龍康霞，董光富，張　曉，張光峰

(廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 華南理工大學(xué)，廣州 510080)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：225- 231

隨著B細(xì)胞靶向治療成功應(yīng)用于難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythenlatosus，SLE)，B細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中的地位日益受到重視，但B細(xì)胞參與SLE發(fā)病機(jī)制的具體環(huán)節(jié)仍未完全清楚[1]。B淋巴細(xì)胞通過(guò)自身抗體依賴機(jī)制參與SLE發(fā)病過(guò)程已得到公認(rèn)，近年來(lái)研究提示，B淋巴細(xì)胞通過(guò)非抗體依賴機(jī)制參與SLE發(fā)病過(guò)程可能更重要，但具體機(jī)制尚不清楚[2- 4]。已有研究提示，慢性自身炎癥性疾病或自身免疫病受累組織器官中可出現(xiàn)B細(xì)胞異常聚集及其密切相關(guān)的異位淋巴組織(ectopic lymphoid organ，ELT)樣結(jié)構(gòu)形成，盡管其結(jié)構(gòu)及組成特點(diǎn)有別于典型次生淋巴組織器官。受累組織局部形成的ELT可能充當(dāng)著全身免疫反應(yīng)最前沿陣地，局部B細(xì)胞浸潤(rùn)及其相關(guān)ELT形成可能是B細(xì)胞參與自身免疫病并發(fā)組織器官損害的非抗體依賴機(jī)制之一[5- 7]。B細(xì)胞浸潤(rùn)及其相關(guān)ELT形成在人狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)腎組織是否存在及其在LN發(fā)病機(jī)制中的作用目前尚未完全清楚。為此，本研究通過(guò)光鏡病理觀察LN的腎組織中B細(xì)胞浸潤(rùn)及ELT形成情況，并觀察ELT形成模式及其與LN臨床病理聯(lián)系，以了解B細(xì)胞浸潤(rùn)及ELT形成是否參與了LN發(fā)生發(fā)展過(guò)程及其在LN診療中臨床意義，為L(zhǎng)N發(fā)病機(jī)制及臨床治療學(xué)研究提供新思路。

資料與方法

臨床資料

收集2009年1月至2013年12月在廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的LN患者。本研究得到廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院(American College of Rheumatology，ACR)1997年SLE分類標(biāo)準(zhǔn)；(2)LN診斷應(yīng)該同時(shí)滿足下列條件：①抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽(yáng)性并腎活檢病理有LN典型特征；② 確診SLE患者，并滿足下列條件之一：24 h尿蛋白>0.5 g；或尿蛋白定性≥+++；或尿紅細(xì)胞數(shù)>5個(gè)/高倍鏡視野(high power fields，HPF)、尿白細(xì)胞數(shù)>5個(gè)/HPF并且排除尿路感染；或管型(紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌瞎苄?；(3)光鏡下觀察腎小球數(shù)目10個(gè)以上；(4)有完整的病歷資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥70歲；(2)診斷為其他結(jié)締組織病引起的腎損害；(3)乙型肝炎相關(guān)性腎炎；(4)嚴(yán)重心肺功能不全者；(5)并發(fā)感染者。

LN治療6個(gè)月時(shí)治療反應(yīng)主要觀察有無(wú)緩解，包括完全緩解(complete remission，CR)和部分緩解(partial remission，PR)。CR與PR標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際LN治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)。

方法

收集的LN患者腎活檢標(biāo)本常規(guī)行光鏡+免疫熒光檢查。腎組織中T、B淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)表達(dá)及其分布情況采用免疫組織化學(xué)法。免疫組織化學(xué)著色結(jié)果判斷：CD3+、CD20+及CD21+表達(dá)均為棕色顆粒，CD3+表達(dá)定位于細(xì)胞膜和(或)胞質(zhì)，CD20+表達(dá)定位于細(xì)胞膜，CD21+表達(dá)定位于細(xì)胞膜。

根據(jù)有無(wú)CD20+細(xì)胞表達(dá)將腎組織標(biāo)本分為B細(xì)胞組和非B細(xì)胞組。根據(jù)CD20+細(xì)胞、CD3+細(xì)胞和CD21+細(xì)胞共表達(dá)模式差異，再將腎標(biāo)本分為四類[8]。(1)0類：CD20+細(xì)胞無(wú)表達(dá)，或僅有CD3+細(xì)胞表達(dá)，無(wú)CD21+細(xì)胞表達(dá)；(2)1類：CD20+細(xì)胞表達(dá)，伴或者不伴CD3+細(xì)胞表達(dá)，若同時(shí)有CD3+及CD20+細(xì)胞表達(dá)時(shí)兩者呈散在分布，無(wú)CD21+細(xì)胞表達(dá)；(3)2類：CD20+細(xì)胞及CD3+細(xì)胞均有表達(dá)，且兩者呈區(qū)域分布，但無(wú)CD21+細(xì)胞表達(dá)，形成非典型ELT；(4)3類：CD20+細(xì)胞及CD3+細(xì)胞表達(dá)，且兩者呈區(qū)域分布，同時(shí)有CD21+細(xì)胞表達(dá)，形成典型ELT。

