史成和，吳成林，張達(dá)矜，安懷杰，李玉軍

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紫芪方對(duì)失血性休克大鼠腸道通透性的影響

史成和，吳成林，張達(dá)矜，安懷杰，李玉軍

［摘要］目的 觀察紫芪方對(duì)失血性休克Wistar大鼠腸道通透性的影響。方法 實(shí)驗(yàn)采用Wistar大鼠，按照改良Wigger’s法復(fù)制失血性休克模型，然后將模型大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、失血性休克組、紫芪方組、參附組及蒸餾水組（各組n=6）。除正常對(duì)照組和休克組，其他組在給予2倍失血量液體復(fù)蘇后分別灌胃給予不同干預(yù)藥物，觀察腸道黏膜組織結(jié)構(gòu)變化，并測(cè)定血漿內(nèi)毒素含量、腸道細(xì)菌移位情況、血漿D-乳酸含量和血漿二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）含量。結(jié)果 紫芪方組腸黏膜損傷程度明顯輕于失血性休克組。紫芪方組血漿內(nèi)毒素含量、血漿細(xì)菌移位菌落數(shù)、肝臟細(xì)菌移位菌落數(shù)和血漿D-乳酸分別為（177.0±45.0）EU/ L、（29±8）CFU、（31±16）CFU、（0.39±0.04）mmol/ L，較失血性休克組顯著降低（P＜0.01）。紫芪方組血漿DAO含量為（0.40±0.06）kU/ L，較失血性休克組降低（P＜0.05），且紫芪方在降低血漿細(xì)菌移位菌落數(shù)、肝臟細(xì)菌移位菌落數(shù)和血漿DAO 3個(gè)方面的效應(yīng)強(qiáng)于陽性對(duì)照藥物參附（P＜0.05）。結(jié)論 紫芪方對(duì)失血性休克大鼠腸道通透性有保護(hù)作用，為紫芪方保護(hù)腸道屏障功能的有效性提供了重要依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］紫芪方；失血性休克；腸道通透性

［作者單位］100048北京，海軍總醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)科（史成和，吳成林，張達(dá)矜，安懷杰）；100841北京，海軍司令部直屬衛(wèi)生處（李玉軍）

失血性休克是大量失血后引起有效循環(huán)血量驟減、組織灌注嚴(yán)重不足、細(xì)胞代謝出現(xiàn)紊亂以及功能受到損傷的過程［1］。在平時(shí)和戰(zhàn)時(shí)，失血性休克都是導(dǎo)致創(chuàng)傷傷員死亡的重要原因之一。文獻(xiàn)報(bào)道，有32.6%～59.5%的傷員在戰(zhàn)時(shí)死于失血性休克［2］。休克時(shí)，全身多個(gè)內(nèi)臟器官會(huì)發(fā)生損傷，其中腸道組織能量代謝變化最早、恢復(fù)最遲，使其成為休克的重要靶器官［3］；另一方面，腸道是體內(nèi)最大的“儲(chǔ)菌所”和“內(nèi)毒素庫”，其功能一旦受損，通透性就會(huì)增加，細(xì)菌和內(nèi)毒素就會(huì)發(fā)生移位，進(jìn)而介導(dǎo)釋放多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致腸道及其他內(nèi)臟器官功能損傷的加重。因此，在失血性休克的過程中，腸道既可以作為損傷的“靶”器官，又可成為損傷的“激發(fā)”器官，保護(hù)腸道功能對(duì)于減少失血性休克損傷具有重要意義。

