林淑　陳麗佳　鄭毅　鮑仕慧溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，浙江溫州　325000

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我院皮膚科噻嗎洛爾滴眼液的使用情況分析

林淑陳麗佳鄭毅鮑仕慧
溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，浙江溫州325000

[摘要]目的探討我院皮膚科噻嗎洛爾滴眼液的使用情況。方法回顧性分析我院皮膚科2013年5月～2015年4月期間643張含噻嗎洛爾滴眼液的門診處方。采取電話隨訪患者或家屬、詢問(wèn)當(dāng)事醫(yī)生的方法，內(nèi)容包括治療目的、療效、依從性、安全性，對(duì)所得資料進(jìn)行分析。結(jié)果643張?zhí)幏街幸灾委煁胗變簻\表血管瘤為治療目的最多（81.96%），其次是蜘蛛痣（12.13%）、毛細(xì)血管擴(kuò)張性肉芽腫（3.89%）、鮮紅斑痣（2.02%）。有效率分別是嬰幼兒血管瘤86.15%、蜘蛛痣0%、毛細(xì)血管擴(kuò)張肉芽腫24.00%、鮮紅斑痣0%；藥物劑型因素造成使用不便，降低依從性；隨訪樣本中沒(méi)有不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論我院皮膚科應(yīng)用噻嗎洛爾滴眼液外敷主要治療嬰幼兒血管瘤快速增殖期療效肯定，但其他治療目的療效不明顯。應(yīng)選擇凝膠類制劑提高依從性。隨訪樣本中無(wú)不良事件發(fā)生，安全性高。為臨床加強(qiáng)合理用藥和為藥師提供更好藥學(xué)服務(wù)提供參考。

[關(guān)鍵詞]噻嗎洛爾滴眼液；血管瘤；蜘蛛痣；肉芽腫；鮮紅斑痣

2008年法國(guó)醫(yī)生Léauté-Labrèze第一次報(bào)道應(yīng)用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤取得成功，之后國(guó)內(nèi)外學(xué)者大量開展普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床試驗(yàn)，均取得類同效果。已報(bào)道外用β受體阻斷劑對(duì)局限性淺表型嬰幼兒血管瘤有顯著療效[1-3]。我院皮膚科醫(yī)師采用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液外敷。噻嗎洛爾與普萘洛爾同類，是非選擇性β-腎上腺素能受體阻滯劑，沒(méi)有明顯的內(nèi)源性擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，對(duì)心肌無(wú)直接抑制作用，而其作用是已知作用最強(qiáng)的β受體阻斷劑[4]。其滴眼液主要用于青光眼，將其用于血管瘤、蜘蛛痣、毛細(xì)血管擴(kuò)張肉芽腫、鮮紅斑痣的治療目的是藥品未注冊(cè)的適應(yīng)證，即藥品說(shuō)明書之外的用法。本文主要對(duì)本院2013年5月～2015年4月皮膚科噻嗎洛爾滴眼液的使用進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

篩選我院2013年5月～2015年4月期間皮膚科門診處方中含噻嗎洛爾滴眼液的處方643張，所有處方均按患者統(tǒng)計(jì)，未有重復(fù)處方。處方涉及的患者均未行其他治療。平均年齡分布見表1。

表1　643張噻嗎洛爾滴眼液處方治療目的、年齡分布

1.2方法

結(jié)合患者及家長(zhǎng)描述、醫(yī)生觀察，對(duì)643張?zhí)幏竭M(jìn)行回顧性分析。治療藥物為馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液（武漢五景藥業(yè)有限公司，5 mL∶25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021078），療程6～12個(gè)月，無(wú)合并用藥。詢問(wèn)治療前病灶大小，記錄噻嗎洛爾滴眼液局部外敷后病灶面積消退程度、能否按醫(yī)囑進(jìn)行治療、不良反應(yīng)發(fā)生狀況。最后根據(jù)獲得的結(jié)果結(jié)合藥師角度出發(fā)進(jìn)行討論。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

