趙華云 王文會(huì) 陳偉強(qiáng) 楊紅蕾 羅智敏 蔡世華

摘要：目的 觀察益氣舒心丸對急性冠脈綜合征（ACS）患者冠狀動(dòng)脈造影（CAG）術(shù)中冠脈血流儲備（CFR）的影響，探討相關(guān)機(jī)制。方法 將101例ACS患者隨機(jī)分為對照組49例和治療組52例。對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，不加用任何具有益氣或活血作用的中藥或中成藥；治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服益氣舒心丸。治療6個(gè)月后復(fù)查CAG，觀察治療前后氣虛證、血瘀證積分和一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（sVCAM-1）、P-選擇素（P-selectin）及CFR各指標(biāo)的變化。結(jié)果 治療后，治療組氣虛證、血瘀證積分較治療前明顯降低，優(yōu)于對照組（P<0.01）；治療組ET-1、hs-CRP、sVCAM-1、P-selectin較治療前明顯降低，NO較治療前明顯升高，均優(yōu)于對照組（P<0.05）；治療組CFR較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 益氣舒心丸可改善ACS患者的氣虛血瘀狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)，抑制血小板活化，從而穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，增加CFR。

關(guān)鍵詞：益氣舒心丸；急性冠脈綜合征；冠狀動(dòng)脈造影術(shù)；冠脈血流儲備；氣虛證；血瘀證

中圖分類號：R259.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）05-0033-04

Effects of Yiqi Shuxin Pills on Coronary Flow Reserve of Patients with Acute Coronary Syndrome in Coronary Angiography ZHAO Hua-yun， WANG Wen-hui， CHEN Wei-qiang， YANG Hong-lei， LUO Zhi-min， CAI Shi-hua （Cardiovascular Internal Medicine， Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Foshan 528000， China）

Abstract： Objective To observe the effects of Yiqi Shuxin Pills on the coronary flow reserve （CFR） of patients with acute coronary syndrome （ACS） in the coronary angiography （CAG）； To discuss its relevant mechanism of action. Methods Totally 101 patients with ACS were divided into control group （49 cases） and treatment group （52 cases）. Patients in the treatment group were treated with western therapy and Yiqi Shuxin Pills， while patients in the control group were treated with western therapy only. After treated for 6 months， CAG was reviewed to compare the CFR in both groups before and after the treatment. The blood-stasis syndrome and qi-deficiency syndrome scores and the level of NO， ET-1， hs-CRP， sVCAM-1， P-selectin in blood of both groups before and after the treatment were observed. Results The blood-stasis syndrome and qi-deficiency syndrome scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.01）； The levels of ET-1， hs-CRP， sVCAM-1， P-selectin were obviously reduced and NO obviously increased in treatment group than those of control group （P<0.05）. The CFR in the treatment group was significantly better than that of control group， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion Yiqi Shuxin Pills can improve the state of blood-stasis syndrome and qi-deficiency syndrome， improve vascular endothelial function， relieve inflammatory reaction， lower the expression of platelet， stabilize atherosclerotic plaque of coronary artery， and then improve the CFR of ACS patients in CAG.

Key words： Yiqi Shuxin Pills； acute coronary syndrome； coronary angiography； coronary flow reserve； qi-deficiency syndrome； blood-stasis syndrome

基金項(xiàng)目：廣東省科技廳立項(xiàng)課題（20120318076）；廣東省中醫(yī)藥局課題（20131056）

通訊作者：王文會(huì)，E-mail：wwh511@163.com

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的重要致死病因。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）已成為ACS的常規(guī)治療方法，并被越來越多的患者所接受，但冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）不能準(zhǔn)確定位冠脈狹窄病變與心肌缺血的關(guān)系。研究表明，冠心病患者預(yù)后不是取決于狹窄程度而是取決于是否存在心肌缺血，干預(yù)沒有功能意義的狹窄病變不能使患者獲益[1]。冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）是指冠狀動(dòng)脈最大程度擴(kuò)張時(shí)的血流量與靜息狀態(tài)下血流量的比值，用于對冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀況的評估以及心肌灌注狀況的評價(jià)，目前被認(rèn)為是反映冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變的敏感指標(biāo)之一。如何通過藥物治療以增加CFR和心肌灌注，進(jìn)而減少PCI術(shù)后再狹窄和其他因CFR下降引起的臨床不適，是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本研究采用冠脈造影數(shù)字跟蹤技術(shù)測定52例ACS患者服用益氣舒心丸前后CFR變化，并與對照組比較，探討該藥物對ACS患者CFR的影響。

