姜　飛,倪　軍,胡云琴,俞東容

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院腎內(nèi)科， 杭州 310007)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：232- 237

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是以脊柱關(guān)節(jié)肌腱附著點(diǎn)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病[1]。除中軸及外周關(guān)節(jié)受累外，亦可出現(xiàn)眼、皮膚、心血管、胃腸道、腎臟等多個(gè)器官受累[2]。腎臟損害是AS不可忽視的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，可使原發(fā)病變復(fù)雜，降低患者生活質(zhì)量，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。AS腎損害主要表現(xiàn)為腎淀粉樣病變、IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)、膜性腎病等[4- 7]，國(guó)內(nèi)以IgAN最為多見(jiàn)[8- 9]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于AS并發(fā)IgAN相關(guān)文獻(xiàn)均以個(gè)案報(bào)道為主，大樣本研究較少。本研究通過(guò)回顧性分析本院15例AS并發(fā)IgAN患者的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、治療及隨訪結(jié)果，以期加深對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象與方法

對(duì)象

選取2009年1月至2015年1月在本院住院并行腎穿刺活檢確診為AS并發(fā)IgAN患者15例。AS診斷標(biāo)準(zhǔn)為1984年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)[10]，并排除如未分化脊柱關(guān)節(jié)病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等其他血清陰性關(guān)節(jié)病。IgAN診斷依據(jù)以免疫熒光腎小球系膜區(qū)彌漫性IgA沉積，并排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性紫癜、乙型肝炎相關(guān)性腎病等其他繼發(fā)性IgAN。

方法

回顧性分析15例患者臨床資料及腎臟病理特征。

臨床資料：性別、年齡、病程、主要臨床表現(xiàn)、腎穿刺時(shí)尿蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿滲透壓、尿微量蛋白[尿α1-微球蛋白/尿肌酐(尿α1-MG/cr)、尿白蛋白/ 尿肌酐(尿Alb/cr)、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白/尿肌酐(尿TRf/cr)和尿IgG/尿肌酐(尿IgG/cr)]、血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、24 h尿蛋白定量、人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、血清補(bǔ)體、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗dsDNA抗體和抗SM抗體等。

分析AS相關(guān)影像學(xué)資料；腎臟病理資料：腎穿刺活檢后標(biāo)本分別進(jìn)行光鏡(HE、PAS、Masson、PASM及剛果紅染色)檢查，免疫熒光(IgA、IgG、IgM、C3、C4及C1q)檢查。電鏡觀察電子致密物沉積及基底膜的厚度。

相關(guān)定義

高血壓:收縮壓≥140 mm Hg，和(或)舒張壓≥90 mm Hg；高尿酸血癥:男性血尿酸>420 μmol/L，女性血尿酸>357 μmol/L；貧血:男性Hb<120 g/L，女性Hb<110 g/L。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

臨床表現(xiàn)

基本情況：15例患者中，男性11例，女性4例，腎活檢年齡(35.7±9.2)歲，9例35歲以下。2例有AS家族史，6例貧血，4例高血壓，4例膽囊結(jié)石。

AS損害表現(xiàn)：AS病程(55.93±95.10)個(gè)月，2例患者腎臟病變發(fā)現(xiàn)在前，其AS關(guān)節(jié)表現(xiàn)不典型，腰骶部疼痛偶發(fā)，入院后結(jié)合檢查及追溯病史后確診；所有患者影像學(xué)檢查可見(jiàn)單側(cè)或者雙側(cè)Ⅱ～Ⅳ級(jí)骶髂關(guān)節(jié)炎；13例腰骶部疼痛及活動(dòng)受限明顯，其中2例并發(fā)頸椎疼痛及活動(dòng)受限，2例并發(fā)胸椎活動(dòng)度減少，2例并發(fā)晨僵，2例并發(fā)有下肢放射痛。1例肺間質(zhì)纖維化明顯，1例虹膜炎。14例HLA-B27陽(yáng)性，1例HLA-B27陰性；所有患者自身抗體抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗SM抗體及類(lèi)風(fēng)濕因子均為陰性。

