厲彥山， 姜　莉， 李尊忠， 燕　鵬， 楊家良， 賈　倩， 李　紅， 張振春

臨沂市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，臨沂　276003

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·病例報告·

吡非尼酮治療皮肌炎相關(guān)肺間質(zhì)病變1例報告

厲彥山， 姜莉， 李尊忠， 燕鵬， 楊家良， 賈倩， 李紅， 張振春*

臨沂市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，臨沂276003

[關(guān)鍵詞]皮肌炎；肺間質(zhì)；吡非尼酮

Pirfenidone for the treatment of dermatomyositis-related interstitial lung disease: a case report

LI Yan-shan, JIANG Li, LI Zun-zhong, YAN Peng, YANG Jia-liang, JIA Qian, LI Hong, ZHANG Zhen-chun*

Department of Rheumatology and Immunology, Linyi People’s Hospital, Linyi 276003, Shandong, China

[Key Words]dermatomyositis; interstitial lung; pirfenidone

皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一種以累及橫紋肌為主，同時又有皮膚病變的結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)。肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease,ILD)是其常見并發(fā)癥，部分患者肺部病變進展迅速，目前尚無有效的藥物，病死率高。吡非尼酮是新型抗纖維化小分子化合物，被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，療效較好。國外已有應(yīng)用吡非尼酮治療CTD-ILD的個例報道，但國內(nèi)尚無報道。本例DM-ILD患者應(yīng)用吡非尼酮治療9個月余，取得良好療效，現(xiàn)報告如下。

1病例資料

患者女性，49歲，2013年6月出現(xiàn)左上臂紅疹，逐漸累及右上臂、雙眼內(nèi)眥、頸前、雙肘伸側(cè)，乏力伴有關(guān)節(jié)疼痛，無明顯肌肉疼痛，無發(fā)熱、心慌胸悶、反復(fù)口腔潰瘍、指端遇冷變色、脫發(fā)、吞咽困難、飲水嗆咳。血常規(guī)：白細胞5.73×109/L，紅細胞4.99×1012/L，血紅蛋白146 g/L，血小板214×109/L；尿常規(guī)：尿蛋白(-)，隱血(-)，白細胞(-)；血生化：肌酸激酶45.4 U/L，乳酸脫氫酶439.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶112.1 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶114.7 U/L，補體C3為0.99 g/L，補體C4為0.072 g/L，類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)<10.1 U/mL，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 23 mm/h，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)<3.45 mg/L；腫瘤標(biāo)志物正常：甲胎蛋白(AFP )4.97 ng/mL,癌胚抗原(CEA)1.37 ng/mL，糖類抗原125(CA125) 19.05 U/mL，CA199 23.71 U/mL，CA153 6.82 U/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)13.85 ng/mL，非小細胞肺癌相關(guān)抗原21-1(CYFRA21-1)5.69 ng/mL,CA72-4 2.03 U/mL；自身抗體：抗核抗體(ANA)-胞質(zhì)顆粒型1:100(+)，SSA(+)，核周型抗中性粒細胞抗體(p-ANCA, +)；肺部CT：右肺上葉、雙肺下葉斑片及條索影(圖1A)。北京協(xié)和醫(yī)院診斷為“DM合并肺間質(zhì)纖維化”，予激素、硫酸羥氯喹及環(huán)磷酰胺治療。2013年12月出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、胸悶、吞咽困難、皮疹加重，肺部CT示磨玻璃影增大伴片狀影(圖1B)，痰中找到真菌菌絲及G+球菌，考慮“DM-ILD,肺部感染”，予甲潑尼龍500 mg×3 d沖擊治療，同時予莫西沙星及伏立康唑、復(fù)方磺胺甲噁唑抗感染，用免疫球蛋白(20 g×5 d)及乙酰半胱氨酸泡騰片治療；病情逐漸緩解后聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，但活動后胸悶癥狀仍逐漸加重。2014年3月，皮疹再次加重伴明顯活動后心慌、氣促，此時甲潑尼龍服用量為40 mg/d，繼續(xù)環(huán)磷酰胺治療，并加用雷公藤多苷，未好轉(zhuǎn)。2014年6月再次出現(xiàn)發(fā)熱，活動耐力進一步下降，需臥床，血氧飽和度下降明顯，肺部CT示磨玻璃影增大伴蜂窩狀改變(圖1C)，予激素加量及抗感染等對癥支持治療。此時患者環(huán)磷酰胺用量已經(jīng)累計達14 g，肺部病變持續(xù)進展，停用環(huán)磷酰胺，改用嗎替麥考酚酯1 500 mg/d聯(lián)合吡非尼酮治療，后者劑量從600 mg/d逐漸增加到1 800 mg/d。4個月后患者胸悶癥狀減輕、活動耐力逐漸增加。嗎替麥考酚酯(1 500 mg/d)聯(lián)合吡非尼酮(1 800 mg/d)治療9個月后，甲潑尼龍減量為6 mg/d或8 mg/d；復(fù)查肺部CT示少量纖維條索影，無磨玻璃影及蜂窩狀改變(圖1D)；患者無干咳、胸悶癥狀，家務(wù)勞動無障礙、每天正常上下4層樓而無憋喘，并可登山、旅游。

圖1　患者治療過程中肺部CT表現(xiàn)A:發(fā)病初期；B:激素+環(huán)磷酰胺治療6個月后；C:激素+雷公藤多苷+環(huán)磷酰胺治療3個月后；D:激素+嗎替麥考酚酯+吡非尼酮治療9個月后