1.4 治療方法

對照組CAG前按常規(guī)給予負(fù)荷量氯吡格雷（賽諾非-安萬特公司）300 mg和拜阿司匹林（拜耳公司）300 mg，PCI后給予拜阿司匹林、氯吡格雷、酒石酸美托洛爾（阿斯利康公司）、培哚普利（法國施維雅公司）、阿托伐他汀（輝瑞公司）、依諾肝素鈉注射液（塞諾非-安萬特公司）等藥物。不使用任何具有益氣或活血作用的中藥或中成藥。治療組在對照組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服益氣舒心丸（佛山市中醫(yī)院制劑中心配制，粵藥準(zhǔn)字Z20070408，主要成分為黨參、三七、女貞子、白術(shù)、丹參等），每次1包（10 g），每日早晚各1次。2組均3個(gè)月為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.5 冠脈造影及介入術(shù)

CAG采用Judkins法，遵循2012年版《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》[4]，介入操作由我科具有介入資質(zhì)的2位主任醫(yī)師完成。造影質(zhì)量控制按陳氏等[5]《冠脈造影數(shù)字跟蹤技術(shù)測量冠脈血流速度的臨床研究》中的方法進(jìn)行。

1.6 觀察指標(biāo)與方法

1.6.1 中醫(yī)證候積分 按《活血化瘀研究與臨床》[6]方法對血瘀證候計(jì)分：心絞痛根據(jù)輕、中、重分別計(jì)6、10、15分，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、口唇及齒齦黯、舌下脈絡(luò)曲張、脈澀或結(jié)代每項(xiàng)計(jì)10分。按《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[7]中氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)對氣虛證候計(jì)分：心悸計(jì)18分，神疲乏力計(jì)16分，少氣懶言計(jì)12分，短氣計(jì)10分，胸悶計(jì)6分，自汗、納差各計(jì)5分，大便溏計(jì)4分，失眠多夢、面色淡白、腰膝酸軟各計(jì)3分，舌淡或淡胖有齒痕、脈虛無力（軟、弱、濡、細(xì)等）或結(jié)代各計(jì)1分。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 一氧化氮（NO）采用硝酸還原法檢測，內(nèi)皮素-1（ET-1）采用放射免疫均相競爭法測定，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）采用免疫透射濁度法檢測，可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（sVCAM-1）、P-選擇素（P-selectin）采用流式細(xì)胞儀檢測，均按試劑盒和儀器說明書進(jìn)行操作。于患者納入研究時(shí)及治療結(jié)束后各檢測1次。

1.6.3 冠脈血流儲備 依據(jù)文獻(xiàn)[8]，先用硝酸甘油0.2 mg冠脈內(nèi)注射，3～4 min后CAG測定血流速度，冠脈內(nèi)彈丸式注射腺苷，重復(fù)血管造影，采集圖像。運(yùn)用數(shù)字跟蹤技術(shù)軟件選擇當(dāng)前幀（n）圖像中造影劑前端位置為參照點(diǎn)，圖像進(jìn)到下一幀（n+1）或第（n+m）幀，然后測量第n幀或n+m幀中造影劑前端到參照點(diǎn)的距離（L，cm），計(jì)算血流速度（CFV）。CFV（cm/s）=L/t（t=m×0.04），t為m幀間歷時(shí)（s），0.04為每幀歷時(shí)40 ms。CFR為注射前后CFV比值（藥后CFV÷藥前CFV）。分別測定狹窄超過50%的血管CFR，且以PCI術(shù)后CFR為治療前數(shù)據(jù)，治療結(jié)束后重復(fù)CAG，并測定原病變冠狀動(dòng)脈的CFR。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以 —x±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血瘀證、氣虛證積分比較

治療前2組患者氣虛證、血瘀證積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，2組患者血瘀證、氣虛證積分均下降（P<0.01），治療組明顯低于對照組（P<0.01），見表2。

2.2 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2組患者治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，治療組ET-1、hs-CRP、sVCAM-1、P-selectin較治療前降低，NO較治療前升高，均優(yōu)于對照組（P<0.05），見表3。