腎組織中T、B淋巴細(xì)胞和DC計(jì)算方法，參照文獻(xiàn)[9]。LN腎組織活動(dòng)和慢性損害指數(shù)參照1984年Austin等[10]提出的計(jì)分方法。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

臨床特點(diǎn)

入組LN病例89例，其中男性11例，女性78例，男女比例1∶7.1；年齡1～55歲，平均(33.2±12.9)歲；病程4～37個(gè)月，平均(18.6±10.3)個(gè)月；系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)4～28分，平均(16.8±7.0)分；抗dsDNA定量297.6(98.3～630.5)IU/ml；尿蛋白2 989.8(802.5～10 900)mg/24 h；血尿素氮3.5～16.3 mmol/L，平均(8.2±4.2)mmol/L；血肌酐36.8～204 μmol/L，平均(105.1±54.4)μmol/L。所有患者均接受開(kāi)始甲潑尼龍500～1 000 mg/d沖擊3 d，繼之潑尼龍1 mg/(kg·d)或等效量甲潑尼龍，規(guī)律減量至最少維持量5～15 mg/d。其中59例患者接受1982年Austin提出的環(huán)磷酰胺沖擊方案，其中12例因胃腸道反應(yīng)不耐受或骨髓抑制改用酶酚酸酯，30例起始接受酶酚酸酯750 mg每天2次誘導(dǎo)治療。

腎臟組織病理類型及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)分布特征

HE染色光鏡下淋巴細(xì)胞分布以腎間質(zhì)為主共77例(86.5%)，腎小管周圍為主9例，腎小球周圍為主3例；淋巴細(xì)胞呈區(qū)域分布共51例(57.3%)，但均無(wú)典型淋巴濾泡形成；腎臟病理活動(dòng)性指數(shù)(activity index，AI)評(píng)分3～19分，平均(10.7±4.8)分；慢性指數(shù)(chronic index，CI)評(píng)分1～4分，平均(3±1)分。

與非B細(xì)胞組比較，B細(xì)胞組平均病程較長(zhǎng)且治療6個(gè)月CR率明顯降低(t=2.185，P=0.045；χ2=2.384，P=0.047)；兩組間其他臨床資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

依據(jù)免疫熒光特點(diǎn)將腎組織B細(xì)胞、T細(xì)胞和濾泡樹突狀細(xì)胞(follicular dendritic cells，F(xiàn)DC)浸潤(rùn)分布模式分為0、1、2三類ELT模式，無(wú)3類。0類20例(22.5%)，1類18例(20.2%)，2類51例(57.3%)；其中2類有36例為Ⅳ型LN，12例Ⅲ型，3例Ⅴ型。在0～2三類中，相對(duì)應(yīng)各類LN患者病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中2類病程比0類和1類長(zhǎng)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017和P=0.039)，0類與1類之間病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.280)；而腎臟AI在2類與0類之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)，在1類與2類之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.056)，而SLEDAI評(píng)分、腎臟CI、補(bǔ)體C3、24 h尿蛋白、抗dsDNA水平等三者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1，表2)。

Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型LN三組間每HPF下CD3+、CD20+CD3+細(xì)胞數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。不同LN病理類型之間CD20+、CD3+和(或)CD3+CD20+細(xì)胞數(shù)之間比較，CD20+細(xì)胞數(shù)三組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.317)。與Ⅴ型LN比，Ⅳ型CD3+細(xì)胞數(shù)、CD3+CD20+細(xì)胞數(shù)均明顯增多(P=0.000和P=0.005)，Ⅲ型CD3+細(xì)胞數(shù)明顯增多(P=0.005)(表3)。

分組男性[n(%)]年齡(歲)病程(月)尿蛋白#(mg/24h)血肌酐(μmol/L)補(bǔ)體C3(mg/L)抗dsDNA定量#[IU/ml(P25，P75)]B細(xì)胞組(n=69)8(116)306±122218±9936895(15687，86865)1072±5854769±26182825(1156，4186)非B細(xì)胞組(n=20)3(150)415±12998±6217856(9658，35165)983±4493458±8973125(1356，4625)χ2/t/H值0786-15422185-067902770966-0341P值0294014400450497078503500733分組LN病理WHO分型?ⅢⅣⅤCI評(píng)分(分)AI評(píng)分(分)SLEDAI評(píng)分(分)6個(gè)月LN?CR?6個(gè)月LN?TR?B細(xì)胞組(n=69)16(232)42(609)11(159)31±16103±47173±7944(638)59(855)非B細(xì)胞組(n=20)4(200)14(700)2(100)22±10109±51153±3018(900)19(950)χ2/t/H值1450559056900822384126P值018905840578062400470212

dsDNA：雙鏈DNA；LN：狼瘡腎炎；AI：活動(dòng)性指數(shù)；CI：慢性指數(shù)；SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)度；TR：總緩解；CR：完全緩解

