謝娟　張瑩　張山　施勁東

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年科，*呼吸科，上海　200240)

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·論著·

吸煙對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病患者ICS/LABA治療療效的影響

謝娟張瑩張山施勁東*

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年科，*呼吸科，上海200240)

摘要目的：觀察吸煙對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(ICS/LABA)治療中重度慢性阻塞性肺病(COPD) 患者的影響。方法： 選取2013年1月—2013年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年呼吸科門診和住院就診的老年中、重度COPD穩(wěn)定期患者，依照吸煙情況分為現(xiàn)吸煙組98例和曾吸煙組98例，兩組患者均吸入福莫特羅/布地奈德，共治療6個(gè)月。分別于治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月測(cè)定患者肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/用力肺活量(FVC)百分比]，檢測(cè)血中白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度，測(cè)定糖皮質(zhì)激素受體(GR)-α 和GR-β免疫陽(yáng)性外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)比例 ，并進(jìn)行呼吸困難評(píng)分。結(jié)果： 曾吸煙組、現(xiàn)吸煙組患者與治療前相比，治療3個(gè)月、6個(gè)月的FEV1%、FEV1/FVC%逐漸上升(P<0.05)，呼吸困難評(píng)分逐漸下降(P<0.05)；治療后血中的TNF-α、IL-8水平逐漸下降(P<0.05)；治療前后外周血有核細(xì)胞GR-α 陽(yáng)性PBMC數(shù)無顯著變化(P>0.05)，曾吸煙組治療6個(gè)月GR-β免疫陽(yáng)性PBMC顯著下降(P<0.05)。與現(xiàn)吸煙組相比，曾吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月后FEV1%、FEV1/FVC%上升的幅度更大(P<0.05)，呼吸困難評(píng)分下降幅度更大(P<0.05)；曾吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月后TNF-α、IL-8下降幅度更大(P<0.05)；曾吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月后GR-α陽(yáng)性PBMC數(shù)上升的幅度更大，GR-β陽(yáng)性PBMC數(shù)下降的幅度更大(P<0.05)。結(jié)論： 對(duì)現(xiàn)吸煙及曾吸煙的COPD患者，ICS/LABA都能夠改善患者肺功能、緩解呼吸癥狀、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體。吸煙對(duì)ICS/LABA治療COPD的療效存在不良影響。

關(guān)鍵詞慢性阻塞性肺疾??；吸煙；吸入性糖皮質(zhì)激素；長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑

Effect of Smoking on ICS/LABA Therapy for Elderly Patients with COPDXIEJuan,ZHANGYing,ZHANGShan,SHIJinDong*DepartmentofGeriatrics,*DepartmentofRespiratory,TheFifthPeople’sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China

AbstractObjective： To observe the effect of smoking on inhaled corticosteroids and long-acting beta-2 agonists (ICS/LABA) therapy for patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods： Elderly patients with moderate to severe COPD in stable stage, who consulted doctors at Department of Geriatric Respiratory Disease in our hospital or were admitted to our hospital during January 2013 and December 2013, were selected and allocated to smoking group(n=98) or ex-smoker group(n=98). All subjects were treated with inhaled formoterol and budesonide, and the treatment lasted for 6 months. Before treatment and at the 3rd and 6th month of treatment, pulmonary function(FEV1 pred%, FEV1/FVC %), concentration of interleukin-8(IL-8) and tumor necrosis factor-α(TNF-α) in the blood, and glucocorticoid receptor (GR)-α and GR-β positive peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were determined, and meanwhile dyspnea score was evaluated. Results： In both smoking group and ex-smoker group, compared with that before treatment, at the 3rd and 6th month of treatment, the FEV1% and FEV1/FVC% gradually increased (P<0.05), dyspnea score decreased (P<0.05). Blood concentrations of TNF- α and IL-8 decreased gradually after treatment (P<0.05). The percentage of GR-α positive PBMC didn’t change significantly (P>0.05), while the percentage of GR-β positive PBMC decreased significantly at the 6th month of treatment in ex-smoker group (P<0.05). Compared with that in smoking group, FEV1% and FEV1/FVC% in ex-smoker group increased more at the 3rd and 6th month of treatment, while dyspnea score declined more (P<0.05), as well as the TNF- α and IL-8 (P<0.05). At the 3rd and 6th month of treatment, GR-α positive PBMCs increased more in ex-smoker group, while GR-βpositive PBMCs decreased more (P<0.05). Conclusions： For both smokers and ex-smokers with CODP, ICS/LABA can improve pulmonary function, relieve respiratory symptoms, reduce inflammatory reaction, and regulate glucocorticoid receptor. Smoking has negative effect on ICS/LABA treatment.

