頭顱影像異常表現(xiàn)為缺血灶[7]。

表2　SLT并發(fā)TTP神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及與文獻比較Table 2　Comparison of neurological manifestation of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with systemic lupus erythematosus between in our serie and in literature　(%)

SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡； TTP:血栓性血小板減少性紫癜

TTP的首選治療為血漿置換聯(lián)合激素治療[10]，對于難治性TTP患者可聯(lián)合利妥昔單抗治療[11]。SLE并發(fā)TTP治療都遵循此治療原則[3,12]。治療后，繼發(fā)性TTP患者的死亡率較特發(fā)性TTP患者高[13- 14]，而繼發(fā)性TTP死亡患者的死亡原因常不是TTP的事件[14]。SLE并發(fā)TTP死亡患者的死因為TTP事件及感染[3]。極少數(shù)患者的死亡原因為TTP的卒中事件，有神經(jīng)系統(tǒng)受累的生存者中僅有極少數(shù)遺留后遺癥[13]。本研究中1例死亡患者死因為TTP心肌受累，4例病情惡化出院患者中1例存在TTP相關(guān)的癲癇持續(xù)狀態(tài)，另外3例并發(fā)SLE其他臟器受累及感染。TTP緩解的12例患者中，僅有2例遺留肢體活動障礙?？傮w不良結(jié)局發(fā)生率為35%，與文獻報道的SLE并發(fā)TTP死亡率為34.1%～62.5%[3- 5]一致。

SLE并發(fā)TTP患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)到底與TTP相關(guān)還是SLE的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)仍缺乏公認的標準。早期的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，38%的神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiastric systemic lupus erythematosus，NPSLE)有TTP臨床特征，19%的NPSLE患者腦病理有TTP特征，表現(xiàn)為小動脈和毛細血管血小板血栓形成、節(jié)段性內(nèi)皮下透明物質(zhì)沉積[1]。1999年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)的NPSLE命名和定義標準中，急性意識障礙和癇性發(fā)作亞型的相關(guān)情況均提及了TTP。筆者認為TTP是NPSLE的病理生理基礎(chǔ)之一。但SLE并發(fā)TTP預(yù)后較NPSLE差，本院的資料顯示2000年后NPSLE的死亡率為6%[15]。

綜上所述，SLE并發(fā)TTP神經(jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為意識障礙、癇性發(fā)作，可有局灶癥狀。多數(shù)患者有頭顱CT或MRI異常，病灶多部位分布。治療有效率為65%，治療有效患者中少數(shù)患者有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

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