毛淑丹　呂　芳　金捷萍

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬一院血液科，遼寧　錦州　121001)

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影響促紅細(xì)胞生成素治療老年低危骨髓增生異常綜合征療效持續(xù)時(shí)間的因素

毛淑丹呂芳金捷萍

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬一院血液科，遼寧錦州121001)

〔摘要〕目的探討促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療老年低危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者療效持續(xù)時(shí)間的影響因素。方法回顧性分析64例老年低危MDS患者應(yīng)用EPO治療，皮下注射，50 000 U/w，12 w評(píng)估療效，繼續(xù)鞏固維持治療，隨訪時(shí)間8～75個(gè)月。評(píng)定低危MDS患者血清EPO水平、輸血依賴、骨髓原始細(xì)胞數(shù)、開始治療的時(shí)間等因素與療效持續(xù)時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果單因素分析治療前非難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多(RAEB)-1亞型、血清EPO水平低、非輸血依賴、開始治療時(shí)間<6個(gè)月與療效持續(xù)時(shí)間相關(guān)。多因素分析EPO水平低、非輸血依賴、開始治療時(shí)間<6個(gè)月是影響療效持續(xù)時(shí)間的主要因素。結(jié)論對(duì)于老年低危MDS患者的EPO早期治療、血清低EPO水平及非輸血依賴者療效持續(xù)時(shí)間長，且副作用小。

〔關(guān)鍵詞〕促紅細(xì)胞生成素；骨髓增生異常綜合征；低危； 療效持續(xù)時(shí)間

骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系惡性克隆性疾病。主要發(fā)生于老年人群，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化。盡管MDS目前尚缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，原則是刺激殘存正常造血干/祖細(xì)胞的造血功能，減少或脫離血制品輸注，改善生活質(zhì)量〔1，2〕。促紅細(xì)胞生成素(EPO)作為治療方法之一已達(dá)成對(duì)低危MDS治療的中國專家共識(shí)。本文分析老年低危MDS患者經(jīng)EPO治療后療效持續(xù)時(shí)間相關(guān)因素。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2007年1月至2013年2月就診于遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科的老年低危MDS患者64例，男38例，女26例，年齡60～86(平均68)歲。均行骨髓細(xì)胞形態(tài)、骨髓活檢、染色體檢查后診斷分型，可評(píng)估的為63例，1例因副作用終止治療，未納入評(píng)估體系，其中難治性貧血(RA)11例，難治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞(RAS)6例，難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常(RCMD)25例(其中伴環(huán)鐵增多9例)，難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多-1(RAEB-1)21例。 按國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)評(píng)分≤1.0分的低危組和中危-1組，低危組29例，中危-1組34例。診斷分型標(biāo)準(zhǔn)參照MDS診斷與治療專家共識(shí)〔3〕及《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔4〕。

1.2方法

1.2.1治療治療前所有患者均有貧血(男性血紅蛋白<90 g/L,女性<80 g/L)。應(yīng)用EPO皮下注射10 000 U/d，5次/w。12 w后評(píng)估療效。原劑量鞏固治療8 w,以后每2 w減量10 000 U，最后20 000 U/w維持，觀察反應(yīng)持續(xù)時(shí)間及藥物不良反應(yīng)。

1.2.2觀察指標(biāo)性別、年齡、IPSS評(píng)分、MDS分型、治療前EPO水平(<100 U/L、100≤EPO<500 U/L和≥500 U/L)、是否輸血依賴、診斷到開始治療的時(shí)間(< 6個(gè)月和≥6個(gè)月)，EPO治療療效持續(xù)時(shí)間。

1.2.3療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)MDS診斷與治療專家共識(shí)，評(píng)估紅系反應(yīng)。有效：血紅蛋白升高≥15 g/L；如治療前需紅細(xì)胞輸注者，紅細(xì)胞輸注減少，與治療前比較，每8 w輸注量至少減少4個(gè)單位。疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)：血紅蛋白下降≥15 g/L或依賴輸血。持續(xù)測定對(duì)EPO的反應(yīng)時(shí)間至疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

1.2.4隨訪截止日期為2013年2月1日，隨訪時(shí)間8～75個(gè)月，中位隨訪時(shí)間35個(gè)月，隨訪資料來源于門診、住院及電話追蹤隨訪。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件行Pearsonχ2檢驗(yàn)。單因素分析采用Log-rank統(tǒng)計(jì)方法。多因素分析采用COX回歸分析。