腎臟病變表現(xiàn)：腎病病程(28.00±60.39)個(gè)月，7例于AS疾病治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，3例體檢中發(fā)現(xiàn)，4例浮腫后發(fā)現(xiàn)，1例肉眼血尿后發(fā)現(xiàn)。10例蛋白尿并發(fā)血尿，5例以鏡下血尿?yàn)橹鳎?例尿N-乙酰-Β-D氨基葡萄糖苷酶/尿肌酐(NAG/Cr)異常；體液免疫中8例血清IgA升高；24 h尿蛋白定量(0.72±0.59)g，13例24 h尿蛋白定量小于1 g。所有患者血肌酐水平正常，腎臟超聲顯示腎臟大小形態(tài)正常(表1)。

病理表現(xiàn)

光鏡表現(xiàn)：所有患者可見(jiàn)系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)病變，11例可見(jiàn)腎小球硬化，8例可見(jiàn)腎小球節(jié)段硬化，13例可見(jiàn)新月體形成，3例可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞增生；腎間質(zhì)以輕度病變?yōu)橹鳎?3例可見(jiàn)灶性腎間質(zhì)纖維化，12例可見(jiàn)灶性腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，13例可見(jiàn)灶性腎小管萎縮，12例可見(jiàn)腎間質(zhì)內(nèi)小血管病變。剛果紅染色均為陰性。

免疫熒光表現(xiàn)：所有患者可見(jiàn)腎小球系膜區(qū)IgA沉積。其中11例并發(fā)IgM沉積，6例并發(fā)IgG沉積，4例并發(fā)C1q沉積，14例并發(fā)C3沉積，無(wú)C4沉積。

電鏡表現(xiàn)：2例電鏡下無(wú)腎小球，其他患者腎小球基底膜厚度正常，腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下可見(jiàn)不同程度的電子致密物沉積，均可見(jiàn)足突融合(表2)。

治療及結(jié)局

治療：腎穿刺前13例已確診的AS患者治療方案：5例患者使用柳氮磺吡啶，其中1例加用來(lái)氟米特，4例使用非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)；1例使用生物制劑；1例使用激素；腎穿刺前腎病治療方案：6例患者使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑基礎(chǔ)治療，其中1例聯(lián)用激素，1例聯(lián)用來(lái)氟米特。腎穿刺后治療方案：15例患者中，10例患者使用激素治療，其中6例聯(lián)用來(lái)氟米特，1例聯(lián)用環(huán)磷酰胺，1例聯(lián)用雷公藤多甙，1例聯(lián)用嗎替麥考酚酯，其余5例患者使用來(lái)氟米特。

結(jié)局：本組患者隨訪4個(gè)月至6年余，1例患者失訪，14例隨訪患者中12例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，13例鏡下紅細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，13例血肌酐水平正常，1例血肌酐水平較腎穿刺時(shí)上升約50%(末次隨訪血肌酐117 μmol/L，AS病史30余年，尿檢異常病史10余年，未定期隨診)。14例患者中13例腰骶部疼痛較前改善，無(wú)新增如肺間質(zhì)纖維化、虹膜炎、葡萄膜炎、主動(dòng)脈瓣病變等其他AS損害。

表1　15例AS患者IgA腎病臨床表現(xiàn)Table 1　Clinical characteristics of the patients with IgA nephropathy associated with ankylosing spondylitis

AS:強(qiáng)直性脊柱炎； Hb:血紅蛋白； ALB:人血白蛋白； eGRF:腎小球?yàn)V過(guò)率； BUN:尿素氮； Cr:肌酐； TRF:轉(zhuǎn)鐵蛋白； CRP:C反應(yīng)蛋白

表2　15例AS患者IgA腎病病理表現(xiàn)Table 2　Pathologic characteristics of the patients with IgA nephropathy associated with ankylosing spondylitis　[n(%)]

