玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥淚膜的療效分析*

陳志麗，王紅霞

(1.浙江省寧波市鄞州區(qū)第三醫(yī)院眼科，浙江寧波 315191；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北石家莊 050000)

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玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥淚膜的療效分析*

陳志麗1，王紅霞2

(1.浙江省寧波市鄞州區(qū)第三醫(yī)院眼科，浙江寧波 315191；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北石家莊 050000)

[摘要]目的探討玻璃酸鈉聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子(rhEGF)滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥淚膜的效果。方法將白內(nèi)障術(shù)后干眼癥患者72例采用數(shù)字表分為觀察組與對(duì)照組各36例，對(duì)照組給予玻璃酸鈉滴眼液治療，觀察組給予玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療，均治療8周。結(jié)果治療后觀察組與對(duì)照組的顯效率分別為94.44%和75.00%，觀察組的顯效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后觀察組、對(duì)照組的淚膜破裂時(shí)間(BUT)分別為(12.33±3.11)、(10.39±3.18)s，淚液分泌長(zhǎng)度分別為(10.11±2.31)、(12.93±3.10)mm，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組的角膜熒光素染色(FL)評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后觀察組的淚液IL-6和TNF-α水平明顯下降，與治療前及對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥能促進(jìn)淚膜的穩(wěn)定性，減少淚液分泌與角膜損傷。

