柳 學(xué) 李志蓮 何楷然 甄享凡 劉新強(qiáng) 曾舉浩 曾文新

[廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)急危重癥醫(yī)學(xué)部,廣東 廣州 510080]

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·論著·

動態(tài)觀察強(qiáng)化胰島素與常規(guī)胰島素治療對高血糖重癥患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10變化及預(yù)后的影響

柳 學(xué) 李志蓮 何楷然 甄享凡 劉新強(qiáng) 曾舉浩 曾文新*

[廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)急危重癥醫(yī)學(xué)部,廣東 廣州 510080]

目的:初步探討強(qiáng)化胰島素與常規(guī)胰島素治療對高血糖重癥患者TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10變化及預(yù)后的影響。 方法：將廣東省人民醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)2014年9月至2015年5月收治60例合并高血糖的重癥患者(APACHE II評分>15)按HbA1C水平分為應(yīng)激性高血糖組(SHG)(n=30)和糖尿病組(DM)(n=30),各組隨機(jī)分為強(qiáng)化胰島素治療組(IIT)和常規(guī)胰島素治療組(CIT)。強(qiáng)化胰島素組血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，常規(guī)胰島素治療組血糖控制在8.3～10 mmol/L。比較各組治療前后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平，觀察治療28 d后患者死亡率。 結(jié)果：治療前，SHG和DM患者TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平相較于正常對照組均顯著升高，SHG患者TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯高于DM患者，但I(xiàn)L-10水平DM患者顯著高于SHG患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療7 d后，DM和SHG患者中IIT組和CIT組炎癥因子水平相較于治療前均顯著下降(P<0.01)；DM患者IIT組和CIT組之間TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降幅度無明顯差異(P>0.05)，但SHG患者IIT組TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降幅度顯著大于CIT組(P<0.05)；DM和SHG患者中IL-10水平下降幅度IIT組均顯著大于CIT組(P<0.05)。SHG患者IIT組TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降幅度顯著大于DM患者IIT組(P<0.01)，但I(xiàn)L-10水平下降幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。SHG患者IIT組死亡率(1/16)低于CIT組(7/16)(P<0.05)。 結(jié)論：與DM重癥患者比較，強(qiáng)化胰島素治療能更好地降低SHG重癥患者的TNF-α、IL-1β、IL-6水平，這為重癥患者血糖控制及改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

強(qiáng)化胰島素治療；應(yīng)激性高血糖；炎癥因子；預(yù)后

重癥患者的血糖控制與其預(yù)后密切相關(guān)。近年來若干臨床研究發(fā)現(xiàn)，在重癥監(jiān)護(hù)室中，同樣接受強(qiáng)化胰島素治療，單純的應(yīng)激性高血糖患者較糖尿病性高血糖患者獲益更多。為何相同的胰島素治療及血糖控制范圍，針對應(yīng)激性和糖尿病性高血糖患者卻有不同的獲益，結(jié)局不同與其糖尿病史或機(jī)體本身應(yīng)激狀態(tài)關(guān)系如何，值得進(jìn)一步探討。重癥患者，機(jī)體處于急性應(yīng)激狀態(tài)，大量炎癥因子的級聯(lián)釋放，造成炎癥反應(yīng)失控、機(jī)體各臟器功能破壞，同時也導(dǎo)致胰島素抵抗，與多種升血糖激素共同作用引發(fā)應(yīng)激性高血糖。有糖尿病史的重癥患者，除了上述應(yīng)激狀態(tài)的發(fā)生，還存在長期慢性高血糖的背景，其炎癥反應(yīng)程度是否不同于單純應(yīng)激性高血糖患者？強(qiáng)化胰島素治療對炎癥因子的影響是否不同？目前此類相關(guān)報道較少。本研究對重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)的高血糖患者分別進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)化胰島素治療和常規(guī)胰島素治療，同時檢測糖化血紅蛋白以區(qū)分高血糖的原因，動態(tài)觀察腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等的變化，擬初步探討強(qiáng)化胰島素治療對不同原因高血糖重癥患者TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10的影響，為臨床高血糖重癥患者的血糖控制及改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