AS:強(qiáng)直性脊柱炎； 輕度：病變比例≤25%；中度：25%<病變比例≤50%；灶性：病變比例≤25%；多灶性：25%<病變比例<50%

討　　論

相比較其他系統(tǒng)而言，AS腎臟受累相對(duì)少見(jiàn)，臨床上也未得到充分重視[11]。國(guó)外報(bào)道約5%～13% AS患者可發(fā)生腎損害[12- 13]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)AS腎損害系統(tǒng)性的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。既往研究認(rèn)為IgAN是我國(guó)AS腎損害最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。AS并發(fā)IgAN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一方面，可能與兩者存在共同的免疫學(xué)特征(血清IgA以及含IgA的免疫復(fù)合物水平升高)[14]有關(guān)；另一方面，近年來(lái)針對(duì)IgAN的研究認(rèn)為本病并非是一種單一性疾病，而是具有相同腎臟免疫病理特征的臨床癥候群，其臨床及腎臟病理表現(xiàn)多樣，病因復(fù)雜[15]。IgAN在并發(fā)其他免疫因素介導(dǎo)的疾病時(shí)，需進(jìn)行針對(duì)性檢查排除繼發(fā)性IgAN的可能。

本研究多數(shù)患者腎損害見(jiàn)于AS確診后，而部分患者AS起病隱匿，關(guān)節(jié)病變不典型，腰骶部疼痛及活動(dòng)受限情況并不明顯，IgAN診治過(guò)程中才確診為AS。IgAN患者如有AS家族史、腰骶部疼痛或免疫學(xué)檢查異常，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性影像學(xué)檢查，避免AS的漏診。腎損害起病更加隱匿，研究中僅5例患者有明確的臨床表現(xiàn)(浮腫和肉眼血尿)，其他均無(wú)癥狀，尿檢異常，臨床上容易漏診。AS作為慢性系統(tǒng)性疾病，長(zhǎng)期的診治過(guò)程中需要考慮到對(duì)腎臟損害的篩查，定期的尿常規(guī)、微量蛋白尿及腎功能檢查有利于較早地發(fā)現(xiàn)腎損害，對(duì)于反復(fù)尿檢異常(持續(xù)蛋白尿或異形紅細(xì)胞尿)及腎功能異?；颊?，應(yīng)考慮行腎穿刺活檢，明確腎臟病變情況。

AS相關(guān)IgAN腎臟臨床表現(xiàn)多樣，可見(jiàn)鏡下血尿、肉眼血尿、蛋白尿甚至腎病綜合征，腎功能不全。研究中主要以反復(fù)鏡下血尿或血尿并發(fā)少量蛋白尿?yàn)橹?，腎功能水平正常。尿蛋白定量多小于1 g/d，甚至無(wú)蛋白尿，隨訪中也未見(jiàn)大量蛋白尿。血尿是AS相關(guān)IgAN最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，相較蛋白尿而言，這部分患者的血尿出現(xiàn)早、情況重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不易控制且容易隨著AS病情反復(fù)。腎穿刺檢查時(shí)15例患者中有13例AS病情活動(dòng)(關(guān)節(jié)疼痛明顯，CRP和紅細(xì)胞沉降率升高)，血尿水平較非活動(dòng)患者重，隨訪過(guò)程中血尿水平隨著AS病情活動(dòng)而加重，包括2例起病隱匿的AS患者。腎臟病理以輕度系膜增生性病變?yōu)橹?，腎小球及腎間質(zhì)病變都較輕。新月體也是該部分患者常見(jiàn)的病理表現(xiàn)，86.7%患者伴有新月體形成，且以細(xì)胞性或者細(xì)胞纖維性新月體為主。其中2例新月體比例接近40%。李世軍等[16]發(fā)現(xiàn)AS相關(guān)IgAN患者新月體發(fā)生率及比例較原發(fā)性IgAN高，認(rèn)為疾病的血管病變較嚴(yán)重。值得一提的是NSAIDs作為控制AS病情活動(dòng)的一線用藥，也可引起蛋白尿、血尿及不同程度腎功能損害。本研究中僅有1例患者長(zhǎng)期服用NSAIDs，所有患者腎活檢后較少用此類(lèi)藥物，腎小管功能損害不明顯(如夜尿增多，滲透壓降低，腎性糖尿及腎小管酸中毒等情況較輕)，病理上腎間質(zhì)病變較輕(無(wú)彌漫性腎間質(zhì)水腫、彌漫性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化等)。排除藥物性因素及腎淀粉樣變性(腎組織剛果紅染色陰性)引起的腎損害后，考慮本組患者腎臟病變是由IgAN引起。而臨床上隨AS病情反復(fù)的血尿和腎病理上較原發(fā)性IgAN突出的血管病變提示本組患者的IgAN可能繼發(fā)于AS而非原發(fā)。

