蘭 宇

黑龍江省澳利達(dá)藥業(yè)股份有限公司 黑龍江哈爾濱 150078

注射用鹽酸溴己新溶媒相容性實(shí)驗(yàn)研究

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目的考察注射用鹽酸溴己新用5%葡萄糖注射液和0.9%的生理鹽水等不同溶媒溶解后6小時(shí)內(nèi)外觀性狀、不溶微粒、含量等質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間的變化，為臨床正確應(yīng)用藥物提供依據(jù)。方法采用紫外-可見光分光光度法，在249nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，來(lái)測(cè)定鹽酸溴己新的含量；采用高效液相色譜法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇：0.01mol/L磷酸二氫鈉溶液（70：30）為流動(dòng)相；流速每分鐘1.0ml，檢測(cè)波長(zhǎng)248nm，測(cè)定有關(guān)物質(zhì)；用不溶微粒檢測(cè)儀測(cè)定不溶微粒。結(jié)果在20℃、6小時(shí)內(nèi)，注射用鹽酸溴己新用5%葡萄糖注射液和0.9%的生理鹽水等不同溶媒溶解后，5%葡萄糖注射液各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無(wú)明顯變化，而用0.9%氯化鈉溶解后含量有下降趨勢(shì)，不溶微粒有所增加；ph值兩種溶媒均無(wú)明顯變化。結(jié)論臨床注射用鹽酸溴己新的應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格遵照說(shuō)明書使用。

注射用鹽酸溴己新；溶媒；相容性

注射用鹽酸溴己新，是從鴨咀花堿（Vasicine）得到的半合成品，具有減少和斷裂痰液中粘多糖纖維的作用，使痰液黏度降低，痰液變薄，易于咳出。其次它能抑制黏液腺和杯狀細(xì)胞中酸性糖蛋白的合成，使痰液中的唾液酸（酸性粘多糖成分之一）含量減少，痰液黏度下降，有利于痰液咳出。本品的祛痰作用尚與其促進(jìn)呼吸道粘膜的纖毛運(yùn)動(dòng)及具有惡性祛痰作用有關(guān)。由于痰液咳出，使患者的通氣得到了改善。

1 試驗(yàn)方法與材料

1.1 材料

上海雷磁PH計(jì)、蘇凈L01A-24智能微粒檢測(cè)儀、上海元析雙光束紫外可見分光光度計(jì)UV-8000、SW-CJ-1BU凈化工作臺(tái)（單人水平）、島津16AT高效液相色譜儀，CLASS-LC-16A色譜工作站，BP-211S電子天平，KQ-250DE數(shù)控超聲波儀。

1.1.2 試驗(yàn)材料

注射用鹽酸溴己新（批號(hào)20160501、20160502、20160503），甲醇為色譜純，磷酸等試劑為分析優(yōu)質(zhì)純。

1.2 試驗(yàn)方法與結(jié)果

1.2.1 方法

1.2.1.1 樣品配制：為便于比較，均配制成250ml容積，即取一支注射用鹽酸溴己新，分別用2ml5%GS（葡萄糖注射液）和0.9%氯化鈉（NaCL）完全溶解，然后分別擴(kuò)容到250ml的5%GS0.9%和0.9%氯化鈉（NaCL）中（注：配制過(guò)程要求在超凈臺(tái)上操作，保持配制過(guò)程室溫保持在10℃-30℃），得到樣品A、B溶液，另取250ml的5%GS，0.9%NaCL做空白對(duì)照，分別在0、0.5、1、2、4、6小時(shí)考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化值。

1.2.1.2 考察指標(biāo)：溶液外觀、ph值、不溶性微粒、溶液澄明度、含量。

1.2.1.3 考察方法依據(jù)中國(guó)藥典1相關(guān)附錄和本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2。

在C語(yǔ)言課程實(shí)踐教學(xué)中，采用團(tuán)隊(duì)合作模式是通過(guò)分組教學(xué)的方式，利用小組中學(xué)生的優(yōu)缺點(diǎn)搭配，取長(zhǎng)補(bǔ)短，促進(jìn)教學(xué)質(zhì)量的提升。操作過(guò)程中，教師要按照學(xué)生的學(xué)習(xí)成績(jī)和特長(zhǎng)進(jìn)行分組，形成高效的學(xué)習(xí)團(tuán)隊(duì)，通過(guò)合作，互相促進(jìn)。學(xué)生承擔(dān)各自的角色分工責(zé)任，加強(qiáng)溝通協(xié)調(diào)，每個(gè)人都為實(shí)踐內(nèi)容的完成發(fā)揮作用。項(xiàng)目驅(qū)動(dòng)教學(xué)，也稱為案例教學(xué)。教師在教學(xué)過(guò)程中會(huì)提供學(xué)生可借鑒的案例，實(shí)際的項(xiàng)目?jī)?nèi)容研究需要學(xué)生根據(jù)自己的理解去完成。怎么完成，則由學(xué)生自己研究更有效的實(shí)現(xiàn)辦法，根據(jù)目標(biāo)去做所有的工作，而不是被要求做什么。這樣，可以有效調(diào)動(dòng)學(xué)生的主動(dòng)性和積極性，尤其是全面解決問(wèn)題的能力。