目前失血性休克的早期治療主要是及早大量補(bǔ)液擴(kuò)充血容量，并在合適時(shí)機(jī)使用一些微循環(huán)保護(hù)藥物配合治療［4］。近年來，借助現(xiàn)代提煉技術(shù)制成的中藥制劑逐漸用于臨床，如具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)功能的參附注射液，可通過增加小腸黏膜固有層IgA的含量，降低黏膜細(xì)胞凋亡指數(shù)、血漿內(nèi)毒素及炎性因子含量，保護(hù)腸道黏膜屏障功能，從而達(dá)到抗失血性休克的作用［5-7］。紫芪方由人參、白芨、大黃等組成，具有扶正固脫、通瘀開閉、清熱解毒等作用。前期研究表明，紫芪方可通過減少細(xì)胞凋亡和乳酸脫氫酶漏出量及保護(hù)細(xì)胞線粒體膜電位對(duì)腸上皮細(xì)胞系ICE-6細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷起保護(hù)作用［8-10］。本實(shí)驗(yàn)擬通過觀察腸道黏膜組織結(jié)構(gòu)變化并測(cè)定Wistar大鼠血漿內(nèi)毒素含量、腸道細(xì)菌移位情況、血漿D-乳酸含量和二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）含量，觀察紫芪方對(duì)失血性休克模型大鼠腸道通透性的保護(hù)作用。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與主要試劑 健康成年Wistar雄性大鼠30只，清潔級(jí)，體質(zhì)量（230±20）g，由第三軍醫(yī)大學(xué)野戰(zhàn)外科研究所動(dòng)物室提供［SCXK-（渝）-2002-003，標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)物房］。黃芪、大黃、人參、附子、丹參、白芨（重慶中藥研究所秦松云教授進(jìn)行鑒定）。紫芪方（人參、附子、黃芪、丹參、大黃、白芨各配伍比例為1∶1∶1∶1∶1∶1），陽性對(duì)照藥物——參附（人參、附子配伍比例為2∶1）。按量稱取不同組分藥物，清水浸泡1 h，煎煮3次（30、15、15 min），合并煎液濃縮，當(dāng)相對(duì)密度達(dá)到1. 2左右時(shí)，加入95%乙醇至藥液含醇量為70%，靜置過夜，采用水浴蒸發(fā)的方法至藥液無乙醇味后加入蒸餾水，經(jīng)過濾收集于密閉容器內(nèi)（生藥/水為0.5 g/ mL）。D-乳酸標(biāo)準(zhǔn)液、D-乳酸脫氫酶、鄰茴香胺甲醇溶液、尸胺二氫氯化物、辣根過氧化物酶和DAO標(biāo)準(zhǔn)液均購(gòu)自Sigma公司，內(nèi)毒素檢測(cè)鱟試劑購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1動(dòng)物分組和失血性休克模型制備 30只Wistar大鼠常規(guī)飼養(yǎng)7 d后采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為正常對(duì)照組、失血性休克組、失血性休克2倍平衡鹽水復(fù)蘇加紫芪方治療組（紫芪方組）、失血性休克2倍平衡鹽水復(fù)蘇加參附治療組（參附組）、失血性休克2倍平衡鹽水復(fù)蘇加蒸餾水治療對(duì)照組（蒸餾水組），每組6只。失血性休克采用改良Wigger’s模型［11］，實(shí)驗(yàn)前1 d天動(dòng)物禁食過夜，自由飲水。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天動(dòng)物按50 mg/ kg腹腔注射3%戊巴比妥鈉進(jìn)行麻醉，右股動(dòng)脈插管，全身肝素化（肝素500 U/ kg），連接三通裝置，然后分別進(jìn)行注射器和血壓計(jì)的連接，供股動(dòng)脈放血和血壓測(cè)定用。動(dòng)物放血約10 min，待血壓降到40 mmHg，將該血壓維持2 h。

1.2.2給藥方法 參照文獻(xiàn)［12］使用的藥物劑量，為正常人體使用劑量的5倍以上。紫芪方組、參附組和蒸餾水組于血壓保持40 mmHg 2 h后，靜脈首先給予2倍失血量的平衡鹽液，然后采用灌胃的給藥方式分別給予4.5 mL紫芪方、4.5 mL參附和4. 5 mL蒸餾水。取5 mL的注射器，對(duì)上述藥液進(jìn)行抽取并連接針頭。固定大鼠于左手，保持頭頸平直，裝有藥液的注射器持于右手，將針頭沿口角左側(cè)，經(jīng)口腔徐緩插入胃中，并注入藥液。于治療5 h后活殺動(dòng)物，收集血漿、腸組織樣本。