嬰幼兒血管瘤經(jīng)Achauer評(píng)定療效[5]，Ⅳ級(jí)痊愈：瘤體消除>75%；Ⅲ級(jí)顯效：瘤體消除51%～75%；Ⅱ級(jí)有效：瘤體消除26%～50%；Ⅰ級(jí)無(wú)效：瘤體消除≤25%。蜘蛛痣的判定標(biāo)準(zhǔn)[6]為痊愈：痣體消退完全，周圍擴(kuò)張的毛細(xì)血管全部消退；顯效：痣體消退51%～ 70%，周圍毛細(xì)血管全部消退；有效：痣體消退25%～ 50%，周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張改善；無(wú)效：痣體及擴(kuò)張的血管持續(xù)存在。毛細(xì)血管肉芽腫的判定標(biāo)準(zhǔn)[7]為痊愈：病變組織完全消失；顯效：病變組織消退51%～70%；有效：病變組織消退25%～50%；無(wú)效：病變組織未消失。鮮紅斑痣的判定標(biāo)準(zhǔn)[8]為痊愈:紅斑消退>90%；顯效：紅斑消退40%～90%；有效：紅斑消退<40%；無(wú)效：紅斑未見消退?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1643張噻嗎洛爾滴眼液處方治療目的、年齡分布643張噻嗎洛爾處方中以治療嬰幼兒淺表血管瘤所占比例最高，其實(shí)為蜘蛛痣、毛細(xì)血管擴(kuò)張肉芽腫、鮮紅斑痣。見表1。

表2　噻嗎洛爾的療效分析

2.2噻嗎洛爾的療效分析

經(jīng)噻嗎洛爾外敷治療后，結(jié)合患者及家長(zhǎng)描述、醫(yī)生觀察。按照痊愈、顯效、有效、無(wú)效的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。①以血管瘤為治療目的時(shí)，527例患者中212例痊愈，瘤體縮小>75%，同時(shí)顏色變淡，質(zhì)地變軟。對(duì)治療效果表示滿意（其中32例瘤體消退完全或只在哭鬧時(shí)顯示紅暈）；145例顯效，瘤體大小消退51%～70%，同時(shí)顏色變淡，質(zhì)地變軟；97例有效，瘤體縮小僅少部分，為26%～50%，同時(shí)顏色變淡，質(zhì)地變軟；73例無(wú)效?？傆行蕿?6.15%。②以蜘蛛痣為治療目的時(shí)無(wú)效。78例患者中26例描述痣體顏色變暗但痣體大小無(wú)變化，周圍擴(kuò)張的毛細(xì)血管依然存在?？傆行蕿?%。③以毛細(xì)血管擴(kuò)張肉芽腫為治療目的，25例患者中6例有效，縮小毛細(xì)血管擴(kuò)張面積25%～50%，其余無(wú)效，總有效率24.00%。④以鮮紅斑痣為治療目的時(shí)無(wú)效。13例患者中2例表示顏色變暗但是不改皮損面積，總有效率為0%。見表2。用于治療蜘蛛痣和鮮紅斑痣的總有效率均為0%。毛細(xì)血管擴(kuò)張肉芽腫與嬰幼兒血管瘤組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=66.374，P<0.05），拒絕虛無(wú)假設(shè)，認(rèn)為療效不同，噻嗎洛爾滴眼液對(duì)嬰幼兒血管瘤的療效優(yōu)于毛細(xì)血管擴(kuò)張肉芽腫。

2.3依從性

由于本院皮膚科門診噻嗎洛爾滴眼液處方使用對(duì)象有83.98%（540/643）的患者年齡在0～2歲，使用方法有qd、bid、tid不等，藥棉或紗布蘸取外敷于患處20～30 min。病患部位分布全身各處，以臉面、手、上軀干多見。多數(shù)家屬表示患兒不配合，只能等患兒熟睡時(shí)間進(jìn)行外敷治療。1日2次～3次的醫(yī)囑，家屬表示很難堅(jiān)持。尤其是tid，部分家屬考慮困難自行減少用藥次數(shù)為1～2次。不遵醫(yī)囑發(fā)生率分別為：用法tid共268例，有150例（占55.97%）未按醫(yī)囑執(zhí)行，自行減少用藥次數(shù)；用法bid共274例，有54例（占19.71%）未按醫(yī)囑執(zhí)行，自行減少用藥次數(shù)；用法qd共101例，均能按醫(yī)囑執(zhí)行。認(rèn)為各組間（tid、bid、qd）使用依從性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=143.10，P<0.05）。另外個(gè)別患者不理解滴眼液外用，懷疑醫(yī)師開錯(cuò)藥，也有少數(shù)患者主觀認(rèn)為無(wú)效而未執(zhí)行醫(yī)囑（本文未將這兩部分處方納入分析）。

2.4不良反應(yīng)