2.3 2組患者治療前后冠脈血流儲備比較

治療前2組患者CFR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。2組患者治療后CFR均較治療前提高，治療組高于對照組（P<0.05），見表4。

3 討論

增加冠脈和心肌的血流儲備是冠心病治療對策的重大進(jìn)展，其意義已為大量嚴(yán)密科學(xué)設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)所證實(shí)。目前多數(shù)研究以Doppler導(dǎo)絲測定CFV并計(jì)算CFR，稱為金標(biāo)準(zhǔn)[9]。該方法是一種有創(chuàng)性檢查方法，易損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)血管痙攣，且其穩(wěn)定性所受影響較多。而采用冠脈造影數(shù)字跟蹤技術(shù)測定CFV[5]并計(jì)算出CFR，不僅降低了醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，而且所測的血流速度是一個(gè)瞬間的平均血流速度，可以反映冠脈血流的整體狀況，且可反復(fù)測量，并用圖表的形式描記冠脈血流從近端到遠(yuǎn)端的整個(gè)變化過程，結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”呈顯著正相關(guān)[10]。

ET是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的主要縮血管因子，NO是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的主要血管舒張因子，內(nèi)皮功能損傷時(shí)，血漿ET水平升高和/或NO水平下降，兩者比例失衡可導(dǎo)致血管舒縮功能異常。P-selectin作為血小板活化最直接的標(biāo)志和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。它參與炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，而且可以從一定程度上預(yù)測冠狀動(dòng)脈的病變程度，從而為冠心病嚴(yán)重程度的判斷提供依據(jù)，對臨床診斷有一定的應(yīng)用價(jià)值[11]。hs-CRP是人體非特異性炎癥反應(yīng)最敏感的標(biāo)志物之一，對冠心病患者的臨床危險(xiǎn)分層有重要參考價(jià)值。研究表明，血清P-selectin、hs-CRP水平升高與ACS的發(fā)生密切相關(guān)，可作為判斷ACS患者粥樣斑塊是否穩(wěn)定以及觀察病情變化的血清學(xué)指標(biāo)之一[12]。

炎癥反應(yīng)參與ACS斑塊破裂及血栓形成。研究顯示，ACS患者循環(huán)血液中VCAM-1表達(dá)量顯著高于對照人群，在校正其他相關(guān)因素后VCAM-1與ACS患者主要心血管事件（MACE）預(yù)后存在關(guān)聯(lián)[13]。這表明循環(huán)血液中VCAM-1表達(dá)量反映了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的負(fù)荷，從而能作為預(yù)測MACE的預(yù)后指標(biāo)。

根據(jù)ACS患者的臨床證候特征，本病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“真心痛”等范疇。其根本病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，氣虛證和血瘀證為冠心病的基本證候和基本病理變化，且以氣虛血瘀證組合更多見。研究表明，血瘀、氣虛貫穿于ACS介入術(shù)后1年的整個(gè)病程，益氣活血中藥可有效干預(yù)ACS介入術(shù)后患者血瘀、氣虛及陽虛證候要素[14]。益氣舒心丸是本院根據(jù)中醫(yī)理論研制而成的中藥復(fù)方制劑，以黨參、白術(shù)、白芍、三七、丹參、砂仁為主，具有標(biāo)本兼治，益氣活血通脈的功效，臨床主要用于氣虛血瘀及氣滯血瘀之冠心病、心絞痛、心律失常等[15-16]。

本課題采用冠脈造影數(shù)字跟蹤技術(shù)測定了52例ACS患者服用益氣舒心丸前后CFR的變化，并與對照組49例比較，結(jié)果顯示，治療后，治療組ET-1、hs-CRP、sVCAM-1、P-selectin較治療前降低，NO較治療前升高，優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，2組患者血瘀證、氣虛證積分不同程度下降，且治療組下降較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療后，治療組的CFR較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

以上研究結(jié)果表明，益氣舒心丸可能通過改善ACS患者的血管內(nèi)皮功能，抗炎癥反應(yīng)，抑制血小板活化，從而穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并且改善了ACS患者的氣虛血瘀狀態(tài)，增加ACS患者CFR，并有可能預(yù)防MACE的發(fā)生，從而提高冠心病患者的生存率。但本研究樣本量偏少，隨訪時(shí)間較短，長期的臨床效果尚需大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步明確。

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