膽病從肝論治 醫(yī)藥攜手創(chuàng)新

肇暉

方邦江，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科主任、急救醫(yī)學(xué)研究室主任、急診醫(yī)學(xué)教研室主任，主任醫(yī)師、教授，醫(yī)學(xué)博士、博士后，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師?，F(xiàn)兼任上海市醫(yī)學(xué)會(huì)急診分會(huì)副主任委員、上海市中醫(yī)藥學(xué)會(huì)急診分會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診分會(huì)全國常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)全國常務(wù)委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)急診分會(huì)副主任委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合急救專委會(huì)副主任委員、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)急癥專業(yè)委員會(huì)會(huì)長等學(xué)術(shù)職務(wù)。國家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)國家重點(diǎn)臨床?？浦嗅t(yī)急診學(xué)科帶頭人，國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)專科急診學(xué)科帶頭人，國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)急診學(xué)科帶頭人，國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？浦嗅t(yī)急診協(xié)作組組長，全國中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合急診臨床基地主任，中國中西醫(yī)結(jié)合急救醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育基地主任。并擔(dān)任國家科技部獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專家、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目評(píng)委、國家食品藥品監(jiān)督管理總局新藥評(píng)審專家、教育部學(xué)位與科技獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專家、衛(wèi)生部醫(yī)院等級(jí)評(píng)審專家、國家中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目評(píng)審專家、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)項(xiàng)目評(píng)審專家，上海市醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)專家等社會(huì)職務(wù)。

2016年4月18日，2015年度上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)在上海展覽中心舉行。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院（以下簡稱龍華醫(yī)院）急診科主任、《上海醫(yī)藥》雜志編委方邦江教授領(lǐng)銜完成的“基于病證結(jié)合膽石病防治的系列研究與應(yīng)用”項(xiàng)目榮獲上海市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，這也是上海市中醫(yī)、中藥和急救醫(yī)學(xué)學(xué)科2015年度唯一獲得一等獎(jiǎng)的獎(jiǎng)項(xiàng)。

膽石病是危害人類健康最常見的疾病之一，由于我國膳食結(jié)構(gòu)西方化和人口老齡化，其發(fā)病率明顯上升，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，膽石病的防治研究具有重要的科學(xué)和社會(huì)意義。

目前膽石病主要以手術(shù)治療為主，但肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽色素結(jié)石在我國仍然常見且難治，遠(yuǎn)期療效差，并且手術(shù)后容易結(jié)石殘留、復(fù)發(fā)和引起重癥肝膽管炎、膽源性肝膿腫、重癥胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，制約了外科手術(shù)的開展。中醫(yī)藥治療膽石病“標(biāo)本兼治”，融消炎、排石、溶石、防石、降脂為一體，尤其對(duì)肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽色素結(jié)石和結(jié)石的復(fù)雜、再生方面優(yōu)勢(shì)顯著，并能避免手術(shù)所造成的醫(yī)源性損害和手術(shù)并發(fā)癥。

自20世紀(jì)70年代開始在著名海派中醫(yī)“顧氏外科”顧伯華教授的帶領(lǐng)下，龍華醫(yī)院開始了長達(dá)40余年的臨床研究，朱培庭教授率先提出了“膽病從肝論治”的學(xué)術(shù)思想，建立了“碎—排—溶—切—取—防”的整體治療體系。實(shí)現(xiàn)了三代人在中醫(yī)膽病領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新。

成功研制出具有良好臨床療效的上海市第一個(gè)國家中藥新藥“膽寧片”等3個(gè)國家級(jí)中藥新藥，促進(jìn)了學(xué)科發(fā)展，探索出了一條以中醫(yī)辨證論治為先導(dǎo)、產(chǎn)學(xué)研同步協(xié)調(diào)發(fā)展的中醫(yī)現(xiàn)代化之路。

病證結(jié)合創(chuàng)新說

中醫(yī)認(rèn)為，膽與肝相連，附于肝之短葉間，有經(jīng)脈互為絡(luò)屬，構(gòu)成表里關(guān)系。膽汁來源于肝之余氣，膽汁的正常排泄和發(fā)揮作用，亦依靠肝的疏泄功能?，F(xiàn)代解剖、生理學(xué)認(rèn)為，膽囊借疏松結(jié)締組織附著于肝臟面的膽囊窩內(nèi)，其血管、神經(jīng)均來源于肝臟的分枝；膽道系統(tǒng)由膽囊、膽囊管、各級(jí)肝內(nèi)膽管、肝臟毛細(xì)血管膽管組成；膽汁由肝細(xì)胞和膽管分泌而成?？梢?，肝與膽密不可分。

