陳森林 楊尚鵬 龔偉 肖芮 陳顯竹 周永彪

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·論著·

肺結(jié)核患者產(chǎn)生耐多藥危險因素的研究

陳森林 楊尚鵬 龔偉 肖芮 陳顯竹 周永彪

目的 探討產(chǎn)生耐多藥肺結(jié)核患者的危險因素。方法 選取2011年7月1日至2014年6月30日湖北省荊州市傳染病醫(yī)院收住入院的肺結(jié)核患者507例，其中耐多藥肺結(jié)核患者171例。對507例患者進行了問卷調(diào)查，其中耐多藥組發(fā)放問卷171份，回收有效問卷163份，對照組發(fā)放問卷336份，回收有效問卷329份。采用EpiData 3.0和SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計學分析。先進行非條件單因素logistic回歸分析，以α=0.15水平篩檢出可疑因素，再以可疑因素為自變量進行非條件多因素logistic回歸分析。結(jié)果 單因素logistic回歸分析篩檢出差異有統(tǒng)計學意義的因素有：年齡(“30～歲”耐多藥組66例，占40.5%，OR=2.49，95%CI=1.48～4.22，P=0.001；“45～歲”耐多藥組43例，占26.3%，OR=0.85，95%CI=0.51～1.44，P=0.553；“≥60歲”耐多藥組13例，占8.0%，OR=0.44，95%CI=0.12～0.49，P<0.001)、復治患者(耐多藥組132例，占81.0%，OR=10.65，95%CI=6.73～16.84，P<0.001)、既往抗結(jié)核治療次數(shù)(“1～2次”耐多藥組81例，占49.7%，OR=6.82，95%CI=4.22～11.03，P<0.001；“3次及以上”耐多藥組51例，占31.3%，OR=96.65，95%CI=32.68～285.87，P<0.001)、不規(guī)律服藥(耐多藥組63例，占38.7%，OR=5.38，95%CI=3.59～8.08，P<0.001)、中斷服藥(耐多藥組56例，占34.4%，OR=6.10，95%CI=3.65～10.21，P<0.001)；抗結(jié)核治療療程(“療程過短”耐多藥組有33例，占20.2%，OR=4.38，95%CI=2.52～7.60，P<0.001；“療程過長”耐多藥組75例，占46.1%，OR=16.38，95%CI=9.59～29.20，P<0.001)、不良反應(耐多藥組21例，占12.9%，OR=2.71，95%CI=1.39～5.30，P=0.003)。多因素非條件logistic 回歸分析顯示：既往抗結(jié)核治療次數(shù)多(“1～2次”O(jiān)R=5.59，95%CI=2.53～12.35，P<0.001；“3次及以上”O(jiān)R=20.61，95%CI=4.41～96.32，P<0.001)、不規(guī)律服藥(OR=2.96，95%CI=1.72～5.10，P<0.001)和吸煙(OR=1.83，95%CI=1.06～3.16，P=0.03)耐多藥發(fā)生的風險較高；年齡大(“45～歲”O(jiān)R=0.31，95%CI=0.14～0.66，P=0.002；“≥60歲”O(jiān)R=0.09，95%CI=0.04～0.24，P<0.001)耐多藥發(fā)生的風險較低。結(jié)論 抗結(jié)核治療次數(shù)、不規(guī)律服藥、吸煙可能是是耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的危險因素，年齡可能是耐多藥肺結(jié)核的保護因素。

抗藥性，多種，細菌； 危險因素； Logistic模型

耐多藥肺結(jié)核是指至少同時對異煙肼和利福平耐藥的肺結(jié)核，具有治療療程長，藥物不良反應多，花費高，治愈率相對低等特點[1]。雖然在世界范圍內(nèi)結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)下降趨勢，但是耐多藥肺結(jié)核的發(fā)生日益增多，已嚴重威脅全球結(jié)核病控制效果[2-3]。遏制耐多藥肺結(jié)核的蔓延，成為當前全球面臨的重大公共衛(wèi)生問題。探索耐多藥肺結(jié)核的危險因素，有助于提出針對性的控制策略，減少耐多藥肺結(jié)核的產(chǎn)生[4]。本研究對湖北省荊州市傳染病院住院肺結(jié)核患者產(chǎn)生耐多藥的危險因素進行了探討和分析，為開展耐多藥肺結(jié)核的防治工作提供參考。