AS是一種炎癥性損害疾病，可見(jiàn)紅細(xì)胞沉降率、CRP升高。紅細(xì)胞沉降率和CRP是目前臨床上反映AS活動(dòng)性最重要的客觀指標(biāo)。國(guó)際上常用評(píng)價(jià)AS病情活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)AS活動(dòng)性評(píng)分(ASDAS)[17]也含有這兩項(xiàng)指標(biāo)。研究中13例患者紅細(xì)胞沉降率升高，12例患者CRP升高，隨訪中8例病情穩(wěn)定后復(fù)查7例紅細(xì)胞沉降率正常，6例CRP正常。AS并發(fā)IgAN可見(jiàn)血清IgA以及含IgA的免疫復(fù)合物水平升高。既往研究認(rèn)為這可能與IgA的特異性Fc受體功能異常有關(guān)[14]，也有研究認(rèn)為與某些腸道致病菌感染引起腸黏膜分泌IgA升高有關(guān)[18- 19]，但是IgA水平升高與AS并發(fā)IgAN的病因有無(wú)直接關(guān)系目前尚無(wú)定論。隨訪中發(fā)現(xiàn)8例血清IgA升高的患者中，6例病情穩(wěn)定后，復(fù)查IgA水平正常，提示血清IgA水平可能與AS相關(guān)的IgAN病情活動(dòng)性相關(guān)。

目前AS相關(guān)IgAN尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，臨床上主要根據(jù)AS病情活動(dòng)性、腎病理結(jié)果及藥物的腎毒性等多方面因素評(píng)估后制定。研究中5例IgAN病變較輕，僅以ACEI/ARB控制蛋白尿，主要以柳氮磺吡啶或來(lái)氟米特控制AS病情為主。而其他10例患者均使用糖皮質(zhì)激素，盡管目前AS治療中并不推薦口服或靜脈全身應(yīng)用激素[20]，但考慮到這部分患者腎臟病變較重，臨床上蛋白尿、血尿較多，病理上存在活動(dòng)性病變?nèi)缂?xì)胞性新月體，腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，系膜細(xì)胞增生，治療上以激素聯(lián)合其他免疫抑制劑控制腎臟病情為主。而非甾體抗炎藥因存在加重腎臟病風(fēng)險(xiǎn)[21]，這類(lèi)患者較少使用。隨訪中AS關(guān)節(jié)癥狀得到控制，無(wú)新增其他系統(tǒng)損害，尿蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較前下降，腎功能基本穩(wěn)定，結(jié)局尚可。提示AS相關(guān)IgAN予以較積極的免疫抑制劑治療效果良好。

總之，AS相關(guān)IgAN起病隱匿，容易漏診，血尿是最突出的臨床表現(xiàn)，輕度系膜增生及新月體形成是最常見(jiàn)的病理改變。通過(guò)早期診斷及較積極的免疫抑制治療，預(yù)后尚可。

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