田林　戴子一　黃磊　戴七一

【摘 要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)女性血清性激素水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、重慶維普、萬方、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集所有相關(guān)血清性激素水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的病例對照研究。由2名評(píng)價(jià)者運(yùn)用Jadad量表對納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)并提取資料，采用Review Manage 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。通過對森林圖和漏斗圖的分析判斷女性血清性激素水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的相關(guān)性。結(jié)果：經(jīng)篩選，共納入9項(xiàng)研究，累計(jì)病例510例，其中病例組286例，對照組224例。女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清性激素含量與正常對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的發(fā)生與血清性激素水平直接相關(guān)，但具體影響機(jī)制和相關(guān)活動(dòng)度尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；血清性激素；女性；代謝組學(xué)；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.006

Meta-analysis of the Relationship Between Serum Sex Hormone Level and Rheumatoid Arthritis in Women

TIAN Lin，DAI Zi-yi，HUANG Lei，DAI Qi-yi

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the relationship between serum sex hormone level and rheumatoid arthritis in women.Methods：A retrieval was made to collect all the researches on the relationship between serum sex hormone level and rheumatoid arthritis in women from databases such as CNKI，Wanfang Data，PubMed and Cochrane Library.An independent evaluation was made by 2 reviewers using the Jadad table on the collected literature and a meta-analysis was made with Review Manager 5.2 software.A judgment was made on the correlation between serum hormone levels and rheumatoid arthritis in women by the analysis of the forest map and funnel plot.Results：After screening，9 studies were chosen，with a total of 510 cases，224 of which were in the case group and 286 in the control group.The difference of serum sex hormone between women with rheumatoid arthritis and those in the normal control group was statistically significant （P < 0.05）.Conclusion：The occurrence of rheumatoid arthritis in women is directly related with serum sex hormone levels，but the specific influence mechanism and related activity degree are required further study.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；serum sex hormone；female；metabolism；Meta-analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，其病因迄今尚不明確，有研究表明，性激素及相關(guān)細(xì)胞因子水平異常在RA發(fā)病中起著重要作用[1]。女性RA發(fā)病率約為男性的2～3倍[2-3]，說明RA的發(fā)病可能與性激素有關(guān)，但相關(guān)研究對RA與各類性激素關(guān)系的活動(dòng)度相關(guān)性問題上一直存在爭議。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，收集相關(guān)病例研究，選擇人體血清含量較高的雌二醇（E2）、睪酮（Te）2種性激素為觀測指標(biāo)，通過對女性RA患者和健康人血清性激素水平的綜合分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討血清性激素水平變化與RA的相關(guān)性，為RA的臨床防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 中文以“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、性激素”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、重慶維普和萬方3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫，英文以Pubmed、Cochrane library 2個(gè)英文數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻(xiàn)及其引文。以CNKI和Pubmed為例，CNKI檢索式為：關(guān)鍵詞=關(guān)節(jié)炎and關(guān)鍵詞%性激素（模糊匹配）；Pubmed檢索式為：（arthritis[Title/Abstract]） AND sex hormone[Title/Abstract]。通過多次預(yù)檢索確定檢索策略后，由2位研究人員同時(shí)獨(dú)立完成，末次檢索時(shí)間是2015年5月21日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 所選文獻(xiàn)為公開發(fā)表的設(shè)對照組的臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究或橫斷面調(diào)查等獨(dú)立研究資料，語種限制為中文或英文。

1.2.2 研究對象 （1）RA女性患者和同區(qū)域的健康女性（無論來自于病區(qū)或者非病區(qū)）。

（2）RA納入條件：符合1995年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。（3）研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：

①患有嚴(yán)重心腦血管疾病或肝腎功能衰竭患者；

②有智力或認(rèn)知功能障礙者；③近期四肢創(chuàng)傷史者；④半年內(nèi)使用過激素、降鈣素或其他影響骨代謝的藥物者；⑤有雌、孕激素治療史或卵巢摘除者。