對象和方法

1. 研究對象：(1)耐多藥組：2011年7月1日至2014年6月30日選取荊州市傳染病醫(yī)院收治的全部耐多藥肺結(jié)核患者，耐多藥肺結(jié)核由Mtb固體培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診。共對耐多藥肺結(jié)核患者發(fā)放調(diào)查問卷171份，排除已死亡患者、失訪患者和不合格問卷，最終納入163例患者組成耐多藥組。(2)對照組：根據(jù)患者住院號，通過系統(tǒng)抽樣的方法抽取同時期同醫(yī)院收治的336例非耐多藥肺結(jié)核患者，患者也通過Mtb固體培養(yǎng)及藥敏試驗確診為非耐多藥肺結(jié)核患者。發(fā)放調(diào)查問卷336份，排除不合格問卷，最終納入329例非耐多藥肺結(jié)核患者組成對照組。

2.問卷調(diào)查：采用統(tǒng)一的自行設計的調(diào)查問卷，在研究對象知情同意的情況下，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的調(diào)查員面對面訪問患者并填寫相關(guān)信息。調(diào)查問卷內(nèi)容包括姓名、性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往抗結(jié)核治療史、結(jié)核病接觸史、抗結(jié)核藥物不良反應、其他重大疾病、家族疾病史等內(nèi)容。以漏答超過30%、整份問卷答案皆為同一個或答案有規(guī)律性為無效問卷。

3.相關(guān)定義：(1)初治和復治：初治為既往未行抗結(jié)核藥物治療；復治為既往抗結(jié)核藥物治療超過1個月。(2)規(guī)律服藥：指患者按其抗結(jié)核化療方案要求服藥，漏服不超過2次/月。(3)中斷服藥：指患者在抗結(jié)核化療過程中自行斷藥1周以上。(4)抗結(jié)核化療療程：患者每一次抗結(jié)核化療時間與其所用化療方案比較，患者自行停藥未達到方案要求為療程過短，自行延長服藥時間超過方案要求2個月以上為療程過長。其中，如患者遵醫(yī)囑適當延長療程為規(guī)范療程。(5)不良反應：指惡心、嘔吐、過敏、肝功能受損等影響患者服藥的藥物不良反應。(6)吸煙：連續(xù)或累計吸煙6個月以上者。(7)飲酒：平均每日飲酒50 g以上，時間超過1年者。(8)肺結(jié)核接觸史：曾經(jīng)或現(xiàn)在在生活或工作中接觸到肺結(jié)核患者。

4.質(zhì)量控制：(1)對調(diào)查對象進行研究目的介紹。(2)調(diào)查前進行預調(diào)查，根據(jù)研究目的完善調(diào)查表。(3)統(tǒng)一對調(diào)查員進行培訓，介紹調(diào)查表和填表要求。(4)設有質(zhì)控專人對回收的調(diào)查表進行邏輯檢查，如有錯誤需調(diào)查員重新調(diào)查。(5)調(diào)查后單純隨機抽取5%的調(diào)查表進行電話回訪。(6)數(shù)據(jù)錄入時采用雙人雙錄，防止數(shù)據(jù)錄入錯誤。

5.統(tǒng)計學分析：調(diào)查表經(jīng)核查后用EpiData 3.0軟件進行數(shù)據(jù)雙錄入和核對，用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，以α=0.15水平篩檢出可疑因素。先對研究因素進行單因素logistic回歸分析，再對有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素非條件logistic回歸分析，變量的篩選采用后退法。最后取得各變量的比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)來估計其對耐多藥肺結(jié)核產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)強度，找到危險因素和保護因素。

結(jié) 果

1.基本情況：納入耐多藥組的163例耐多藥肺結(jié)核患者中，初治患者31例(19.0%)，復治患者132例(81.0%)；男111例(68.1%)，女52例(31.9%)；年齡為(39.80±13.02)歲。納入對照組的329例非耐多藥肺結(jié)核患者中，初治患者235例(71.4%)，復治患者94例(28.6%)；男235例(71.4%)，女94例(28.6%)；年齡為(47.58±18.06)歲。

2.耐多藥單因素分析：各變量賦值見表1。分析后發(fā)現(xiàn)耐多藥組和對照組在年齡、肺結(jié)核類型、既往抗結(jié)核治療次數(shù)、規(guī)律服藥、中斷服藥、抗結(jié)核治療療程、不良反應等方面差異有統(tǒng)計學意義；在性別、結(jié)核病接觸史、合并肺外結(jié)核、吸煙、飲酒、合并糖尿病、合并高血壓等方面差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

此外，在調(diào)查過程中我們還特別注意到存在抗結(jié)核藥物濫用的情況。有患者在抗結(jié)核治療后，將抗結(jié)核藥物當做普通抗生素使用，因咳嗽、咯痰等癥狀自行反復、間斷購買抗結(jié)核藥物治療，最長的1例前后達9年。