1.3檢測(cè)指標(biāo)和方法

1.3.1腸黏膜組織蘇木素-伊紅染色 迅速取部分回腸（距回盲部5 cm），于預(yù)冷的生理鹽水中輕洗2次、去除殘留腸內(nèi)容物。切取部分組織塊（1. 0 cm× 0. 5 cm），浸入10%中性緩沖甲醛液中固定（20倍蘇木素-伊紅于樣本大小的量），30 min以上。石蠟包埋切片，厚度4 μm，常規(guī)蘇木素-伊紅染色后光鏡下觀察腸黏膜組織結(jié)構(gòu)。

1.3.2血漿檢測(cè)指標(biāo) 血漿內(nèi)毒素定量測(cè)定采用鱟試劑基質(zhì)偶氮顯色法；血漿D-乳酸和DAO測(cè)定用分光光度法。

1.3.3細(xì)菌移位 動(dòng)物臟器細(xì)菌定量培養(yǎng)，按照前述實(shí)驗(yàn)分組，無菌采集血漿及活殺大鼠后剪取肝臟及腸系膜淋巴結(jié)，稱肝臟及腸系膜淋巴結(jié)后置于玻璃勻漿器中進(jìn)行勻漿，低溫離心（3 000 r/ min，15 min），取100 μL上清液接種于血培養(yǎng)皿進(jìn)行培養(yǎng)，置于37℃孵箱中孵育24 h后計(jì)數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17. 0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行表示，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1大鼠腸道黏膜組織結(jié)構(gòu)變化 蘇木素-伊紅染色后觀察正常對(duì)照組大鼠腸黏膜組織發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)完整，排列整齊，腸上皮細(xì)胞緊密連接，形成完整的機(jī)械屏障；失血性休克組腸黏膜出現(xiàn)固有層水腫，中央乳糜管擴(kuò)張，黏膜上皮下間隙形成，腸上皮細(xì)胞大量脫落，固有層淋巴細(xì)胞增多。紫芪方治療后腸黏膜可見少數(shù)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，中央乳糜管輕度擴(kuò)張，但腸黏膜上皮比較完整，少量腸上皮細(xì)胞脫落（圖1）。

圖1　大鼠腸道黏膜組織結(jié)構(gòu)變化（蘇木素-伊紅染色，×200）

2.2大鼠頸動(dòng)脈血漿內(nèi)毒素含量 正常對(duì)照組血漿內(nèi)毒素含量為（41.3±14.3）EU/ L。失血性休克后大鼠頸動(dòng)脈血漿內(nèi)毒素含量顯著升高，為（295.3± 34.3）EU/ L，與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。經(jīng)紫芪方、參附治療后血漿內(nèi)毒素水平均明顯降低，分別為（177.0±45.0）、（194.3±51.5）EU/ L，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與失血性休克組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。蒸餾水組血漿內(nèi)毒素水平為（246.0±33.4）EU/ L，與紫芪方組和參附組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3大鼠細(xì)菌移位 正常對(duì)照組的血漿樣本和臟器勻漿樣本經(jīng)細(xì)菌定量培養(yǎng)后，未觀察到明顯的菌落形成。失血性休克組和蒸餾水組的血漿、肝臟及腸黏膜淋巴結(jié)樣本經(jīng)培養(yǎng)后均可見大量菌落出現(xiàn)。與失血性休克組比較，紫芪方組（P＜0.01）和參附組（P＜0.05）菌落數(shù)均顯著降低；且紫芪方組較參附組效果更好（P＜0.05），血漿樣本僅為參附組的32%，肝臟樣本為參附組的45%。腸系膜淋巴結(jié)樣本結(jié)果沒有顯示出規(guī)律性的變化（表1）。

表1　大鼠不同臟器細(xì)菌移位的菌落數(shù)（±s，CFU，各組n=6）

表1　大鼠不同臟器細(xì)菌移位的菌落數(shù)（±s，CFU，各組n=6）

注：與失血性休克組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與蒸餾水組比較，△P＜0.05，▲P＜0.01；與參附組比較，#P＜0.05

組別　　血漿　　肝臟　　腸系膜淋巴結(jié)正常對(duì)照組　0　0　0失血性休克組　120±32　100±29　8±4紫芪方組　29±8**▲#　31±16**▲#　0參附組　91±16*△　69±10*△　0蒸餾水組　135±12　106±21　0