2討論

該患者有典型的向陽性皮疹、Gottron征，有乏力表現(xiàn)，伴吞咽肌受累，無腫瘤及青霉胺、羥基脲、他汀類降脂藥服用史，臨床診斷DM。肺部CT示ILD，進展迅速，符合DM-ILD特點，應(yīng)用激素、環(huán)磷酰胺、雷公藤多苷等藥物未能控制病情，聯(lián)用嗎替麥考酚酯和吡非尼酮后，肌炎控制穩(wěn)定，呼吸癥狀改善明顯，活動耐力明顯提高，肺部CT示ILD控制良好，說明吡非尼酮有助于控制DM-ILD的快速進展。盡管本例報道為個案，但對于CTD-ILD的治療可能有啟示作用。

吡非尼酮是新型抗纖維化小分子口服藥物，屬于吡啶類藥物，適應(yīng)證為IPF。國外數(shù)個多中心臨床Ⅲ期研究[1-3]均證實，吡非尼酮能夠改善IPF患者的肺功能、減輕呼吸困難，提高活動耐量。Iwasawa 等[4]的臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮能夠降低患者肺部影像學(xué)視覺評分、縮小肺纖維化面積。

ILD普遍發(fā)生于CTD中，其中多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)/DM患者中大約有20%～54%合并ILD。美國胸科協(xié)會和歐洲呼吸學(xué)會一致認(rèn)為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分型也適用于CTD-ILD，CTD-ILD以非特異性間質(zhì)性肺炎和尋常型間質(zhì)性肺炎多見。CTD-ILD的治療方案至今未達成共識，臨床主要以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯或他克莫司等進行免疫抑制，無效者可輔助應(yīng)用生物制劑、免疫球蛋白治療，但病死率仍較高。吡非尼酮有抗炎、抗氧化和抗纖維化作用，推測其能干預(yù)CTD-ILD病情進展。在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及Pubmed上檢索發(fā)現(xiàn)，目前尚無有關(guān)吡非尼酮治療CTD-ILD的大樣本量臨床研究，但已經(jīng)有個案報道。

印度呼吸科醫(yī)師Udwadia等[5]報道了1例44歲女性系統(tǒng)性硬化癥患者，肺部高分辨X線體層攝影術(shù) (HRCT)示非特異性間質(zhì)性肺炎，應(yīng)用激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤治療5年后，呼吸困難仍持續(xù)加重，改服吡非尼酮(200 mg/次，3次/d)治療，第20個月時患者呼吸困難明顯減輕、肌肉耐力增加，用力肺活量由45%增加至58%，一氧化碳彌散量由27%預(yù)計值增加至54%預(yù)計值，6 min步行距離增加到300 m，步行后氧飽和度提高到90%，肺部HRCT未發(fā)現(xiàn)肺部病變進展。日本學(xué)者Miura等[6]總結(jié)了5例硬皮病ILD的治療經(jīng)驗，吡非尼酮有效提高了5例患者的肺活量，肺部磨玻璃影減輕，并且部分患者皮膚病變得到改善。上述患者對吡非尼酮可耐受，均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。Nagai等[7]觀察了10例慢性肺纖維化應(yīng)用吡非尼酮治療1年的療效，結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少患者放射學(xué)評分，減緩肺動脈壓、動脈氧分壓惡化，2例為系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)肺間質(zhì)纖維化，其療效同IPF無明顯差異。

CTD-ILD在短期內(nèi)出現(xiàn)出現(xiàn)高熱、氣急、干咳，胸部X線片和胸部CT提示多發(fā)片狀肺間質(zhì)改變，進展迅速，病死率高。我們應(yīng)用吡非尼酮成功救治該類患者1例，結(jié)合上述國外有關(guān)吡非尼酮治療硬皮病相關(guān)ILD的經(jīng)驗，認(rèn)為吡非尼酮可能是治療CTD-ILD的有效藥物，尤其是聯(lián)合免疫抑制劑治療，但由于同服嗎替麥考酚酯，不能嚴(yán)格區(qū)分兩者作用，尚需要進一步的大樣本臨床研究。

參考文獻

[1]Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir J, 2010,35(4): 821-829.

[2]Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials[J]. Lancet, 2011,377(9779):1760-1769.

[3]King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S,et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014,370(22):2083-2092.

[4]Iwasawa T, Ogura T, Sakai F, et al. CT analysis of the effect of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur J Radiol, 2014,83(1):32-38.

[5]Udwadia ZF, Mullerpattan JB, Balakrishnan C, et al. Improved pulmonary function following pirfenidone treatment in a patient with progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis[J]. Lung India, 2015,32(1):50-52.

[6]Miura Y, Saito T, Fujita K, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis,2014, 31(3):235-238.

[7]Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, et al. Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis[J].Intern Med, 2002,41(12): 1118-1123.

[本文編輯]姬靜芳

[中圖分類號]R 593.2

[文獻標(biāo)志碼]B

[作者簡介]厲彥山，碩士生，主治醫(yī)師. E-mail: aliys1617@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 0539-8293578, E-mail: zhangzhenchun@medmail.com.cn

[基金項目]臨沂市科技發(fā)展計劃項目(201515002). Supported by Project of Linyi Science and Technology of Bureau (201515002).

[收稿日期]2016-01-08[接受日期]2016-03-15