表1 兩組患者產(chǎn)生耐多藥危險因素logistic回歸分析的 變量賦值情況

3.耐多藥多因素分析：為盡可能的篩檢出危險因素，將吸煙(P=0.135)和其他7個在單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素一起納入非條件多因素logistic回歸分析。分別采用前進法和后退法引入變量，篩檢出的因素一致。最終篩出4個差異有統(tǒng)計學意義的影響因素：年齡、規(guī)律服藥、抗結(jié)核治療次數(shù)、吸煙(表3)。

表2 調(diào)查對象產(chǎn)生耐多藥的單因素logistic回歸分析結(jié)果

續(xù)表2

注 耐多藥組欄和對照組欄中，括號外數(shù)值為例數(shù)，括號內(nèi)數(shù)值為構(gòu)成比(%)

表3 不同危險因素對產(chǎn)生耐多藥肺結(jié)核的多因素logistic回歸分析

討 論

1.既往抗結(jié)核治療史對耐多藥肺結(jié)核的影響：在本研究中，耐多藥組和對照組復治患者分別占81.0%和28.6%，耐多藥組復治肺結(jié)核的比例要遠高于對照組復治肺結(jié)核比例。單因素分析表明二者差異有統(tǒng)計學意義。說明復治本身就是耐多藥肺結(jié)核的一個危險因素并隨著治療次數(shù)的增多，耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的風險增加。在多因素模型中，治療1～2次的患者耐多藥發(fā)生的風險是初治患者的5.59倍，而治療3次及以上的患者更是達到了20.61倍(表3)。多項其他研究者的結(jié)果也表明這一點[5-8]。本研究中多因素模型中未能納入初、復治因素，可能是因為初、復治因素與其他因素之間存在共線性，提示可對數(shù)據(jù)進一步分析、篩檢。

2.年齡對耐多藥肺結(jié)核的影響：本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的保護因素。單因素分析中各年齡段比較發(fā)現(xiàn)，30～歲的患者耐多藥發(fā)生的風險比<30歲的患者高，45～歲患者與<30歲患者相當，而≥60歲患者比<30歲的患者低。表明在沒有其他因素作用下，耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的風險呈隨年齡增加先增加后減少的趨勢。但在多因素分析模型中，由于其他因素的綜合影響，隨年齡增加耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的風險先增加的趨勢不明顯，而是直接呈現(xiàn)出總體上風險隨年齡增加而減少的趨勢。也有其他研究者報道了年齡越小耐多藥肺結(jié)核發(fā)生風險越大的結(jié)果[5,9-10]。這表明耐多藥肺結(jié)核有年輕化的趨勢，提示青壯年可能存在感染風險更高、治療依從性更低等情況。

3.不規(guī)律服藥對耐多藥肺結(jié)核的影響：王海東等[11]報道不規(guī)律服藥是耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的危險因素，本研究多因素分析表明，不規(guī)律服藥患者耐多藥肺結(jié)核發(fā)生風險是規(guī)律服藥患者的2.96倍。這應是耐多藥肺結(jié)核產(chǎn)生的主要原因之一，國內(nèi)外大量文獻也報道了這一點[12-17]。

4.吸煙對耐多藥肺結(jié)核的影響：有研究表明吸煙能增加肺結(jié)核的發(fā)病率[18-19]，主要原因可能是煙草的煙霧含有多種有害物質(zhì)，能使呼吸道上皮細胞纖毛受損、巨噬細胞吞噬功能受限，降低機體對結(jié)核分枝桿菌的抵抗能力。本研究也表明吸煙是耐多藥肺結(jié)核的危險因素。在多因素分析模型中，吸煙患者耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的風險是不吸煙患者的1.83倍。我國人口眾多，是煙草消費大國。積極采取措施，做好控煙工作，減少人們吸煙等不良行為既有助于大眾的健康，也有助于結(jié)核病疫情的控制。

5.其他因素對耐多藥肺結(jié)核的影響：有研究顯示不良反應可增大耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的風險[20-21]。這是因為不良反應可能會導致患者服藥中斷或方案改換，甚至降低患者服藥依從性，從而增大耐藥風險。本研究中在單因素分析中也提示了這一點。還有研究表明性別、飲酒、糖尿病、結(jié)核病接觸史等因素與耐多藥肺結(jié)核相關(guān)[5,9-15]，但本研究中未表現(xiàn)出差異性，可能與抽樣方法和樣本量有關(guān)。

本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有患者因咳嗽、咯痰等癥狀自行反復、間斷購買抗結(jié)核藥品治療長達9年，存在抗結(jié)核藥物濫用的情況。患者將抗結(jié)核藥物當做普通抗生素使用，并且能夠很容易地買到，既表明患者缺乏必要的結(jié)核病防治知識，又顯示出抗結(jié)核藥物的使用和管理不夠嚴格。應強化健康教育工作，強化患者對結(jié)核病和結(jié)核病藥物的認知，同時也應強化和規(guī)范抗生素特別是抗結(jié)核藥物的使用和管理。