1.3 測量指標(biāo) 所選取樣本例數(shù)合適且數(shù)量明確，從文獻(xiàn)中可以獲得采用雙抗放射免疫法（RIA）檢測的血清性激素E2、Te相關(guān)數(shù)據(jù)資料。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未設(shè)立對照組的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)；③重復(fù)報(bào)告、綜述等非病例對照文獻(xiàn)；④信息數(shù)據(jù)描述不完整、統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤且無法修正的文獻(xiàn)；⑤對于研究的人群相同但具有多篇文獻(xiàn)的情況，選擇年份最近的、最全面的一篇文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合的文獻(xiàn)資料后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，并交叉核對，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，缺乏的資料通過郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。如有分歧，與第3位研究者討論決定是否納入。提取資料包括3項(xiàng)：①一般資料：文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表日期、研究設(shè)計(jì)類型、病例組和對照組來源及樣本量、影響因素和文獻(xiàn)來源等。②研究特征：研究對象的一般人口學(xué)特征、研究時(shí)間、基線可比性、研究目的、研究結(jié)果等。③測量方式及結(jié)果指標(biāo)：采用雙抗放射免疫法（RIA）檢測的血清性激素E2、Te相關(guān)數(shù)據(jù)資料。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad標(biāo)準(zhǔn)[5]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分別從隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、雙盲法、退出和失訪3個(gè)方面給出評(píng)分。該量表滿分為5分，研究對象的基本信息無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異且評(píng)分為≥2分的文獻(xiàn)視為A類文獻(xiàn)[6]，否則判為B類文獻(xiàn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和均數(shù)差（MD），計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比（RR），各效應(yīng)量以95%CI表示。采用χ2 檢驗(yàn)對研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行判斷[7]。若各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.05，I2 > 50%），用隨機(jī)效應(yīng)模型對結(jié)果進(jìn)行合并，并分析異質(zhì)性來源；若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P > 0.05，I2 < 50%），則用固定效應(yīng)模型分析；同時(shí)采用敏感性分析判斷總體效應(yīng)估計(jì)值的可靠性；并對部分影響總體效應(yīng)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選。最后，以漏斗圖示法檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 前期檢索結(jié)果 按照預(yù)先制定的檢索策略，初檢獲得文獻(xiàn)158篇。通過閱讀文題和摘要，初篩納入文獻(xiàn)27篇[8-34]。經(jīng)進(jìn)一步閱讀全文，第2次篩查后，最終納入9個(gè)病例對照研究[25-33]，均為中文文獻(xiàn)且均為B類文獻(xiàn)，共510例患者，其中病例組286例（RA組），對照組224例（非RA組）。

2.2 納入研究的一般情況 見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 女性血清性激素與RA的相關(guān)性 在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析前，按照衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心發(fā)布的《內(nèi)分泌測定室間質(zhì)量評(píng)價(jià)單位換算表》將E2和Te評(píng)價(jià)單位分別統(tǒng)一換算為國際單位pmol·L-1和nmol·L-1。E2檢測指標(biāo)Meta分析：SMD = 0.76，95%CI = [0.33，1.18]，P = 0.000 5，差異有統(tǒng)計(jì)

學(xué)意義，可得到以下初步結(jié)論，女性血清性激素E2水平與RA呈正相關(guān)性。同理，Te檢測指標(biāo)Meta分析SMD = -0.07，95%CI = [-0.26，0.12]，P = 0.48，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為女性血清性激素Te水平與RA無相關(guān)性，這與部分研究Te水平與RA相關(guān)的結(jié)論相背離。見圖1、圖2。

2.3.2 文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn) 研究結(jié)果之間是否存在異質(zhì)性是選擇加權(quán)合并模型的基礎(chǔ)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，選擇固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。E2觀測指標(biāo)分析結(jié)果顯示，P = 0.000 5，

I2 = 80% > 50%，存在異質(zhì)性；Te觀測指標(biāo)分析結(jié)果顯示，P < 0.000 01，I2 = 95% > 50%。所以對納入的9篇文獻(xiàn)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，屬隨機(jī)效應(yīng)模型，具體原因分析可能是不同研究報(bào)道所采用的檢測方法、試劑盒及研究對象的差異而導(dǎo)致結(jié)果存在偏差，因此采用REM對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行