[關(guān)鍵詞]玻璃酸鈉；重組人表皮生長(zhǎng)因子；干眼癥；淚膜；免疫因子

白內(nèi)障術(shù)后干眼癥在臨床上比較常見，其是一種常見的眼表炎癥性疾病，可以導(dǎo)致淚液質(zhì)或量異常[1]。有研究顯示，干眼癥能引起不適、視覺障礙和淚膜不穩(wěn)定，伴有淚膜滲透性增加和眼表炎癥，輕度可影響日常生活和工作，嚴(yán)重者可導(dǎo)致眼表組織干燥，嚴(yán)重危害視功能[2-3]。從發(fā)病機(jī)制上分析，白內(nèi)障手術(shù)或者術(shù)前基礎(chǔ)疾病可通過不同的途徑影響淚液的量或質(zhì)，淚液的減少和成分的改變導(dǎo)致淚液分泌神經(jīng)刺激的[4]。同時(shí)手術(shù)可影響患者的自身免疫機(jī)制，使T細(xì)胞活化及釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)了眼表炎癥的發(fā)生。淚膜位于眼的最外層，是角膜的第一道屏障，完整的角膜上皮結(jié)構(gòu)有利于淚膜張力的維持，反之則加大了淚膜附著的難度[5]。淚膜的變化是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)過程，包括角膜上皮可通過分泌表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)等與基質(zhì)分泌的細(xì)胞因子來發(fā)揮相互間網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用[6]。EGF是促生長(zhǎng)因子家族成員之一，其能使細(xì)胞分裂、增生、分泌和移行，對(duì)結(jié)膜和角膜上皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促分裂和增生作用同[7]。玻璃酸鈉是優(yōu)質(zhì)人工淚液的代表之一，生物學(xué)研究表明玻璃酸鈉可模擬分泌性黏蛋白的功能，結(jié)合水分子，形成淚膜的主體結(jié)構(gòu)，可提高淚膜與上皮結(jié)合的穩(wěn)定性，從而模擬跨膜黏蛋白的作用，在臨床上應(yīng)用比較常見[8-9]。本文為此具體探討了玻璃酸鈉聯(lián)合重組人EGF(rhEGF)滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥期間淚膜的變化情況，探討其如何模擬黏蛋白功能和重建生理淚膜的機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年8月至2014年2月在浙江省寧波市鄞州區(qū)第三醫(yī)院眼科進(jìn)行治療的白內(nèi)障術(shù)后干眼癥患者72例，納入標(biāo)準(zhǔn)：順利完成白內(nèi)障手術(shù)；符合臨床中干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；年齡20～80歲；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期或患有嚴(yán)重全身慢性病患者；先天性無淚癥、無淚腺、神經(jīng)障礙患者；血常規(guī)及肝腎功能嚴(yán)重異常者；先天性無淚癥、無淚腺、神經(jīng)障礙；用藥期間應(yīng)用全身性抗組胺、抗膽堿藥物或其他干擾療效的眼科藥物。將72例患者采用數(shù)字表隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。觀察組中男21例，女15例；年齡22～79歲；術(shù)后發(fā)病時(shí)間1個(gè)月至12年。對(duì)照組中男20例，女16例；年齡21～78歲；術(shù)后發(fā)病時(shí)間1個(gè)月至12年。兩組患者年齡、體質(zhì)量等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法兩組患者均在治療前1周停止使用其他干眼癥治療藥物，對(duì)照組：給予玻璃酸鈉滴眼液(日本千參公司 生產(chǎn)，1.0 g/L)進(jìn)行治療，1滴/次，3次/天，連續(xù)治療8周。觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予貝復(fù)舒滴眼液(重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010110，四川升和藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，1.0 g/L)滴眼，1滴/次，3次/天，連續(xù)治療8周。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)療效標(biāo)準(zhǔn)：參照相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，治愈為臨床癥狀完全消失，裂隙燈檢查雙眼完全正常。顯效為臨床癥狀基本消失，裂隙燈檢查結(jié)膜正常。有效為臨床癥狀有所減輕，裂隙燈檢查結(jié)膜存在輕微裂隙。無效為臨床癥狀無改善，裂隙燈檢查結(jié)膜裂隙情況無改變甚或惡化。(治愈+顯效)/總例數(shù)×100.0%=顯效率[4]。(2)淚膜破裂時(shí)間(BUT)：將2%熒光素鈉逐滴加入結(jié)膜囊內(nèi)，裂隙燈(Haag Streit集團(tuán)，瑞士)下觀察BUT，在治療前與治療后進(jìn)行觀察與評(píng)定。(3)淚液基礎(chǔ)分泌試驗(yàn)：選擇測(cè)試濾紙(北京海森科技有限公司生產(chǎn))，首端于折線標(biāo)記處反折置于下眼瞼中外1/3交界處的瞼結(jié)膜囊內(nèi)，雙眼自然閉合5 min后取出濾紙條，測(cè)量濾紙淚液浸濕長(zhǎng)度，在治療前與治療后進(jìn)行觀察與評(píng)定。(4)角膜熒光素染色(FL)：在治療前后進(jìn)行檢查，用熒光素染色試紙接觸其下瞼結(jié)膜囊，用裂隙燈鈷藍(lán)光線觀察角膜情況，分為4度評(píng)分，角膜上皮片狀著色為重度，角膜上皮彌漫點(diǎn)狀著色為中度，膜上皮散在點(diǎn)狀著色為輕度，角膜上皮無著色為0，以0～3分表示。(5)免疫學(xué)檢查：所有患者在治療前后分離淚液，送檢驗(yàn)科行淚液中相關(guān)因子水平的檢查，包括白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等。

2結(jié)果

2.1兩組患者療效比較治療后觀察組與對(duì)照組的顯效率分別為94.44%和75.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.113，P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者療效比較[n(%),n=36]

a：P<0.05，與對(duì)照組比較。

2.2兩組患者治療前后BUT及淚液分泌長(zhǎng)度等比較治療前兩組患者的BUT、淚液分泌長(zhǎng)度及FL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組患者BUT、淚液分泌長(zhǎng)度及FL評(píng)分均明顯改善(P<0.05)。治療后觀察組的BUT長(zhǎng)于對(duì)照組(t=4.399，P<0.05)，淚液分泌長(zhǎng)度及FL評(píng)分低于對(duì)照組(t=5.693、9.331，P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者治療前、后BUT、淚液分泌長(zhǎng)度及FL評(píng)分比較±s，n=36)