綜上，耐多藥肺結(jié)核的發(fā)生是多種因素影響的結(jié)果[12-19]。本研究顯示患者既往抗結(jié)核治療次數(shù)、不規(guī)律服藥、吸煙能夠增大耐多藥發(fā)生的風險。一方面，要求我們在臨床工作中對既往抗結(jié)核治療史比較復雜的患者提高警惕，考慮其耐藥風險高，治療方案要有針對性。另一方面，要求結(jié)核病防治工作應按照指南、標準化療方案規(guī)范地進行治療，嚴格實施患者治療管理，做好針對性的健康教育，強化控煙工作，盡量減少患者的治療次數(shù)和復發(fā)，盡力提高患者治療依從性，從而降低耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的風險。

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(本文編輯：王然 李敬文)

Study on risk factors of multi-drug resistance in pulmonary tuberculosis patients

CHENSen-lin，YANGShang-peng，GONGWei，XIAORui，CHENXian-zhu，ZHOUYong-biao．

Respiratorydepartment，JingzhouInfectiousDiseasesHospital,Hubei434020,China

YANGShang-peng，Email：417047202@qq.com

Objective To investigate the risk factors of multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) in Jingzhou． Methods Five hundred and seven pulmonary tuberculosis patients hospitalized in Jingzhou Infectious Disease Hospital from 1 July 2011 to 30 June 2014 were enrolled, among whom there were 171 MDR-TB cases. The questionnaire was designed and the related information was collected by interviewing the patients． One hundred and sixty three questionnaires were collected from 171 MDR-TB cases in case group and 329 questionnaires were collected from 336 non-MDR TB patients in control group. Epidata 3.0 and SPSS 19.0 software were used to input and analyze the data．Univariate unconditional logistic regression analysis was conducted to screen out suspicious factors withα=0.15, then unconditional multivariate regression analysis was conducted with the suspicious factors as independent variable. Results Univariate logistic regression analysis showed that the influence factors of MDR-TB included age (In case group, 66 patients aged 30 and above accounted for 40.5%,OR=2.49, 95%CI(1.48～4.22),P<0.001; 43 patients aged 45 and above accounted for 26.3%,OR=0.85, 95%CI(0.51～1.44),P=0.553; 13 patients aged 60 and above accounted for 8.0%,OR=0.44, 95%CI(0.12～0.49),P<0.001), previous treatment (132 MDR-TB cases, accounted for 81.0%,OR=10.65, 95%CI(6.73～16.84),P<0.001), number of treatment (81 MDR-TB cases were treated once or twice, accounted for 49.7%,OR=6.82, 95%CI(4.22～11.03),P<0.001; 51 MDR-TB cases were treated three times and above, accounted for 31.3%,OR=96.65, 95%CI(32.68～285.870,P<0.001), irregular treatment (63 MDR-TB cases, accounted for 38.7%,OR=5.38, 95%CI(3.59～8.08),P<0.001), interruption of therapy (56 MDR-TB patients, accounted for 34.4%,OR=6.10, 95%CI(3.65～10.21),P<0.001), treatment course (33 MDR-TB cases with shorter course, accounted for 20.2%,OR=4.38, 95%CI(2.52～7.60),P<0.001; 75 MDR-TB cases with longer course, accounted for 46.1%,OR=16.38, 95%CI(9.59～29.20),P<0.001), adverse reaction (21 MDR-TB cases, accounted for 12.9%,OR=2.71, 95%CI(1.39～5.30),P=0.003) Multivariate logistic regression analysis showed that TB patients with more number of treatment (“once ～twice”O(jiān)R=5.59, 95%CI(2.53～12.35),P<0.001; “three times and above”O(jiān)R=20.61, 95%CI(4.41～96.32),P<0.001), irregular treatment (OR=2.96, 95%CI(1.72～5.10),P<0.001) and smoking (OR=1.83, 95%CI(1.06～3.16),P=0.03) had higher risk of MDR-TB．TB patients with higher age (“45～”O(jiān)R=0.31, 95%CI(0.14～0.66),P=0.002; “≥60”O(jiān)R=0.09, 95%CI(0.04～0.24),P<0.001) had lower risk of MDR-TB. Conclusion Number of treatment, irregular treatment and smoking are risk factors of MDR-TB, and age is a protective factors.

Tuberculosis, multi drug resistance； Risk factors； Case control study； Logistic Model

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.011

湖北省衛(wèi)生廳科研項目(JX6B111)

434020 湖北省荊州市傳染病醫(yī)院呼吸科(陳森林)，結(jié)核病防治所(龔偉、楊尚鵬、肖芮、周永彪)，門診部(陳顯竹)

楊尚鵬，Email：417047202@qq.com

2015-07-30)