膽道疾病發(fā)生的根源在于肝臟，中醫(yī)認(rèn)為膽的生理功能主要是貯藏排泄膽汁，而膽汁的形成來源于肝之精氣，乃肝之余氣，泄于膽，聚而為。膽汁的正常分泌，有賴于肝陰的生化，膽汁貯藏排泄收于肝的疏泄、調(diào)節(jié)。

以膽道疾病最常見的膽石病、膽道感染為例，全國名中醫(yī)、著名中醫(yī)膽病專家朱培庭教授在長達(dá)半個(gè)世紀(jì)的研究中發(fā)現(xiàn)，其主要的病機(jī)為肝膽氣郁、肝陰不足、肝膽濕熱，研究團(tuán)隊(duì)分別采用了疏肝利膽、養(yǎng)肝利膽、清肝利膽相應(yīng)的治療方法，取得了良好的臨床療效。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：膽結(jié)石豚鼠肝臟存在嚴(yán)重的脂肪變性、水腫，通過基因芯片篩查發(fā)現(xiàn)，膽石病肝臟多條膽固醇脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝基因表達(dá)異常。這些都充分證明了“膽病從肝論治”學(xué)術(shù)理論的科學(xué)性。

在提出“膽病從肝論治”的學(xué)術(shù)理論之前，膽石病臨床證型主要認(rèn)為是肝膽氣郁。后來進(jìn)一步通過臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，慢性膽囊炎、膽石病辨證主要?dú)w結(jié)為肝膽氣郁和肝陰不足兩型，并以肝陰不足型居多，而且肝陰不足的發(fā)生與患者的年齡密切相關(guān)， 尤其是50歲以上的中老年膽石病患者明顯多于肝膽氣郁型。

臨床研究發(fā)現(xiàn)治療膽石病的關(guān)鍵，不僅要清除膽石異物本身，并且要恢復(fù)肝臟的正常功能，防止病理性膽汁的產(chǎn)生，杜絕膽石的再生和復(fù)發(fā)。膽石病必須從肝論治才能正本清源。

基礎(chǔ)研究立桿頭

為了進(jìn)一步闡釋膽石病發(fā)病機(jī)制和中藥治療的機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)在膽石病基礎(chǔ)研究領(lǐng)域進(jìn)行了持續(xù)大膽而有益的探索，先后獲得上海市和國家科學(xué)研究基金資助，多項(xiàng)研究處國內(nèi)或國際領(lǐng)先水平。

在對(duì)117例肝郁氣郁結(jié)證膽石癥的患者進(jìn)行臨床觀察研究中，收集了患者胃動(dòng)素（MTL）、膽汁相對(duì)黏度、膽囊收縮素（CCK）以及膽囊收縮素A受體的基因相對(duì)表達(dá)量等數(shù)據(jù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果顯示，膽石癥患者存在一定程度的膽囊收縮功能障礙。而根據(jù)中醫(yī)辨證論治，采用疏肝利膽類中藥治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，相應(yīng)提示膽囊收縮功能的臨床指標(biāo)也有改善。所以推測(cè)疏肝利膽類中藥治療膽石癥起效的機(jī)制和途徑可能與提高膽囊收縮功能有關(guān)。

實(shí)驗(yàn)證明了膽石病存在胰島素抵抗的現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)了膽石病胰島素抵抗的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常是其重要的病理機(jī)制。利膽中藥改善胰島素抵抗是治療膽石病潛在的作用靶點(diǎn)。

性腺外雌激素合成代謝發(fā)現(xiàn)：脂肪組織芳香化在膽固醇性腺外雌激素合成代謝中具有重要作用，利膽中藥干預(yù)性腺外雌激素合成代謝防治膽石病的形成可能是其新的機(jī)制。

有關(guān)膽道動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)血液CCK、膽囊組織三磷酸肌醇（IP3）含量和Ca2+的濃度降低，膽囊組織細(xì)胞Gs、Gi、Cap蛋白及其mRNA的表達(dá)水平異常，是引起膽石病膽囊平滑肌細(xì)胞動(dòng)力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙、導(dǎo)致膽囊收縮能力下降的重要病理分子機(jī)制。G蛋白介導(dǎo)的Ca2+/Cap信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在膽石病形成中具有重要作用，利膽中藥對(duì)其多靶點(diǎn)的干預(yù)作用是其治療有效的主要作用機(jī)理。

肝臟是機(jī)體進(jìn)行膽固醇代謝的主要器官，通過基因篩選發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)石肝臟多條的代謝基因表達(dá)異常，這些發(fā)現(xiàn)有望成為治療膽石病的新靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)建立了利膽中藥的指紋圖譜，并篩選出有效組分，實(shí)驗(yàn)還證明多種有效組分能減輕膽石癥肝細(xì)胞的氧化損傷。