廣東省人民醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)2014年9月至2015年5月收治的伴有血糖異常升高的重癥患者60例?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病24 h內(nèi)入住本院；②急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分(APACHE II評分)≥15分；③入院第1h內(nèi)快速隨機(jī)血糖檢測≥11.1 mmol/L，同時檢測糖化血紅蛋白；④ICU內(nèi)住院時間>7天；⑤排除年齡<18歲或慢性疾病終末期、孕婦、甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血以及自身免疫性疾病長期使用激素等患者。本研究經(jīng)廣東省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血糖控制及分組 根據(jù)患者入院后1 h內(nèi)檢測的糖化血紅蛋白(HbA1c)值正?；颉?.5%，分為應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycaemia,SHG)組和糖尿病(diabetes mellitus,DM)組。按照隨機(jī)數(shù)字表再將兩組患者分別給予強(qiáng)化胰島素治療(intensive insulin therapy,IIT)和常規(guī)胰島素治療(conventional insulin therapy,CIT)。IIT組患者控制血糖于4.4～6.1 mmol/L水平；CIT組患者控制血糖于8.3～10 mmol/L水平。胰島素調(diào)整方案具體如下：根據(jù)血糖初測值調(diào)整，血糖6.1～12.2 mmol/L,予2U靜脈推注后，2U/h泵入維持；血糖12.2～15.9 mmol/L,予4U靜脈推注，然后4U/h泵入維持；血糖15.9～33.3 mmol/L,予6U靜脈推注，然后6U/h泵入維持；當(dāng)血糖>33.3 mmol/L,予10U靜脈推注，6U/h泵入維持。為避免低血糖的發(fā)生，患者均為每半小時至1小時監(jiān)測指尖血糖，血糖水平控制相對穩(wěn)定后，仍為每小時監(jiān)測血糖1次。每組患者血糖均于24小時內(nèi)調(diào)整達(dá)控制范圍。

1.2.2 觀察指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)方法 詳細(xì)記錄患者一般情況(包括性別、年齡、糖尿病史)、APACHE II評分、ICU期間低血糖發(fā)生情況以及28天存活等情況。分別抽取患者治療前及治療后1、3、5、7天靜脈血各10 mL，3 000 r/min離心10min后分離血清，-80 ℃保存待檢。酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測患者血清標(biāo)本TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平；健康志愿者20名僅抽取1次靜脈血，測定值作為基礎(chǔ)對照；使用同一批號試劑測定，試劑盒購自美國Cell Biolabs公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基本資料

60例患者中男性32例，女性28例，平均年齡(62.9±7.1)歲。原發(fā)病包括：感染性休克14例，急性重癥胰腺炎9例，腦血管意外10例，糖尿病酮癥酸中毒7例，重癥肺炎10例，慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作4例，重型顱腦損傷4例，多發(fā)傷2例。其中糖尿病患者為28例,隨機(jī)分入IIT組14例，CIT組14例；應(yīng)激性高血糖患者32例，隨機(jī)分入IIT組16例，CIT組16例。各組年齡、性別構(gòu)成、APACHE評分、低血糖發(fā)生率、28天死亡率情況詳見表1。糖尿病與應(yīng)激性高血糖患者不同治療組之間年齡、性別、APACHE II評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 各組患者治療前后炎癥因子水平的變化

2.2.1 血清TNF-α 治療前，應(yīng)激性高血糖患者和糖尿病患者TNF-α水平分別為(40.07±7.55)、(24±7.75)pg/mL，相較于對照組(8±4.20)pg/mL水平，均顯著升高(P<0.01和P<0.05)，而且應(yīng)激性高血糖患者升高明顯高于糖尿病患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。通過胰島素治療，患者TNF-α水平逐漸下降；治療7天后，TNF-α水平下降到最低水平，糖尿病患者IIT組和CIT組分別降低為(13.21±5.33)和(13.57±5.00)pg/mL，應(yīng)激性高血糖患者IIT組和CIT組分別降低為(8.31±1.54) 和(18.44±6.28)，相較于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；糖尿病患者IIT組和CIT組TNF-α水平下降幅度無明顯差異(P>0.05)，應(yīng)激性高血糖患者IIT組TNF-α水平下降幅度顯著大于CIT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。應(yīng)激性高血糖患者IIT組TNF-α下降幅度顯著大于糖尿病患者IIT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖2。