Key WordsChronic obstructive pulmonary disease; Smoking; Inhaled corticosteroids; Long-acting beta-2 agonists

吸煙是導(dǎo)致慢性阻塞性肺病(COPD)的重要危險(xiǎn)因素，影響其發(fā)生、發(fā)展、療效、轉(zhuǎn)歸等全部病理生理過程[1]。COPD全球倡議和我國(guó)COPD診治指南(2013修訂版)公布的COPD藥物治療方案中，對(duì)中、重度COPD穩(wěn)定期患者建議使用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)和吸入長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)的聯(lián)合治療[2-3]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙能影響呼吸系統(tǒng)疾病藥物的治療效果，但主要集中在對(duì)哮喘治療的影響[4-5]。關(guān)于吸煙是否對(duì)ICS/LABA治療COPD的療效有影響，相關(guān)的研究較少[6]。本研究選擇現(xiàn)吸煙以及曾吸煙的老年COPD患者，以探討吸煙對(duì)COPD患者吸入ICS/LABA治療的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月—2013年12月在我院老年呼吸科門診和住院就診的中、重度COPD患者，參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)進(jìn)行診斷、分期和分級(jí)[2]。所有入選者年齡60~85歲，依照吸煙情況分為：現(xiàn)吸煙組(一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上，或吸煙包年數(shù)>10，包年數(shù)= 1年內(nèi)共吸煙的次數(shù)×每次吸煙根數(shù)÷20)；曾吸煙組(在進(jìn)入研究前已戒煙至少1年)。入選者在納入臨床研究前至少有1次COPD急性加重期發(fā)作，且需要抗生素或口服糖皮質(zhì)激素治療。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺部腫瘤者等；因患有其他疾病而不能使用ICS/LABA治療者；在納入研究前4周內(nèi)因患其他嚴(yán)重疾病需要全身使用激素治療或高劑量激素治療(如>500 μg)，或需要使用規(guī)則或長(zhǎng)期氧療(>12 h/d)、抗生素治療等；同時(shí)使用β阻滯劑者(若因患其他非相關(guān)疾病如高血壓而必須使用，在劑量較低的情況下，如不超過200 mg/d)可以納入)；伴有其他疾病而影響研究的評(píng)估。本研究共納入196例COPD患者，現(xiàn)吸煙組98例，曾吸煙組98例。

1.2治療方法在納入期間，所有入組患者經(jīng)歷2周的洗脫期，即均停止使用吸入糖皮質(zhì)激素及長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑治療，而改用吸入沙丁胺醇進(jìn)行治療(按需使用)。2周后，兩組患者均吸入福莫特羅/布地奈德(每次吸入4.5 μg/160 μg，連續(xù)2吸，2次/d；英國(guó)阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))。研究期間，如果需要，允許其他藥物，如沙丁胺醇、抗膽堿藥、茶堿類藥等的輔助使用。研究時(shí)間共6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)所有患者均于0、3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪。每次隨訪進(jìn)行的評(píng)估包括，(1)肺功能檢測(cè)：包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC%；(2)血液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)；(3)GR-α和GR-β免疫陽(yáng)性外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)比例，分離收集PBMC，用免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)，光學(xué)顯微鏡下計(jì)數(shù)每100個(gè)細(xì)胞中的免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，計(jì)算出百分比。(4)呼吸困難評(píng)分：分值范圍為0～4分，分值越高呼吸困難越嚴(yán)重。

2結(jié)果

2.1肺功能及呼吸困難評(píng)分曾吸煙組、現(xiàn)吸煙組經(jīng)吸入福莫特羅/布地奈德治療后，肺功能均逐漸改善，與治療前相比，治療3個(gè)月、6個(gè)月的FEV1、FEV1/FVC逐漸上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，呼吸困難評(píng)分逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2炎癥因子水平的比較與治療前相比，曾吸煙組、現(xiàn)吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月的TNF-α、IL-8 均逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3GR-α和GR-β免疫陽(yáng)性PBMC表達(dá)情況免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)結(jié)果顯示，各組患者PBMC內(nèi)均有不同程度的GR-α和GR-β表達(dá)，其中，GR-α是主要表達(dá)類型。與治療前相比，曾吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月的GR-α陽(yáng)性PBMC數(shù)無顯著變化(P>0.05)，GR-β陽(yáng)性PBMC數(shù)逐漸下降，治療6個(gè)月后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。現(xiàn)吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月的GR-α陽(yáng)性PBMC數(shù)無顯著變化(P>0.05)，GR-β陽(yáng)性PBMC數(shù)有一定下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1　兩組患者治療前后肺功能及呼吸困難評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2　兩組患者治療前后TNF-α及IL-8比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表3　兩組患者治療前后GR-α和GR-β免疫陽(yáng)性PBMC比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4吸煙對(duì)福莫特羅/布地奈德治療療效的影響對(duì)于肺功能，治療3個(gè)月及治療6個(gè)月后，與現(xiàn)吸煙組相比，曾吸煙組FEV1、FEV1/FVC治療后上升幅度更大，呼吸困難評(píng)分下降幅度更大(P<0.05)。對(duì)于炎癥因子，治療3個(gè)月及治療6個(gè)月后，曾吸煙組TNF-α、IL-8下降幅度大于現(xiàn)吸煙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)于GR-α陽(yáng)性PBMC，曾吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月上升的幅度大于現(xiàn)吸煙組(P<0.05)；對(duì)于GR-β陽(yáng)性PBMC，曾吸煙組治療3個(gè)月、6個(gè)月下降的幅度大于現(xiàn)吸煙組(P<0.05)。見表4。