整合。

2.3.3 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚是影響Meta分析結(jié)果真實(shí)性的重要因素，在雜志公開發(fā)表的文獻(xiàn)與未發(fā)表的文獻(xiàn)可能存在差異，而未發(fā)表的文獻(xiàn)難以收集，筆者只能對所收集到的已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，這樣就可能導(dǎo)致所得結(jié)論存在偏倚，這種偏倚是Meta分析本身無法完全解決的問題。漏斗圖是識(shí)別和檢查是否存在發(fā)表偏倚最簡單，最常用的方法。本研究原始數(shù)據(jù)資料有限，且文獻(xiàn)質(zhì)量不高，采用Revman 5.2軟件對所納入文獻(xiàn)資料繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)：散點(diǎn)分布比較擴(kuò)散，可認(rèn)為存在一定的發(fā)表偏倚。見圖3、圖4。

3 討 論

3.1 研究質(zhì)量分析 本文研究存在一定的局限性：①雖然納入了符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，但仍然有符合納入標(biāo)準(zhǔn)而未被采納的研究；②經(jīng)漏斗圖檢測，提示存在一定的發(fā)表偏倚；③納入分析的樣本量有

限，可能影響研究結(jié)果的精確性；④可能存在潛在的干擾因素，如試劑、檢測方法、檢測設(shè)備等。

本研究建議相關(guān)研究關(guān)注以下幾點(diǎn)：①詳細(xì)報(bào)告各組研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)保證良好的組間可比性，以減少選擇偏倚；②詳細(xì)報(bào)告所采用的實(shí)驗(yàn)室檢查手段，以便比較因不同實(shí)驗(yàn)室儀器、試劑等客觀因素導(dǎo)致的差異；③進(jìn)一步評(píng)估不同性激素亞組間的差異和相互影響，如E1、E2、Te等；④重視臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果的報(bào)告，以減少發(fā)表偏倚，并為臨床試驗(yàn)研究提供經(jīng)驗(yàn)借鑒。

3.2 研究結(jié)果分析 盡管存在上述局限性，本研究仍較客觀地反應(yīng)女性性激素水平變化與RA的相關(guān)性。2.3.1中結(jié)果考慮為納入文獻(xiàn)的質(zhì)量、樣本量的局限，以及部分文獻(xiàn)由于報(bào)道數(shù)據(jù)不完整，導(dǎo)致被舍棄，造成了信息量的丟失；或女性RA患者雌激素水平上升，導(dǎo)致對雄激素的拮抗作用加強(qiáng)，可能對分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。本研究結(jié)論尚需更多前瞻性試驗(yàn)研究加以證實(shí)。

綜上所述，本次Meta分析研究結(jié)果支持女性血清性激素水平與RA的發(fā)病相關(guān)，血清性激素水平的升高是發(fā)生RA的危險(xiǎn)因素之一，可以通過檢測血清性激素的水平預(yù)測RA的發(fā)生危險(xiǎn)，為臨床防治RA提供依據(jù)，戴七一等[34]的相關(guān)研究證明了該研究方向的可行性。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，雌雄激素比值變化與RA的發(fā)病密切相關(guān)[35]，但具體影響機(jī)制和相關(guān)活動(dòng)度尚待進(jìn)一步研究分析。

4 參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（4）：

265-270.

[2] 蔡醒華.風(fēng)濕性疾病概要[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1991：116-117.

[3] 宋亦軍，林守清.雌激素與女性骨關(guān)節(jié)炎[J].國外醫(yī)學(xué)：婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2005，32（5）：271-273.

[4] 路志正，焦樹德.實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：453-462.

[5] 顏紅.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：467-469.

[6] 羅杰，冷衛(wèi)東.系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析理論與實(shí)踐[M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2013：89-90.

[7] 哈麗婭，趙今，劉弈杉，等.牙周炎與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（12）：1377-1383.

[8] 郭世紱.性激素和細(xì)胞因子與骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松的關(guān)系[J].國外醫(yī)學(xué)：內(nèi)分泌學(xué)分冊，2003，23（2）：98-100.

[9] 周蕾，董笑影，鞏路，等.男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清性激素水平測定及其臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2002，42（18）：1-2.