2.3兩組患者免疫學(xué)檢查指標(biāo)比較兩組患者治療前的淚液IL-6和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組的淚液IL-6和TNF-α水平明顯下降，與治療前及對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4兩組患者治療前、后的免疫學(xué)檢查指標(biāo)比較

組別IL-6觀察前治療后TNF-α治療前治療后觀察組1432.0±100.01158.9±153.2265.39±34.22192.83±31.88對(duì)照組1449.9±187.31411.8±144.2268.20±31.63259.13±27.22t0.3444.9540.1343.340P>0.05<0.05>0.05<0.05

3討論

干眼癥是淚液和眼球表面的多因素疾病，能引起淚膜不穩(wěn)定、患眼不適、視覺障礙等癥狀損害眼球表面。同時(shí)干眼癥病因、病理機(jī)制較復(fù)雜，病程較長(zhǎng)、多纏綿難愈，易反復(fù)發(fā)作，往往給患者日常生活和工作帶來極大不便。流行病學(xué)調(diào)查顯示 40歲及以上人干眼的患病率為11%左右，而白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)病率在20%以上，主要在于手術(shù)應(yīng)激能對(duì)患者進(jìn)行眼表炎癥刺激，導(dǎo)致眼表神經(jīng)感覺異常及細(xì)胞凋亡，從而形成疾病[10]。而白內(nèi)障本身也可以引起眼表炎癥的。導(dǎo)致淚液滲透壓升高，淚腺也促使釋放促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，可引起角膜穿孔，并導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響人們的生存質(zhì)量[11]。

玻璃酸鈉又名透明質(zhì)酸鈉，是由N-乙酰葡萄糖醛酸反復(fù)交替而形成的高分子多糖體生物材料，其具有高度生物相容性、可塑性、黏彈性，也不具有抗原性，不發(fā)生免疫反應(yīng)。玻璃酸鈉還具有良好的保水性，能夠有效阻止和減緩水分的丟失[12]。而獲得良好的視功能還需要眼球表面具備穩(wěn)定的淚膜，淚膜是保證眼表上皮實(shí)現(xiàn)正常生理功能的基礎(chǔ)。EGF在淚液和房水中廣泛存在，是人體多種組織和體液的有效成分，可參與角膜上皮的損傷修復(fù)，是保證視功能的重要因素之一[13]。治療后觀察組與對(duì)照組的顯效率分別為94.44%和75.00%，觀察組的顯效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組的BUT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后的BUT為(12.33±3.11)s，對(duì)照組為(10.39±3.18)s，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明rhEGF聯(lián)合玻璃酸鈉具有更好的治療效果，能延緩BUT，并積極地改善其刺激癥狀，保證很好的保濕和潤(rùn)滑效果。

在干眼癥患者的淚膜變化中，角膜上皮損傷后會(huì)引起角膜上皮、基質(zhì)細(xì)胞增殖、分化移行等相關(guān)變化[14]。在這個(gè)過程中，淚液和角膜中的各種生長(zhǎng)因子能夠協(xié)調(diào)這一變化，來介導(dǎo)角膜上皮損傷的修復(fù)和微環(huán)境的穩(wěn)定[15]。本文選擇的牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是角膜組織的一種正常生理成分，對(duì)來源于中胚層和外胚層的細(xì)胞具促進(jìn)修復(fù)和再生的作用，維持組織細(xì)胞分化及組織損傷修復(fù)。不過當(dāng)EGF作用于角膜組織時(shí)會(huì)與角膜靶細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合，從而刺激角膜上皮細(xì)胞增殖移行，完成角膜組織的修復(fù)和愈合。而人體角膜上皮具有與玻璃酸鈉特異性結(jié)合位點(diǎn)，滴眼后在角膜上形成一層保護(hù)膜，可促進(jìn)干眼癥患者角膜細(xì)胞的再生和修復(fù)。本文治療前兩組患者的淚液分泌長(zhǎng)度、FL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組的淚液分泌長(zhǎng)度、FL評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。表明rhEGF的應(yīng)用可以更好促進(jìn)周邊角膜上皮損傷愈合，而還能刺激角膜基質(zhì)或纖維細(xì)胞增生，可以使角膜切口修復(fù)時(shí)間縮短，使淚膜可以均勻地分布于表面。