表4　兩組患者治療后相關(guān)指標(biāo)變化量的比較

3討論

氣道慢性非特異性炎癥在COPD 的發(fā)生發(fā)展中是關(guān)鍵因素，涉及中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞以及TNF-α、IL-8 、IL-6等多種炎癥介質(zhì)。阻斷慢性炎癥過程，抑制炎癥介質(zhì)的釋放是COPD 治療的重要方向[7]。糖皮質(zhì)激素通過與糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合產(chǎn)生抗炎作用，GR 存在兩種亞型：GR-α和 GR-β。糖皮質(zhì)激素的生理功能主要通過GR-α來介導(dǎo)，GR-β不具有生物學(xué)活性，通過與GR-α形成異源二聚體來抑制GR-α的活性[8]。目前ICS/LABA是慢性氣道疾病的主要治療藥物，已經(jīng)被廣泛用于COPD患者的維持治療。許多研究[9]顯示，中重度COPD患者吸入ICS/LABA能更有效地改善肺功能、減輕癥狀、減少急性加重頻率、提高生活質(zhì)量。福莫特羅是一種長(zhǎng)效、高選擇性β2受體激動(dòng)劑，布地奈德是一種高效局部抗炎的糖皮質(zhì)激素，信必可都保是兩者組成的混合制劑，兩者聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。本研究對(duì)已戒煙與現(xiàn)吸煙的COPD患者，采用福莫特羅/布地奈德聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)所有患者經(jīng)過治療后，肺功能逐漸改善，呼吸困難評(píng)分顯著下降，血中TNF-α、IL-8濃度逐漸下降， GR-β免疫陽(yáng)性PBMC數(shù)逐漸下降，說明不論患者現(xiàn)在已戒煙或者仍在吸煙，ICS/LABA治療COPD都是有效的。

有關(guān)吸煙是否能影響ICS/LABA對(duì)COPD的療效，目前相關(guān)研究較少，且各研究間也存在有爭(zhēng)議。Calverley等[10]認(rèn)為吸煙對(duì)ICS/LABA治療COPD的作用沒有影響。Barnes等[11]對(duì)ICS/LABA改善COPD患者的炎癥作用進(jìn)行研究，認(rèn)為ICS/LABA對(duì)現(xiàn)吸煙及已戒煙COPD患者的炎癥反應(yīng)均有改善，并且在已戒煙者中效果更顯著。為分析吸煙對(duì)ICS/LABA治療的影響，本研究進(jìn)一步比較現(xiàn)吸煙組與曾吸煙組治療前后相關(guān)指標(biāo)變化量的差異。結(jié)果顯示，相比于現(xiàn)在仍吸煙的患者，已經(jīng)戒煙患者治療后FEV1%、FEV1/FVC上升幅度更大，呼吸困難評(píng)分下降幅度更大，TNF-α、IL-8下降幅度更大，GR-α陽(yáng)性PBMC數(shù)上升的幅度更大，GR-β陽(yáng)性PBMC數(shù)下降的幅度更大。吸煙影響ICS/LABA的療效，一方面是因?yàn)槲鼰熡绊懄?受體激動(dòng)劑的療效，使其支氣管舒張反應(yīng)下降[12]；另外，吸煙能使糖皮質(zhì)激素治療的敏感性降低，而這種不敏感在患者戒煙后能得到部分逆轉(zhuǎn)[13]，因此已戒煙患者使用ICS/LABA治療后療效更顯著。

吸煙是COPD發(fā)病和死亡的主要危險(xiǎn)因素，與非吸煙者相比，吸煙者的肺功能異常和呼吸系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率、FEV1的年遞減率和因患COPD的病死率顯著增加[1]。目前已知戒煙是能改善COPD預(yù)后的一種重要方法，但成功戒煙難度很大[14]。本研究結(jié)果證實(shí)，吸煙對(duì)ICS/LABA治療COPD的療效存在不良影響，可將此作為提高COPD患者戒煙率的重要途徑，大力推廣戒煙，以改善COPD的治療效果。

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中圖分類號(hào)R 563

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

通訊作者謝娟，E-mail：abclux@126.com

基金項(xiàng)目：上海市閔行區(qū)自然科學(xué)研究課題(編號(hào)：2011MHZ12)