通過半個(gè)多世紀(jì)的膽石病研究，提出了“膽病從肝論治”的學(xué)術(shù)理論，建立了膽石病的證候標(biāo)準(zhǔn)、診療規(guī)范，完成了三個(gè)新藥的開發(fā)，并從代謝和膽道動(dòng)力學(xué)途徑揭示了中藥治療膽石病的作用機(jī)制。

產(chǎn)學(xué)研結(jié)合走新路

顧伯華老先生當(dāng)年說過“中醫(yī)治療急腹癥是中醫(yī)外科的發(fā)展”。70年代開始以顧伯華教授為核心，就建立了中醫(yī)治療膽石病的臨床研究團(tuán)隊(duì)。當(dāng)時(shí)外科急腹癥病譜發(fā)生了改變，急性膽道感染、膽石病的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，甚至有的醫(yī)院急性膽胰疾病的發(fā)病占到外科急診的第一位。

20世紀(jì)60年代，在毛澤東主席“把醫(yī)療衛(wèi)生工作的重點(diǎn)放到農(nóng)村去”的號(hào)召下，在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的安排下，顧老身體力行親自帶領(lǐng)急腹癥研究組一行4人到農(nóng)村基層蹲點(diǎn)開展中醫(yī)治療急腹癥的科研工作。顧老將20世紀(jì)50年代治療急性闌尾炎的復(fù)方“大黃牡丹湯”，從9味中藥已取得滿意療效的基礎(chǔ)上進(jìn)行了全國最早的中藥劑型改革，到1966年1月成功研制中藥制劑錦紅片，成功救治了1 213例急性單純性、早期化膿性闌尾炎及243例血吸蟲病闌尾炎患者，1977年獲得了衛(wèi)生部部級(jí)成果獎(jiǎng)和上?？茖W(xué)大會(huì)重大科技成果獎(jiǎng)。顧老的實(shí)踐告訴我們兩點(diǎn)：中醫(yī)不僅能治慢病，中醫(yī)同樣可以治療急?。恢嗅t(yī)要發(fā)展、要?jiǎng)?chuàng)新應(yīng)該走小復(fù)方和劑型改革的道路。

20世紀(jì)70年代起，外科急腹癥病譜發(fā)生了改變，急性膽道感染、膽石病的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，甚至有的醫(yī)院急性膽胰疾病的發(fā)病占到外科急診的第一位。在調(diào)查了膽石病中醫(yī)辨證分型規(guī)律基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)走上了產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的道路，從中醫(yī)辨證分型出發(fā)，開展對(duì)氣郁型膽石病和肝陰不足型膽石病的系列新藥開發(fā)之路。經(jīng)過上海市科委、衛(wèi)生局領(lǐng)導(dǎo)的支持，經(jīng)過學(xué)校與醫(yī)院方方面面的協(xié)作，經(jīng)過團(tuán)隊(duì)兄弟們的艱苦努力，終于在一個(gè)科室內(nèi)成功開發(fā)了三個(gè)國家級(jí)中藥新藥：新藥政法頒布以來上海地區(qū)第一個(gè)國家級(jí)的中藥新藥、治療氣郁型膽石病的膽寧片，同屬治療氣郁型膽石病的升清膠囊，以及治療肝陰不足型膽石病的芍杞顆粒。

目前市場(chǎng)份額最大的就是膽寧片。膽寧片的主要成分包括大黃粉、虎杖、青皮 、陳皮 、郁金等，具有“疏肝利膽、清熱通下”之效，是由龍華醫(yī)院與原上海中藥一廠的同志們歷時(shí)8年，幾經(jīng)周折，終于于1991年開發(fā)成功，在上海藥材公司開創(chuàng)的銷售記錄中，轟轟烈烈地于當(dāng)年做到了1 300萬的銷售額。膽寧片的治療從緩解慢性膽道感染、膽石病的臨床癥狀，發(fā)展到今天能起到消炎、排石、溶石、防石、降脂、保護(hù)肝細(xì)胞、治療便秘、脂肪肝、肝膽管結(jié)石、膽道術(shù)后綜合癥等多方面、多層次的作用，溶防治于一體，并與西藥熊去氧膽酸（UDCA）與膽通同期比較，達(dá)到療效居優(yōu)的地位，成為膽道疾病的首選藥物。目前“上藥牌”膽寧片在全國各省市建立了銷售網(wǎng)絡(luò)，年銷售額超億元，被列入國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄（乙類）、國家低價(jià)藥品目錄和部分省市的基本藥物目錄，圓了當(dāng)年上海市科委領(lǐng)導(dǎo)提出的年銷售額過億的夢(mèng)。