有研究表明，干眼癥的發(fā)病可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，并認(rèn)為炎癥似乎在所有干眼癥整個(gè)病程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[16]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，干眼患者淚腺和病變的結(jié)膜上皮細(xì)胞釋放入淚液的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加，促炎細(xì)胞因子能激活產(chǎn)生活性氧和活性氮族化合物的酶系統(tǒng)，產(chǎn)生許多有毒產(chǎn)物，共同促進(jìn)了眼表面氧化損傷的發(fā)展[17]。IL-6被描述為干眼的關(guān)鍵分子之一，而TNF-α是目前最常用的干眼相關(guān)淚液檢測(cè)指標(biāo)。rhEGF可以及時(shí)補(bǔ)充機(jī)體所需的內(nèi)源性EGF，可以發(fā)揮rhEGF的生物學(xué)功效。rhEGF可以通過多種信號(hào)通路途徑促進(jìn)角膜上皮修復(fù)，還具有促進(jìn)纖維細(xì)胞和角膜基質(zhì)增殖的效果，起到促分化的作用[18]。本文兩組患者治療前的淚液IL-6和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組的淚液IL-6和TNF-α水平明顯下降，與治療前及對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼癥能促進(jìn)淚膜的穩(wěn)定性，減少淚液分泌與角膜損傷，其作用的發(fā)揮與調(diào)節(jié)淚液免疫因子表達(dá)有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]彭艷陽,吳偉,曾麗娜,等.重組人表皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子促進(jìn)人角膜上皮細(xì)胞的增殖[J].中國(guó)組織工程研究,2014,7(11):1045-1050.

[2]Malaisse J,Bourguignon V,De Vuyst E,et al.Hyaluronan metabolism in human keratinocytes and atopic dermatitis skin is driven by a balance of hyaluronan synthases 1 and 3[J].J Invest Dermatol,2014,134(8):2174-2182.

[3]畢蘇欣.重組人表皮生長(zhǎng)因子滴眼液對(duì)超聲乳化術(shù)后淚膜的影響[J].廣西醫(yī)學(xué),2011,33(8):986-987．

[4]Midgley AC,Bowen T,Phillips AO,et al.MicroRNA-7 inhibition rescues age-associated loss of epidermal growth factor receptor and hyaluronan-dependent differentiation in fibroblasts[J].Aging Cell,2014,23(2):235-244.

[5]高玉萍.重組人類表皮生長(zhǎng)因子對(duì)白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后老年患者眼表?yè)p傷的修復(fù)作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(24):4782-4785．

[6]López-García JS,García-Lozano I,Rivas L,et al.Autologous serum eye drops diluted with sodium hyaluronate:clinical and experimental comparative study[J].Acta Ophthalmol,2014,92(1):22-29.

[7]楊永利,楊玉潔,李鵬,等.卡波姆眼用凝膠聯(lián)合 rhEGF 治療糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后干眼癥[J].國(guó)際眼科雜志,2014,9(11):1656-1658.

[8]Yamamoto A,Shimizu N,Kuroyanagi Y.Potential of wound dressing composed of hyaluronic acid containing epidermal growth factor to enhance cytokine production by fibroblasts[J].J Artif Organs,2013,16(4):489-494.

[9]惠學(xué)玲,馮國(guó)紋,余麗梅,等.rhEGF凝膠對(duì)兔皮膚Ⅲ度燒傷創(chuàng)面TNF-α水平的影響[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,36(2):101-104.

