李超群　李秀玉

100700　北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院(李超群)；海軍總醫(yī)院中醫(yī)科(李秀玉)

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·臨床報(bào)道·

加味小柴胡湯聯(lián)合米氮平治療成人慢性失眠36例

李超群李秀玉

100700北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院(李超群)；海軍總醫(yī)院中醫(yī)科(李秀玉)

【摘要】目的觀察加味小柴胡湯聯(lián)合米氮平治療成人慢性失眠的療效及安全性。方法選取海軍總醫(yī)院中醫(yī)科門診慢性失眠患者68例，采用隨機(jī)對(duì)照原則分為兩組，其中治療組36例予以加味小柴胡湯聯(lián)合米氮平治療，對(duì)照組32例予以加味小柴胡湯治療，治療時(shí)間為8周。治療前及治療后第2、4、6和8周末分別采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表進(jìn)行療效評(píng)估，并運(yùn)用不良反應(yīng)量表進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估。結(jié)果經(jīng)8周治療后，治療組總有效率為88.89%，對(duì)照組為68.76%，治療組顯著好于對(duì)照組(P<0.05)；兩組PSQI評(píng)分治療前無顯著差異具有可比性，治療第4周末、6周末、8周末治療組PSQI評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(7.81±2.77 vs 10.53±3.09)、(7.39±2.73 vs 9.38±2.80)、(6.58±2.50 vs 8.72±2.52)(P<0.05)；兩組經(jīng)治療后睡眠因子(睡眠總時(shí)間、睡眠效率、入睡時(shí)間、夜間覺醒次數(shù)等)均有改善，以治療組改善更為明顯，其中治療組睡眠總時(shí)間增加152分鐘、睡眠效率提高29%，入睡時(shí)間縮短46分鐘，覺醒次數(shù)減為0～1次，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；對(duì)比兩組患者伴隨癥狀，經(jīng)治療后，治療組大便不調(diào)(95%vs31.58%)、納呆(100%vs43.75%)、急躁易怒(100%vs74.07%)等癥狀的改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)；8周末兩組患者TESS量表評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論加味小柴胡湯聯(lián)合米氮平治療成人慢性失眠療效可靠，安全性高，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】慢性失眠；加味小柴胡湯；米氮平

失眠是臨床常見的睡眠障礙類疾病，通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和/或質(zhì)量不滿足并影響白天社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)，病程超過6個(gè)月即可診斷為慢性失眠[1]。就目前臨床的治療現(xiàn)狀看，盡管近年出現(xiàn)的新型安眠藥較之以往的安眠類藥不良反應(yīng)有所減少，但失眠尤其是慢性失眠的中、西藥治療仍難令患者滿意。筆者在多年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，新型抗抑郁藥米氮平對(duì)慢性失眠有較好的治療效果，且安全性高，無成癮、依賴等不良反應(yīng)，而疏肝解郁、和解少陽主方“小柴胡湯”針對(duì)慢性失眠及長(zhǎng)期失眠導(dǎo)致的口苦咽干、頭目眩暈、納呆食少、急躁易怒等伴隨癥狀療效滿意，兩者合用治療慢性失眠可起協(xié)同作用，為觀察加味小柴胡湯聯(lián)合米氮平治療方案的的療效及安全性，筆者進(jìn)行了相關(guān)臨床觀察研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

收集2014年9月至2015年12月于海軍總醫(yī)院中醫(yī)科門診就診的慢性失眠患者68例，病程6～120個(gè)月，隨機(jī)分為2組：其中治療組36例，年齡最大63歲，最小19歲，平均(41±10.7)歲，其中男性16例，女性20例，病程(18±10.04)個(gè)月；對(duì)照組32例，年齡最大58歲，最小24歲，平均(41.56±10.1)歲，其中男性17例，女性15例，病程(20.44±9.47)個(gè)月，兩組一般資料差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者PSQI基線水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

入組患者均符合《中國成人失眠診斷與治療指南》[2](以下簡(jiǎn)稱《指南》)中慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國成人失眠診斷與治療指南》中慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程大于6個(gè)月；年齡19～65歲；性別不限；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表>7分；如入組前服用安眠類藥物(中藥或西藥)需停藥1周以上；同意入組并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