圖1根據(jù)腎組織CD20、CD3、CD21免疫組化特征分類(×400)

Fig1Classification of ELT formation patterns based on CD20, CD3 and CD21coexpression by immunochemistry (×400)

分別在連續(xù)切片上進(jìn)行CD20、CD3、CD21染色；0類無(wú)CD20+細(xì)胞表達(dá)，僅CD3+細(xì)胞散在分布，無(wú)CD21+細(xì)胞表達(dá)；1類可見(jiàn)CD20+細(xì)胞、CD3+細(xì)胞呈散在分布，無(wú)CD21+細(xì)胞表達(dá)；2類CD20+細(xì)胞、CD3+細(xì)胞表達(dá)，且兩者呈區(qū)域分布，無(wú)CD21+細(xì)胞表達(dá)

ELT類型年齡(歲)病程(月)尿蛋白[mg/24h(P25，P75)]血肌酐(μmol/L)補(bǔ)體C3(mg/L)0類(n=20)415±12998±6215468(8569，25786)983±4493458±8971類(n=18)314±133164±7820316(9566，39565)1005±4264408±27882類(n=51)301±124244±10223655(7556，95606)1114±6924995±2676F/H值11273899112300910529P值03520045035309140600ELT類型抗dsDNA定量[IU/ml(P25，P75)]CI評(píng)分(分)AI評(píng)分(分)SLEDAI評(píng)分(分)0類(n=20)1969(796，7968)53±2258±26153±301類(n=18)1159(726，6856)62±1383±41146±1002類(n=51)2156(1155，5657)56±20125±51190±65F/H值0133044229861707P值0936065200470310

ELT：異位淋巴樣組織；SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)；AI：活動(dòng)性指數(shù)；CI：慢性指數(shù)

Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型三組LN患者腎組織ELT形成類型構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.04，P<0.000 1)。Ⅲ、Ⅳ型兩組間、Ⅳ、Ⅴ型兩組間、Ⅲ、Ⅴ型兩組間ELT類型構(gòu)成比比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.78，P=0.004 6；χ2=28.29，P<0.000 1；χ2=5.07，P=0.079 3)。在Ⅲ型和Ⅳ型LN患者中可見(jiàn)2類分布的ELT比例較0或1類分布比例明顯增多(Ⅲ型：P=0.013；Ⅳ型：P=0.001)，而1類與0類分布比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而Ⅴ型LN組中，三類分布比例兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

討　　論

研究認(rèn)為異位淋巴樣組織組成中最重要部分是包括呈區(qū)域分布的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及聯(lián)結(jié)兩者的抗原遞呈細(xì)胞FDC，而目前研究提示，B淋巴細(xì)胞可能是結(jié)締組織受累組織中ELT生發(fā)中心更重要的組成細(xì)胞[11]。有關(guān)ELT在結(jié)締組織病相關(guān)靶器官損害中的作用及其機(jī)制，近年來(lái)研究主要集中于干燥綜合征患者的唇腺組織、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織、炎癥性肌病患者的肌肉組織以及SLE動(dòng)物模型的腎組織等[12- 13]。而ELT在人SLE并發(fā)LN中作用及其機(jī)制研究尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

WHO病理分類細(xì)胞數(shù)/HPFCD20+#CD3+CD3+CD20+Ⅲ型(n=21)128(49，185)318±75455±174Ⅳ型(n=53)146(39，218)343±57558±176Ⅴ型(n=15)89(25，165)180±47248±78F/H值2299107985622P值031700010016

HPF：每高倍視野。#以中位數(shù)(P25,P75)表示

表4　不同病理類型LN腎組織ELT形成模式Table 4　ELT formation patterns in the renal tissues withdifferent WHO pathological classification in LN patients　(n)