2結(jié)果

2.1有效率64例老年低危MDS患者，1例因副作用終止治療，其余63例經(jīng) EPO治療后的總體反應(yīng)率為52%(33/63)。治療前不同血清EPO水平(<100 U/L,100~500 U/L,≥500 U/L)療效分別為67%(20/30)，38%(8/21)，17%(2/12)(P=0.007)；MDS類型RA、RAS、RCMD、RCMD-RS、RAEB-1有效率分別為55%(6/11)，67%(4/6)，50%(8/16),67%(6/9),43%(9/21)。伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞組(RAS和RCMD-RS)有效率67%(10/15)與其他三種類型之間有效率有明顯差異(P=0.048)；診斷后<6個(gè)月與≥6個(gè)月治療的有效率分別為67%(20/30),36%(12/33)(P=0.023)；非輸血依賴與輸血依賴有效率分別為65%(31/48),33%(5/15)(P=0.041)。EPO療效與年齡、性別、IPSS分組(低危組、中危-1組)紅系反應(yīng)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2持續(xù)反應(yīng)時(shí)間平均隨訪28個(gè)月，平均持續(xù)反應(yīng)時(shí)間23.6個(gè)月(0~73個(gè)月)。治療前低血清EPO水平(<100 U/L,100~500 U/L,≥500 U/L)平均持續(xù)療效時(shí)間分別為26.8，17.1，11.4個(gè)月；MDS類型RA、RAS、RCMD、RCMD-RS、RAEB-1平均持續(xù)療效時(shí)間分別為26.2，27.8，23.0，24.1，14.6個(gè)月。診斷后<6個(gè)月與≥6個(gè)月治療的持續(xù)有效時(shí)間分別為26.3，15.2個(gè)月。單因素分析在6個(gè)月內(nèi)開始治療時(shí)間(P=0.010)、非輸血依賴(P=0.049)、低EPO水平(P=0.017)、骨髓原始細(xì)胞正常(即非RAEB-1型,P=0.047)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。而年齡、性別、IPSS評(píng)分、WHO分型(非RAEB-1各亞型間)及伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的MDS與其他亞型間對(duì)療效持續(xù)時(shí)間無影響。多因素分析顯示，早期治療、低EPO水平和非輸血依賴EPO治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間顯著增長。見表1。

2.3副作用64例在EPO治療過程中僅5例出現(xiàn)血壓增高，1例出現(xiàn)骨痛，經(jīng)對(duì)癥處理后3例好轉(zhuǎn)，1例終止治療。其余患者未見明顯副作用發(fā)生。

表1　COX回歸分析療效持續(xù)時(shí)間

圖1　持續(xù)療效時(shí)間的影響因素單因素分析

3討論

MDS是一種老年性血液系統(tǒng)疾病，是以髓系細(xì)胞分化和成熟異常、骨髓衰竭為特征的髓系腫瘤。貧血在MDS普遍存在，目前研究認(rèn)為，低危MDS貧血主要是紅系祖細(xì)胞的凋亡，EPO可以可逆轉(zhuǎn)白細(xì)胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)等炎性因子對(duì)紅系的抑制，促進(jìn)紅系增殖并促使紅系祖細(xì)胞分化成熟〔5，6〕。老年MDS患者隨年齡增加，各臟器功能逐漸衰減，同時(shí)多半有其他器官疾病，對(duì)貧血耐受能力減低，患者生活質(zhì)量降低及心功能不全的發(fā)生概率增加。MDS治療的主要是解決骨髓衰竭和并發(fā)癥、急性髓細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化。低危MDS病程相對(duì)緩慢，向髓系白血病轉(zhuǎn)化概率明顯低于高危MDS,因此，改善血細(xì)胞減少的程度提高生活質(zhì)量和脫離輸血依賴減少并發(fā)癥是低危MDS患者治療的首要目標(biāo)。有資料顯示EPO治療較低危MDS可改善骨髓紅系造血，提升血紅蛋白水平，改善總體生存率，且不增加白血病轉(zhuǎn)化率〔7~9〕。因此EPO越來越多的用于較低風(fēng)險(xiǎn)MDS貧血的治療中。本研究顯示紅系的反應(yīng)率與治療前低血清EPO水平、非輸血依賴明顯相關(guān),與文獻(xiàn)〔10〕報(bào)道結(jié)果相似。在低危MDS亞型中，伴有環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增高的顯示較高的療效。EPO治療在診斷后6個(gè)月內(nèi)開始可提高老年低危MDS的血紅蛋白水平，減少因貧血導(dǎo)致的并發(fā)癥的發(fā)生，可在明顯延緩貧血并發(fā)癥的發(fā)生，改善MDS的預(yù)后。

EPO 的早期介入可延緩低危MDS疾病進(jìn)程，延長其紅細(xì)胞輸注依賴時(shí)間〔11〕。本研究結(jié)果顯示骨髓原始細(xì)胞水平、是否非輸血依賴、治療時(shí)機(jī)及血清EPO水平是影響EPO治療療效持續(xù)時(shí)間的主要因素。

EPO的生物學(xué)效應(yīng)是通過骨髓紅系組細(xì)胞表面特意受體介導(dǎo)來完成的。趙婷等〔12〕研究結(jié)果表明低危MDS患者紅系祖細(xì)胞EPO受體表達(dá)正常，而血清EPO水平卻明顯不足。本研究結(jié)果證實(shí)EPO在低危MDS可以刺激正常的紅系祖細(xì)胞增殖、分化，尤其在早期正常紅系祖細(xì)胞減少前是非常重要的。應(yīng)用EPO治療老年低危MDS可以提升血紅蛋白水平，并且在低血清EPO水平、較早治療的患者獲得較長的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，延緩輸血依賴的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量。

MDS老年多見，且以預(yù)后較差RCMD、RAEB-1和RAEB-2三種亞型居多〔13〕。且老年MDS患者并發(fā)其他系統(tǒng)疾病較多，治療方法有限，本組老年低危MDS患者應(yīng)用EPO治療取得較好療效，降低因貧血所致的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且副作用不明顯。即使在EPO水平增高的患者也收到一定療效，因此對(duì)于以貧血為主的老年MDS患者，即使EPO水平大于500 U/L，但無其他合適治療選擇，仍可試用EPO治療。

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〔2014-09-25修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

〔中圖分類號(hào)〕R556.9

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)07-1700-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.075

通訊作者：金捷萍(1962-)，女， 教授，碩士生導(dǎo)師， 主要從事血液系統(tǒng)腫瘤診治研究。

第一作者：毛淑丹(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事血液系統(tǒng)腫瘤診治研究。