[10] 徐正福，孫祥燮.女性激素與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[J].國外醫(yī)學(xué)：婦產(chǎn)科學(xué)分冊，1987（2）：68-71.

[11] 李海東，楊越華，李波，等.絕經(jīng)后女性骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松患者血清性激素結(jié)合蛋白水平比較分析[J].

上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，31（8）：1134-1139.

[12] 宋亦軍，林守清，吳志宏，等.雌、孕激素補(bǔ)充療法對絕經(jīng)后婦女膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀的作用[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，26（5）：571-575.

[13] 趙文毅，王志文.性激素對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（12）：8-9.

[14] 范成明，張彥.女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清性激素催乳素水平與細(xì)胞因子相關(guān)性研究[A].第十屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)，2005：1.

[15] 徐江.女性生理特點(diǎn)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（2）：12-14.

[16] 李霞，張丹，趙彩虹，等.性激素、催乳素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[J].大連大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23（4）：102-105.

[17] 盧建明，吳大富，李臘梅.男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者性激素水平異常變化的探討[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2005，12（6）：1570-1571.

[18] 彭衛(wèi)國，鄒學(xué)農(nóng)，孫材江.膝骨關(guān)節(jié)炎患者性激素水平測定及臨床初步研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，1998，8（3）：12-13.

[19] 閔偉琪，牛躍文.男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血漿催乳素水平的變化及其臨床意義[J].中國免疫學(xué)雜志，2000，16（8）：445-447.

[20] 趙凌云，孫軍，亢艷.性激素測定異常與男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病探討[J].中國誤診學(xué)雜志，2003，3（1）：67-68.

[21] 申良紅，李彩萍，陳麗佳.大鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎早期外周血TNF-α與性激素水平的動(dòng)態(tài)觀察及相關(guān)性研究[J].石河子大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2007，25（1）：81-84.

[22] 高冠民，蔣莉，劉章鎖，等.服用火把花根片后閉經(jīng)的風(fēng)濕性疾病患者性激素水平變化分析[J].中國藥物與臨床，2005，5（9）：676-677.

[23] 徐雯，陶娟，吳斌龍.絕經(jīng)后婦女骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松的性激素與細(xì)胞因子的變化[J].航空航天醫(yī)藥，2009，20（12）：18-20.

[24] 周蕾.女性絕經(jīng)后類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎性激素水平與白細(xì)胞介素-6的相關(guān)性研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2002.

[25] 魏艷林，史麗璞，和雅.男女類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清性激素變化及臨床意義[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2014，9（4）：95.

[26] 史麗璞，魏艷林，和雅，等.女性早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清雌雄性激素比例變化及臨床意義[J].中國藥物與臨床，2012，12（9）：1134-1135.

[27] 劉德芳，郭明陽，劉太華，等.女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者性激素變化及與炎癥指標(biāo)關(guān)系的研究[J].華西醫(yī)學(xué)，2011，26（3）：341-343.

[28] 裘紅梅，李霞.女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中性激素水平的分析[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2007，5（6）：543-544.

[29] 陳愛瑰，田士松，蔣寶川，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者性激素的變化及臨床意義[J].河北醫(yī)藥，2006，28（2）：113.

[30] 李旭光，魏瑞全，李彤，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL-6、TNF-α與性激素水平的變化[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2003，19（6）：612.

[31] 楊蓮花，劉冬舟，褚愛春.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清性激素水平的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2002，12（14）：43-44.

[32] 沈沖，翟金霞，葉冬青.血清性激素變化水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2000，1（1）：60-62.

[33]劉景山，劉志民，姚開建.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞性激素受體和性激素改變的研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，1997，4（1）：9-11.

[34] 戴七一，黎強(qiáng)，鄭鐵牛，等.逍遙散對兔膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡線粒體通路的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（1）：282-284.

[35] 郭欣宇，馬英，曾艷，等.絕經(jīng)期骨性關(guān)節(jié)炎患者血漿性激素和細(xì)胞因子水平及其與膝關(guān)節(jié)功能的相關(guān)性[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11（5B）：852-854.

收稿日期：2015-09-22；修回日期：2015-10-26