LN：狼瘡腎炎；ELT：異位淋巴樣組織

LN腎組織B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)臨床意義

本研究提示，B淋巴細(xì)胞在LN腎組織異常聚集可能在促進(jìn)ELT形成及其LN疾病進(jìn)展中有獨(dú)特作用。本研究中77.5%的LN病例腎組織中有B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且有B細(xì)胞浸潤(rùn)組病程較無(wú)B細(xì)胞浸潤(rùn)組明顯延長(zhǎng)，尤其有B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞局部聚集(2型ELT)的LN病程較無(wú)B細(xì)胞聚集的LN平均病程明顯延長(zhǎng)。且有B細(xì)胞局部聚集的LN對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療反應(yīng)較差。提示LN腎組織有無(wú)B細(xì)胞聚集與LN病程相關(guān)，B細(xì)胞在腎組織異常聚集可能與LN治療反應(yīng)差相關(guān)。Steinmetz等[14]對(duì)32例LN及16例抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)血管炎相關(guān)性腎炎的患者進(jìn)行研究，選取2例初次活檢無(wú)CD20+B淋巴細(xì)胞表達(dá)和1例僅有散在分布的CD20+B淋巴細(xì)胞及CD3+T淋巴細(xì)胞表達(dá)的LN患者的腎組織，1例僅有散在分布的CD20+B淋巴細(xì)胞及CD3+T淋巴細(xì)胞表達(dá)的ANCA血管炎相關(guān)性腎炎的患者腎組織，共4例在初次腎穿后間隔23～116個(gè)月之間進(jìn)行第二次腎活檢，發(fā)現(xiàn)雖然上述患者規(guī)律使用激素聯(lián)合傳統(tǒng)的免疫抑制劑治療，原來(lái)僅有散在分布的T、B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的腎組織第二次腎活檢時(shí)為T、B淋巴細(xì)胞呈局灶性分布，且原本無(wú)CD20+B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的腎組織出現(xiàn)了CD20+B淋巴細(xì)胞的表達(dá)，提示傳統(tǒng)的藥物治療可能對(duì)LN腎組織浸潤(rùn)的B淋巴細(xì)胞無(wú)清除作用，而活動(dòng)性LN或難治性LN患者，可能會(huì)隨著疾病發(fā)展時(shí)間的推移，B淋巴細(xì)胞逐漸出現(xiàn)遞增地在腎組織聚集，并可能與T淋巴細(xì)胞、FDC相互作用形成異位淋巴樣組織，進(jìn)一步導(dǎo)致腎組織的慢性腎損傷及LN病情的反復(fù)。阻止或盡早清除LN腎組織中B淋巴細(xì)胞異常聚集可能是有效治療某些難治性LN重要環(huán)節(jié)，近年來(lái)CD20單抗用于某些難治LN取得療效可能依據(jù)如此。

LN腎組織B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)模式臨床意義

本研究顯示，LN腎組織中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)呈局灶分布(2類結(jié)構(gòu))共51例(57.3%)，但未觀察到典型淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成，腎組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以腎間質(zhì)為主，共有77例(86.5%)。Shen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，192例LN組織中均無(wú)CD21+細(xì)胞表達(dá)；而Chang 等[16]對(duì)64例LN研究指出4例(6%)腎間質(zhì)出現(xiàn)以CD20+B細(xì)胞為中心，外周CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞及CD138+漿細(xì)胞圍繞，并且有表達(dá)CD21+的DC形成淋巴生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)。Steinmetz等[14]對(duì)32例LN及16例血管炎相關(guān)性腎炎的患者進(jìn)行研究，4例LN及1例ANCA血管炎相關(guān)性腎炎腎組織中有呈區(qū)域性分布的CD20+B淋巴細(xì)胞和CD3+T淋巴細(xì)胞并同時(shí)有CD21+為標(biāo)記的FDC表達(dá)。

本研究中LN腎組織中Ⅳ型LN中CD3+細(xì)胞數(shù)和(或)CD20+細(xì)胞數(shù)均明顯高于Ⅴ型，提示Ⅳ型LN腎組織內(nèi)局部自身免疫炎癥反應(yīng)強(qiáng)度較Ⅴ型明顯增加。另外，不同病理類型之間比較，ELT分布特征不同，相較Ⅴ型LN，Ⅲ型和Ⅳ型LN更多見(jiàn)2類ELT分布。Shen等[15]對(duì)大樣本LN的腎組織研究指出，B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)組以Ⅳ型LN居多，與本研究結(jié)果類似。

綜上所述，大部分LN患者腎組織主要在腎間質(zhì)可出現(xiàn)B細(xì)胞異常浸潤(rùn)及其相關(guān)ELT形成，出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞異常浸潤(rùn)的LN患者病程較長(zhǎng)，且對(duì)GCs聯(lián)合免疫抑制劑治療方案反應(yīng)較差，ELT多見(jiàn)于WHO Ⅳ型LN腎組織。B淋巴細(xì)胞異常浸潤(rùn)及其ELT形成可能參與了難治性LN發(fā)病機(jī)制并與LN預(yù)后差相關(guān)。阻斷B細(xì)胞在腎組織異常聚集可能是難治性LN治療學(xué)研究中重要靶點(diǎn)。

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