因焦慮癥、抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥、不安腿綜合征、周期性腿動(dòng)、顱內(nèi)占位等因素導(dǎo)致的慢性失眠患者；酒精依賴或物質(zhì)成癮者；備孕者、孕婦及哺乳期婦女；高血壓、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥等內(nèi)科慢性疾病控制不穩(wěn)定者；肝腎功能異常者。

1.5脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)

不符合入組標(biāo)準(zhǔn)者；不接受分組或入組后不接受藥物治療者；因不良反應(yīng)退出且療程不足1/2的者(不計(jì)入最終療效，但計(jì)入不良反應(yīng))；治療期間服用其他安眠類藥物者。

1.6治療方法

米氮平(荷蘭歐加農(nóng)公司生產(chǎn)，商品名：瑞美隆，30 mg×10片，生產(chǎn)批號(hào)：H20140031)第1～4晚，15 mg/次，第5晚開始，30 mg/次，均在晚睡前1小時(shí)口服；加味小柴胡湯(柴胡15 g、清半夏15 g、黨參15 g、炙甘草6 g、生姜10 g、黃芩15 g、大棗10 g、百合30 g、生地黃15 g、合歡花30 g)：每天1劑，水煎服，早晚兩次，每次150 mL。

1.7療效及安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)臨床療效根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》按4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)劃分(臨床痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)及無效)；采用PSQI評(píng)分進(jìn)行評(píng)定，得分區(qū)間為0～21分，以7分為界值作為判斷是否存在失眠的標(biāo)準(zhǔn)，分值越高表示失眠越嚴(yán)重。分別于給藥第2周末、4周末、6周末、8周末對(duì)患者的PSQI進(jìn)行評(píng)估。臨床痊愈：主訴、伴隨癥狀基本消失，PSQI減分率≥90%或PSQI<7分；顯效：主訴、伴隨癥狀大部分消失，PSQI減分率≥60%且<90%；好轉(zhuǎn)：主訴、伴隨癥狀部分消失，PSQI減分率≥30%且<60%；無效：主訴、伴隨癥狀無明顯改變，PSQI減分率<30%?？傆行?臨床治愈+顯效+好轉(zhuǎn)；愈顯率=臨床痊愈+顯效。

1.7.2安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)于治療前后對(duì)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能等項(xiàng)目進(jìn)行檢查，并于治療后進(jìn)行副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)估。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià)

兩組患者經(jīng)8周治療后，均收到了較好的效果，其中治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，治療組在臨床總有效率(P<0.05)、痊愈率(P<0.01)等方面均優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

治療8周，經(jīng)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，兩組療效均隨療程的延長(zhǎng)而提高，PSQI量表評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且以治療組起效更快、療效更好(P<0.05)，見表2。經(jīng)8周治療后，兩組患者睡眠總時(shí)間、睡眠效率均有所增加，入睡時(shí)間、覺醒次數(shù)均有所減少，但上述指標(biāo)以治療組改善更為滿意，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中治療組睡眠總時(shí)間增加152分鐘，睡眠效率提高29%，入睡時(shí)間縮短46分鐘，覺醒次數(shù)減為0～1次。見表3。

2.2伴隨癥狀改善情況

兩組患者除主訴失眠外，常伴有頭暈?zāi)垦?、口干口苦、急躁易怒、食欲不振、大便不調(diào)等癥狀。經(jīng)8周治療后，治療組口干口苦、頭暈、納呆、大便不調(diào)、急躁易怒等癥狀改善明顯，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示治療組對(duì)于慢性失眠患者的伴隨癥狀也有良好的治療作用。見表4。

表1　兩組患者臨床療效比較

注： 與對(duì)照組相比，aP<0.05。

表2　兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較±s)

注： 治療前及第2周末，與對(duì)照組相比，aP>0.05；治療第4～8周末，與對(duì)照組比較，bP<0.05；與治療前相比，cP<0.01。

表3　兩組患者PSQI因子比較

注： 與對(duì)照組相比，aP<0.05。

表4　伴隨癥狀改善情況

注： 與對(duì)照組相比，aP<0.05，bP<0.01。

2.3不良反應(yīng)

兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能結(jié)果均正常，治療組TESS量表得(4.07±1.14)分，對(duì)照組(3.55±0.87)分，經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。評(píng)估結(jié)果顯示，治療組8周內(nèi)共11例患者(30.5%)服藥后出現(xiàn)體重小幅增加，增幅為2～4 kg，一般2～4周后體重趨于穩(wěn)定，并有部分患者逐步恢復(fù)正常，8周末時(shí)僅余3例體重增加(8.33%)。關(guān)于體重增加，對(duì)失眠伴體重減輕者(慢性失眠患者常伴有體重減輕)，該作用可起到治療作用；對(duì)體重增加明顯者，可指導(dǎo)患者適當(dāng)控制熱量攝入、增加體育鍛煉以控制體重；治療組共21例患者(58.3%)在服藥1周內(nèi)出現(xiàn)頭暈、嗜睡，但該不良反應(yīng)短暫、可逆，一般3～7天后消失，無需特殊處置，服藥前對(duì)患者充分告知可提高依從性。8周末時(shí)治療組僅1例患者存在嗜睡、1例頭暈。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(13.89%vs12.5%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

據(jù)全球失眠調(diào)查顯示，曾有43.4%的中國人在過去1年中經(jīng)歷過不同程度的失眠[3]。這類疾病會(huì)對(duì)患者的身心健康及工作生活等產(chǎn)生多方面的不良影響，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重意外事故的發(fā)生[4-5]。應(yīng)用傳統(tǒng)中藥治療失眠存在一定優(yōu)勢(shì)，但慢性失眠患者長(zhǎng)期服藥的依從性有待評(píng)估；安眠類藥物的治療同樣存在服藥安全性、耐受性及不良反應(yīng)等問題。那么，恰當(dāng)?shù)闹形魉幬锱浜夏Ｊ綄?duì)于疾病的治療有十分重要的意義。

具有安眠作用的抗抑郁藥作為《中國成人失眠診斷與治療指南》中的推薦治療藥物，對(duì)于慢性失眠有良好的治療效果[6]。有研究報(bào)道[7]，新型抗抑郁藥米氮平因其獨(dú)特的作用機(jī)制，不僅可發(fā)揮抗抑郁作用，同時(shí)可顯著縮短入睡潛伏期，增加慢波睡眠及睡眠總時(shí)間，提高睡眠效率，改善睡眠結(jié)構(gòu)，且無成癮、依賴及耐藥等問題，同時(shí)避免了其他抗抑郁藥對(duì)于睡眠、性功能方面的影響。根據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn)，在服藥初期出現(xiàn)的頭暈、嗜睡、體重增加，也可在服藥過程中逐漸耐受(約2周)；另有文獻(xiàn)研究提示以“肝”論治失眠的有效性[8]，故將疏肝解郁代表方劑小柴胡湯作為基礎(chǔ)方，即柴胡、黃芩相配以暢達(dá)情志、解郁瀉熱；半夏辛溫，可燥濕健脾，交通陰陽，起安神之效；再入黨參、甘草及姜棗共起益氣、扶正祛邪、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功；另佐以百合、生地清心安神、滋陰清熱(即百合地黃湯)、合歡花解郁安神，共奏解郁瀉熱、交通心腎、益氣寧神之效。兩藥配合，既可縮短中藥服用周期，也可充分發(fā)揮米氮平調(diào)節(jié)情緒與睡眠的作用且保證長(zhǎng)期服藥的安全性。

研究結(jié)果表明加味小柴胡湯聯(lián)合米氮平治療成人慢性失眠無論在療效及安全性方面均明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用傳統(tǒng)中藥，同時(shí)還可以解決因長(zhǎng)期睡眠不足導(dǎo)致的情緒異常、胃腸功能紊亂、體重下降等問題。研究所選用的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表為國際認(rèn)可的睡眠質(zhì)量評(píng)估方法，具備較高的信度和效度，如能在治療前后配合多導(dǎo)睡眠圖檢查，通過客觀數(shù)據(jù)的變化評(píng)價(jià)藥物治療效果，則能進(jìn)一步增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信度。筆者也將繼續(xù)跟蹤回訪并針對(duì)預(yù)后進(jìn)行后續(xù)觀察。

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(本文編輯： 董歷華)

(收稿日期：2016-01-29)

【中圖分類號(hào)】R749

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.04.028

作者簡(jiǎn)介：李超群(1989- )，女，2013級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療失眠、焦慮、抑郁。E-mail:Lichaoqun2882963@163.com通訊作者： 李秀玉(1961- )，女，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療失眠、焦慮、抑郁等。E-mail：hzxyee@163.com

基金項(xiàng)目：軍隊(duì)中醫(yī)藥科研專項(xiàng)(10ZYZ121)