[10]Christoffer O，Henrik LA，Birgit S，et al．Phacoemulsification cataract sllrgeryin a large cohort of diabetes patients：Visual acuity outcomes and prognostic factors[J].J Cataract Refract Surg,2011,37(11):2006-2012．

[11]姜志昕,宋慧,湯欣,等.重組人表皮生長(zhǎng)因子對(duì)白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后角膜水腫療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2013,31(3):278-281.

[12]羅鑫,葛紅巖,薛大喜,等.重組人BIGH3蛋白滴眼液對(duì)兔角膜上皮損傷的修復(fù)作用[J]．中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2013,32(11):1006-1010.

[13]Mostafa S,Seamen V,Azzarolo AM．Influence of sex hormones and genetic predisposition in sj?gren′s syndrome：a new clue to the immunopathogenesis of dry eye disease[J].Exp Eye Res,2012,96(1):88-97.

[14]黃蒂,李潔,蘭雅維.玻璃酸鈉聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子滴眼液治療準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)后干眼癥的療效[J].武警醫(yī)學(xué),2013,24(2):119-121.

[15]Kufelt O,El-Tamer A,Sehring C,et al.Hyaluronic acid based materials for scaffolding via two-photon polymerization[J].Biomacromolecules,2014,15(2):650-659.

[16]張志紅.自體角膜緣干細(xì)胞移植聯(lián)合rh-EGF治療翼狀胬肉療效觀察[J].國(guó)際眼科雜志,2013,13(2):384-385.

[17]Chen D,Wei Y,Li X,et al.sPLA2-Ⅱa is an inflammatory mediator when the ocular surface is compromised[J].Exp Eye Res,2009,88(5):880-888．

[18]梅芳,李紅梅,馮勝輝,等.重組人表皮生長(zhǎng)因子滴眼液對(duì)白內(nèi)障超生乳化手術(shù)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,17(13):159-161.

Analysis on effect of sodium hyaluronate combined with rhEGF eye drops in treating tear film of dry eye after cataract surgery*

ChenZhili1,WangHongxia2

(1.DepartmentofOphthalmology,YinzhouDistrictThirdHospital,Ningbo,Zhejiang315191,China;2.DepartmentofOphthalmology,SecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang,Hebei050000,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the effect of tear film changes of sodium hyaluronate combined with recombinant human epidermal growth factor(rhEGF) eye drops in treating tear film in the patients with dry eye after cataract surgery.MethodsA total of 72 patients with dry eye after cataract surgery were divided into the treatment group and control group adopting the numeration table.The control group was given the sodium hyaluronate eye drops treatment,while the treatment group received the therapy of sodium hyaluronate combined with rhEGF eye drops.The treatment lasted for 8 weeks.ResultsThe remarkably effective rate after treatment in the treatment group and the control group were 94.44% and 75.00% respectively,the treatment group was significantly higher than the control group(P<0.05).The tear film breakup time(BUT) after treatment in the observation group and the control group was (12.33±3.11) s and (10.39±3.18) s,the Schirmer lengths were (10.11±2.31)mm and (12.93±3.10)mm,the differences between the two groups were statistically significant(P<0.05);the corneal fluorescein staining(FL) scores after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05).The tear IL-6 and TNF-α levels after treatment in the observation group were significantly decreased,there were statistically differences between before and after treatment in the observation group and between the observation group and the control groups after treatment(P<0.05).ConclusionSodium hyaluronate combined with rhEGF eye drops for treating dry eye after cataract surgery can promote the stability of the tear film,reduces the tear secretion and corneal injury.

[Key words]sodium hyaluronate;recombinant human epidermal growth factor;dry eye;tear film;immunologic factors

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.014

基金項(xiàng)目：河北省衛(wèi)生廳課題資助項(xiàng)目(20130469)。

作者簡(jiǎn)介：陳志麗 (1979-)，主治醫(yī)師，大學(xué)本科，主要從事眼底病的診治研究。

[中圖分類號(hào)]R771.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)06-0767-03

(收稿日期：2015-06-06修回日期：2015-10-24)