隨訪詢問(wèn)患者的精神、睡眠、飲食及用藥部位皮膚等情況，未發(fā)現(xiàn)與外用噻嗎洛爾滴眼液相關(guān)的不良反應(yīng)。

3　討論

血管瘤是先天良性腫瘤或血管畸形，發(fā)病率在4%左右，多見于嬰兒出生時(shí)或出生不久。它起源于殘余的胚胎成血管細(xì)胞，活躍的內(nèi)皮樣胚芽臨近組織侵入形成內(nèi)皮樣條索。經(jīng)管化后與遺留下的血管相連而形成血管瘤[9]。本次研究發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾治療血管瘤有效的病例年齡大多在1歲前（年齡<6個(gè)月處方317張），月齡越大消退越慢甚至無(wú)效。有學(xué)者認(rèn)為嬰幼兒血管瘤組織中的類表皮生長(zhǎng)因子域7（epidermal growth factor-like domain 7，即EGFL-7）與增生期嬰幼兒血管瘤關(guān)系密切。在該病增生期和消退早期細(xì)胞增殖和血管形成階段起重要作用。非選擇性的β受體阻斷劑濃度依賴性抑制人內(nèi)皮細(xì)胞中EGFL-7的表達(dá)。由此推測(cè)非選擇性的β受體阻斷劑抑制增生期血管瘤作用機(jī)制與通過(guò)抑制EGFL-7介導(dǎo)的促血管生成作用，最終達(dá)到加速血管瘤消退[10]。這一理論可能解釋了隨訪中治療有效的患兒瘤體明顯消退均發(fā)生在1歲以內(nèi)，而且月齡越小瘤體消退越明顯。使用噻嗎洛爾滴眼液的患兒血管瘤消退時(shí)間遠(yuǎn)早于自然消退病理過(guò)程（1～ 2歲開始消退）。而對(duì)于消退完成期無(wú)明顯效果（因?yàn)橄送瓿善诮M織中EGFL-7表達(dá)明顯降低）。

血管瘤具有自身發(fā)展的規(guī)律，一般分為快速生長(zhǎng)期、穩(wěn)定期和消退期。6個(gè)月齡內(nèi)快速生長(zhǎng)期，6個(gè)月齡～1歲為穩(wěn)定期，1歲后為消退期。80%患者在7～12歲左右才可基本或完全消退。但部分血管瘤存在消退不完全或消退后遺留畸形，而且部分血管瘤的整個(gè)生長(zhǎng)周期過(guò)程中可出現(xiàn)出血、糜爛、影響容貌，甚至影響重要部位功能。這樣就給家屬帶來(lái)心理障礙。因此，選擇正確的治療時(shí)機(jī)及治療手段顯得重要。當(dāng)前，普遍接受的關(guān)于嬰幼兒血管瘤的治療目標(biāo)[11]，對(duì)于增生期血管瘤，不再被動(dòng)接受“等待觀察”，而應(yīng)及早采取干預(yù)措施控制瘤體進(jìn)一步發(fā)展，加速血管瘤消退，縮短自然病程，減少并發(fā)癥。普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤療效確切，但隨著普萘洛爾大量使用，不良反應(yīng)也逐漸顯露。嬰幼兒中普萘洛爾已知不良反應(yīng)主要有低血壓、情緒改變、心動(dòng)過(guò)緩。長(zhǎng)期不良反應(yīng)目前沒(méi)有大量標(biāo)本的數(shù)據(jù)支持。但對(duì)嬰幼兒的遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育、智力水平的影響還有待進(jìn)一步的觀察。從本次隨訪結(jié)果來(lái)看，未發(fā)現(xiàn)與噻嗎洛爾滴眼液外用相關(guān)的不良反應(yīng)，是一種安全且有效的治療方法。

本次隨訪顯示噻嗎洛爾滴眼液在嬰幼兒血管瘤治療中年齡<6個(gè)月處方317張，平均年齡在1歲7個(gè)月。在血管瘤開始治療時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間方面還存在很大分歧。文獻(xiàn)報(bào)道的病例大多是在血管瘤的增生早期加以干預(yù)，該期瘤體增生最快，是最易引起臨床癥狀的時(shí)期，也有少數(shù)病例是在1歲以后才進(jìn)行干預(yù)。β受體阻斷劑治療血管瘤的持續(xù)使用時(shí)間通常較長(zhǎng)，但未能形成規(guī)范。用藥時(shí)間12～18個(gè)月不等。也有學(xué)者以為應(yīng)該視臨床癥狀改善情況而定。Chang等[12]認(rèn)為，多數(shù)血管瘤在患兒9個(gè)月大時(shí)快速增生基本結(jié)束。1歲左右開始進(jìn)入消退期，由此而確定了停藥標(biāo)準(zhǔn)，即最大增殖結(jié)束或患兒年齡在13～15個(gè)月。