2.4大鼠血漿D-乳酸含量 正常對(duì)照組血漿D-乳酸含量為（0.26±0.02）mmol/ L。失血性休克組大鼠血漿D-乳酸含量與正常對(duì)照組大鼠相比，明顯升高［（0.58±0.06）mmol/ L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。紫芪方組、參附組和蒸餾水組血漿D-乳酸含量分別為（0.39±0.04）、（0.37±0.05）、（0.55± 0.04）mmol/ L；與失血性休克組和蒸餾水組相比，紫芪方組和參附組血漿D-乳酸含量均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但紫芪方組和參附組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5大鼠血漿DAO含量 正常對(duì)照組血漿DAO含量為（0.1±0.03）kU/ L。與正常對(duì)照組相比，失血性休克組血漿DAO含量顯著升高［（0.69±0.19）kU/ L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。紫芪方組、參附組和蒸餾水組血漿DAO含量分別為（0.40±0.06）、（0.49±0.10）、（0.57±0.08）kU/ L；與失血性休克組和蒸餾水組相比，經(jīng)紫芪方、參附治療后血漿DAO含量均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且紫芪方組低于參附組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3　討論

腸道通透性是指分子通過非載體依賴擴(kuò)散方式通過腸道上皮細(xì)胞層的特性，與腸屏障功能密切相關(guān)［13］。腸屏障可以分為機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障與生物屏障4個(gè)層次，在正常情況下腸黏膜可以維持一定的通透性、吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和抵御外界致病性抗原的入侵［14］。由于小腸絨毛微血管呈網(wǎng)囊型結(jié)構(gòu)，對(duì)體循環(huán)血壓的改變十分敏感，使得發(fā)生休克時(shí)腸黏膜極易出現(xiàn)缺血、缺氧性損害［15-16］，導(dǎo)致腸屏障功能受損、黏膜通透性增加。本研究結(jié)果證實(shí)正常對(duì)照組大鼠腸黏膜絨毛排列整齊，上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整；失血性休克導(dǎo)致的腸道損傷后可見絨毛破損，上皮細(xì)胞變性、脫落病理學(xué)改變；紫芪方治療后大鼠腸絨毛結(jié)構(gòu)基本完整。從形態(tài)學(xué)角度上看，紫芪方對(duì)腸上皮細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用。

內(nèi)毒素的主要化學(xué)成分是革蘭陰性菌細(xì)胞壁外部的脂多糖，可分為類脂A、核心多糖和特異多糖3部分。當(dāng)腸屏障受到破壞時(shí)，腸道內(nèi)毒素可移位進(jìn)入血液循環(huán)，引起內(nèi)毒素血癥［17］。本研究發(fā)現(xiàn)失血性休克大鼠血漿內(nèi)毒素含量顯著升高，而經(jīng)紫芪方和參附治療后，大鼠血漿內(nèi)毒素的含量明顯降低，說明紫芪方和參附能夠增強(qiáng)腸道的選擇通透性功能。

正常情況下，腸道內(nèi)寄居著大量的正常菌群，但是當(dāng)腸屏障功能受損后，腸道內(nèi)的細(xì)菌會(huì)穿過腸道黏膜進(jìn)入正常無菌的組織，如腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾、血液及更遠(yuǎn)處器官，這個(gè)過程被稱為細(xì)菌移位［18］。本研究對(duì)不同處理?xiàng)l件的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血漿、肝臟和腸系膜淋巴結(jié)勻漿液進(jìn)行細(xì)菌定量培養(yǎng)，與正常對(duì)照組顯示的無培養(yǎng)菌落出現(xiàn)相比，失血性休克大鼠的上述樣本經(jīng)過血平皿培養(yǎng)，呈現(xiàn)大量菌落；提示腸黏膜上皮細(xì)胞受損嚴(yán)重，腸道通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致腸道細(xì)菌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)和其他臟器，發(fā)生細(xì)菌移位。經(jīng)紫芪方和參附治療后，細(xì)菌菌落明顯減少；提示紫芪方和參附可以保護(hù)腸黏膜上皮細(xì)胞，維持腸道正常的通透性，減少細(xì)菌移位，且紫芪方效果強(qiáng)于參附。