2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 外觀 本品為白色或類白色的疏松塊狀物及粉末

時(shí)間點(diǎn)樣品溶液 0小時(shí) 0.5小時(shí) 1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)6小時(shí)5%GS 無(wú)色透明（符合規(guī)定）0.9%NaCL 無(wú)色透明（符合規(guī)定）A 無(wú)色透明（符合規(guī)定）B 隨時(shí)間的推移漸漸渾濁2.2.2 不溶性微粒樣品溶液 微粒粒徑 0小時(shí) 0.5小時(shí) 1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)5%GS ≥25 0.2 0.2 0.1 0.2 0.20.2≥10 2.0 1.6 1.6 1.8 2.01.8 0.9%NaCL ≥25 0.2 0.1 0.2 0.2 0.30.4≥10 553 294 503 695 326461 A ≥25 103 94 145 63 74 131≥10 463 560 890 953 11202246 B ≥25 102 210 412 550 560587≥10 1.8 1.8 2.0 1.8 2.02.4 2.2.3 溶液PH值樣品溶液 0小時(shí) 0.5小時(shí) 1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)5%GS 4.65 4.65 4.64 4.65 4.664.68 0.9%NaCL 6.74 6.75 6.80 6.89 6.786.89 A 4.00 3.98 4.05 4.06 4.134.15 B 6.56 6.59 6.78 6.54 6.876.98

2.2.4 溶液澄明度

樣品溶液0小時(shí)0.5小時(shí)1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)5%GS符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定符合規(guī)定0.9%NaCL符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定符合規(guī)定A 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定符合規(guī)定B 符合規(guī)定符合規(guī)定不符規(guī)定 不符規(guī)定 不符規(guī)定不符規(guī)定

2.2.5 含量

取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混勻，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于鹽酸溴己新2mg），置于100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使鹽酸溴己新溶解，并加乙醇至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（中國(guó)藥典2015年版四部），在249nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C14H20Br2N2·HCl的吸收系數(shù)為270計(jì)算，即得。

時(shí)間點(diǎn)樣品溶液0小時(shí)0.5小時(shí)1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)6小時(shí)A 94.4%94.7%94.9% 95.4% 95.8%98.9% B 95.4%93.2%91.3% 90.7% 88.6%86.4%

2.2.6 有關(guān)物質(zhì)

取本品內(nèi)容物適量，加流動(dòng)相制成每1ml含有鹽酸溴己新0.4mg的溶液，做為供試品溶液；精密量取適量，用流動(dòng)相稀釋制成每1ml含有1μg的溶液，作為對(duì)照溶液照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2015年版四部）試驗(yàn)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.01mol/L磷酸二氫鈉溶液（用磷酸調(diào)節(jié)PH值至3.0）（70：30）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)248nm。理論塔板數(shù)按鹽酸溴己新峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。取對(duì)照品溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰的峰高為滿量程的10%-25%；再取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液的色譜圖上如顯雜質(zhì)峰，量取各雜峰面積之和，不得大于對(duì)照品溶液的主峰面積（0.25%）。

時(shí)間點(diǎn)樣品溶液0小時(shí)0.5小時(shí)1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)6小時(shí)A 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定符合規(guī)定B 符合規(guī)定符合規(guī)定不符規(guī)定 不符規(guī)定 不符規(guī)定不符規(guī)定

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

從本試驗(yàn)結(jié)果可以看出，在六個(gè)小時(shí)內(nèi)的各設(shè)計(jì)試驗(yàn)點(diǎn)檢測(cè)，外觀性狀5%葡萄糖溶液符合規(guī)定而0.9%氯化鈉發(fā)生渾濁，PH值5%葡萄糖溶液符合規(guī)定而0.9%氯化鈉不符合規(guī)定（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求PH值應(yīng)在3.0-5.0之間），不溶性微粒（藥典規(guī)定≥10的微粒不超過(guò)3000個(gè)，≥25的微粒不超過(guò)300個(gè)）和澄明度5%葡萄糖溶液符合規(guī)定而0.9%氯化鈉不符合規(guī)定，含量5%葡萄糖溶液符合規(guī)定而0.9%氯化鈉不符合規(guī)定（合格范圍90.0%-110.0%），有關(guān)物質(zhì)5%葡萄糖溶液符合規(guī)定而0.9%氯化鈉不符合規(guī)定。說(shuō)明在臨床應(yīng)用時(shí)正常用5%葡萄糖稀釋配制本品，不會(huì)產(chǎn)生影響。

4 實(shí)驗(yàn)討論

（1）注射用鹽酸溴己新生產(chǎn)過(guò)程中用到了注射用水，鹽酸溴己新的注射水溶液也是很穩(wěn)定的，故注射用水不再考察；

（2）注射用鹽酸溴己新說(shuō)明書已經(jīng)明確寫明使用時(shí)要用注射用水溶解（肌肉注射）和5%葡萄糖溶解，故在臨床上不能用生理鹽水稀釋配制，這點(diǎn)臨床醫(yī)生應(yīng)注意。

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