蜘蛛痣的發(fā)生可能與雌激素水平增高及肝病患者雌激素代謝障礙有關(guān)。肝功能恢復(fù)后可逐漸消失，出于美容考慮是治療主要目的[13]。但由于病因持續(xù)存在，僅用噻嗎洛爾治療（可能利用其縮血管作用[14]）效果不明顯；毛細(xì)血管擴(kuò)張性肉芽腫是一種輕微損傷引起的皮膚黏膜毛細(xì)血管和小靜脈分葉狀增生而形成的息肉狀損害[15]。噻嗎洛爾局部外用減輕部分毛細(xì)血管擴(kuò)張癥狀，并不改變?nèi)庋磕[大?。货r紅斑痣是先天低血流量的真皮內(nèi)血管畸形，大部分出生時(shí)即存在，不能自行消退[16]。噻嗎洛爾縮血管作用僅使部分患者痣體顏色稍變暗。

嬰幼兒血管瘤的治療有多種選擇[17，18]，如應(yīng)用平陽(yáng)霉素、糖皮質(zhì)激素治療、同位素敷貼、冷凍治療、微波、手術(shù)切除等。各種方法各有其利弊和局限性。選擇噻嗎洛爾外用優(yōu)點(diǎn)是有效率高86.15%，安全性高，比起激光、手術(shù)更容易接受。缺點(diǎn)是對(duì)自然消退完成期后仍存在的血管瘤無(wú)效；噻嗎洛爾用于治療蜘蛛痣、毛細(xì)血管擴(kuò)張肉芽腫、鮮紅斑痣，醫(yī)生利用其收縮血管作用機(jī)制，單用療效甚微，但可以作為行其他外科治療前的輔助用藥。

從藥師角度出發(fā)，①噻嗎洛爾滴眼液的水溶性較高，粘度低，透皮吸收需要多次反復(fù)使用或較長(zhǎng)時(shí)間外敷，是降低依從性的主要原因?？蛇x擇β受體阻斷劑凝膠制劑提高依從性。②滴眼劑采用滅菌或無(wú)菌操作[19]，防腐劑的用量較少[20]，pH值5～9，用于皮膚不引起感染，刺激性小，減少了局部不良反應(yīng)的發(fā)生。③外敷使藥物局部濃度高，減少了口服引起的全身不良反應(yīng)。

本次隨訪的患者處方數(shù)量有限，不能排除家屬主觀描述的誤差，臨床確切的療效與不良反應(yīng)有待進(jìn)一步深入研究。噻嗎洛爾滴眼液外敷用于以上疾病屬說(shuō)明書之外用法，本文的研究結(jié)果為藥品說(shuō)明書之外的用法、加強(qiáng)合理用藥及藥師提供更好的藥學(xué)服務(wù)提供參考。

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Explore the use of timolol maleate eye drops in the department of dermatology in our hospital

LIN ShuCHEN LijiaZHENG YiBAO Shihui
Department of Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College,Wenzhou325000,China

[Abstract]Objective To explore the usage of Timolol Maleate eye drops in department of dermatology in our hospital. Methods A retrospective analysis was conducted based on 643 outpatient prescriptions containing Timolol Maleate eye drops from May 2013 to April 2015 in our dermatology.Asking the patients or their families about the therapeutic purposes,efficacy,compliance and adverse drug reactions in follow-up telephone calls,or inquire the prescribers about the approach.The resulting data were analyzed using statistical methods.Results In 643 prescriptions,using Timolol Maleate eye drops in superficial hemangiomas treatment in infants accounted for the largest proportion(81.96%),followed by the spider nevus(12.13%),pyogenic granuloma(3.89%),port-wine stains(2.02%).The effective rate was 86.15%, 0%,24.00%,and 0%,respectively.The pharmaceutical dosage form caused inconvenience and reduced compliance. There was no adverse reaction in follow-up samples.Conclusion Effective of topical application of timolol eye drops on infant hemangioma therapy in our dermatology is positive.However,no significant effect is found in other therapeutic purposes.Gel preparations should be chosen to improve compliance.Timolol Maleate eye drops is very safe and there is no adverse reaction feedback in follow-up samples.It is a reference for clinical pharmacists to improve pharmacy services and strengthen the rational use of drugs.

[Key words]Timolol maleate eye drops;Hemangioma;Spider nevus;Granuloma;Pyogenic granuloma

[中圖分類號(hào)]R739.5

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1673-9701（2016）04-0095-04

[基金項(xiàng)目]浙江省醫(yī)院協(xié)會(huì)立項(xiàng)課題（2011ZHA-KEB104）

收稿日期：（2015-06-30）