D-乳酸是胃腸道內(nèi)的固有細(xì)菌的代謝終產(chǎn)物，而哺乳動(dòng)物自身既不會(huì)產(chǎn)生，也缺乏代謝D-乳酸的酶類，因此當(dāng)各種因素導(dǎo)致腸道通透性增加時(shí)，D-乳酸即可進(jìn)入血液循環(huán)引起血漿D-乳酸含量的升高［19-20］。DAO是主要存在于人類和哺乳動(dòng)物的小腸黏膜上層的絨毛上皮細(xì)胞胞漿中的細(xì)胞內(nèi)酶，除少量分布于子宮內(nèi)膜絨毛中，其他組織或細(xì)胞中基本沒有DAO分布。正常條件下血漿DAO含量很低，因此DAO能較準(zhǔn)確地反映小腸黏膜的結(jié)構(gòu)功能。當(dāng)腸黏膜上皮細(xì)胞受到損傷，腸屏障結(jié)構(gòu)受到破壞時(shí)，腸黏膜絨毛上皮細(xì)胞會(huì)釋放大量的DAO入血，使血中DAO含量迅速升高。通過測(cè)定血漿DAO含量，尤其在無創(chuàng)情況下測(cè)定能更直接地反映腸上皮細(xì)胞及腸屏障結(jié)構(gòu)的損傷和修復(fù)情況［21-22］。本研究發(fā)現(xiàn)，失血性休克導(dǎo)致的腸缺血、缺氧或再灌注損傷后D-乳酸和DAO含量顯著升高，表明腸黏膜上皮細(xì)胞大量受損，腸道通透性增加，D-乳酸和DAO進(jìn)入血液循環(huán)引起血中D-乳酸和DAO水平的升高；經(jīng)過紫芪方治療后，可抑制D-乳酸和DAO的升高，表明紫芪方具有保護(hù)腸黏膜上皮細(xì)胞的作用，進(jìn)而維持正常的腸道通透性和屏障功能。

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Effect of Ziqi compound on the intestinal permeability of rats with hemorrhagic shock

SHI Chenghe1，WU Chenglin1，ZHANG Dajin1，AN Huaijie1，LI Yujun2
（1. Center for Basic Medical Science，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2. Department of Health of Navy Command，Beijing 100841，China）

［Abstract］Objective To observe the influence of Chinese herb medicine（Ziqi）on the intestinal permeability of male Wistar rats with hemorrhagic shock. Methods Hemorrhagic shock model was produced by modified Wigger’s model. Male Wistar rats were divided into five groups randomly（the normal group，the hemorrhagic shock group，the resuscitation and Ziqi compound treatment group，the resuscitation and Shenfu treatment group，the resuscitation and distilled water treatment control group，n = 6）. Except for the normal and hemorrhagic shock group，different drugs were given by gastric perfusion after resuscitation with double blood loss of liquid. The structure changes of intestinal mucosa and content of endotoxin in plasma，numbers of translocation of bacteria，content of D-lactic acid and diamine oxidase（DAO）in plasma were evaluated. Results The degree of intestinal injury in Ziqi group was significantly less serious than that in hemorrhagic shock group. Levels of endotoxin in plasma（177. 0±45. 0）EU/ L，numbers of bacteria from plasma（29± 8）CFU and liver tissues（31±16）CFU，and levels of D-lactic acid in plasma（0. 39±0. 04）mmol/ L in Ziqi compound group decreased markedly as compared with those in hemorrhagic shock group（P＜0. 01）. Levels of DAO in plasma（0. 40±0. 06）kU/ L in Ziqi compound group decreased as compared with those in hemorrhagic shock group（P＜0. 05）. The effect of Ziqi compound in decreasing numbers of bacteria from plasma and liver tissues，and levels of DAO in plasma was stronger than the effect of the positive control drug Shen-Fu compound（P＜0. 05）. Conclusion Ziqi compound has significant protective effect on maintaining intestinal permeability，which provides an important basis for the protection of the intestinal barrier function by Ziqi compound.

［Key words］Ziqi compound；Hemorrhagic shock；Intestinal permeability

［中圖分類號(hào)］R285

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號(hào)］2095-3097（2016）02-0087-05

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 006

［基金項(xiàng)目］軍隊(duì)后勤科研計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（BHJ14C009）

收稿日期：（2015-06-15 本文編輯：張?jiān)谖模?/p>