2.2.2 血清IL-1β 治療前，應(yīng)激性高血糖患者和糖尿病患者IL-1β水平分別為(48.84±11.88)、(31.01±8.66)pg/mL，相較對照組(12.30±4.84)pg/mL水平，均顯著升高(P<0.01)，而且應(yīng)激性高血糖患者升高明顯高于糖尿病患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療7天后，IL-1β水平下降到最低水平，糖尿病患者IIT組和CIT組分別降低為(14.71±5.25)和(15.93±5.30)pg/mL，應(yīng)激性高血糖患者IIT組和CIT組分別降低為(13.63±6.57)和(34.06±5.04)pg/mL，相較于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；糖尿病患者IIT組和CIT組IL-1β水平下降幅度無明顯差異(P>0.05)，應(yīng)激性高血糖患者IIT組IL-1β水平下降幅度顯著大于CIT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。應(yīng)激性高血糖患者IIT組IL-1β下降幅度顯著大于糖尿病患者IIT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖2。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2.3 血清IL-6 治療前，應(yīng)激性高血糖患者和糖尿病患者IL-6水平分別為(246.12±57.36)和(109.21±19.73)pg/mL，相較對照組(32.35±13.70)pg/mL水平，均顯著升高(P<0.01)，而且應(yīng)激性高血糖患者升高明顯高于糖尿病患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療7天后，糖尿病患者IIT組和CIT組IL-6水平分別降低為(48.35±16.16)和(55.64±22.38)pg/mL，應(yīng)激性高血糖患者IIT組和CIT組分別降低為(70.25±19.71)和(118.37±19.13)pg/mL，相較于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；糖尿病患者IIT組和CIT組IL-6水平下降幅度無明顯差異(P>0.05)，應(yīng)激性高血糖患者IIT組IL-6水平下降幅度顯著大于CIT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。應(yīng)激性高血糖患者IIT組IL-6水平下降幅度顯著大于糖尿病患者IIT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖2。

2.2.4 血清IL-10 治療前，應(yīng)激性高血糖患者和糖尿病患者IL-10水平分別為(33.97±6.82)和(57.25±12.41)pg/mL，相較對照組(8.38±5.74)pg/mL水平，均顯著升高(P<0.01)，但不同于其它炎癥因子，反而是糖尿病患者升高水平明顯高于應(yīng)激性高血糖患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療7天后，糖尿病患者IIT組和CIT組IL-10水平分別降低為(11.79±3.07)和(29.57±9.78)pg/mL，應(yīng)激性高血糖患者IIT組和CIT組分別降低為(8.13±1.68)和(21.75±2.41)pg/mL，相較于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；糖尿病患者和應(yīng)激性高血糖患者中IIT組IL-10水平下降幅度分別都顯著大于CIT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。應(yīng)激性高血糖患者IIT組IL-10水平下降幅度與糖尿病患者IIT組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖2。

2.3 各組患者低血糖事件和死亡率的比較

糖尿病及應(yīng)激性高血糖患者無論CIT還是IIT組，無1例發(fā)生嚴(yán)重低血糖。糖尿病與應(yīng)激性高血糖患者28天死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.409，P=0.503)。糖尿病患者CIT與IIT組間死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.243，P=1.000)；但應(yīng)激性高血糖患者IIT組死亡率(1/16)低于CIT組(7/16)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.000，P=0.037)。

353025201510TNF-α(pg/mL)0d1d3d4d7DM-IITDM-CIT時間(d)50403020100TNF-α(pg/mL)40353025201510IL-1β(pg/mL)IL-1β(pg/mL)6050403020100d1d3d4d7時間(d)0d1d3d4d7時間(d)0d1d3d4d7時間(d)0d1d3d4d7時間(d)0d1d3d4d7時間(d)0d1d3d4d7時間(d)0d1d3d4d7時間(d)DM-IITDM-CITDM-IITDM-CITIL-10(pg/mL)8060402040353025201510IL-1β(pg/mL)IL-6(pg/mL)30025020015010050IL-10(pg/mL)50403020100DM-IITSHG-IITSHG-IITSHG-IITSHG-IITSHG-IITSHG-IITSHG-IITSHG-IITSHG-IITP<0.05P<0.05P<0.05P<0.05

圖1 糖尿病和應(yīng)激性高血糖患者IIT和CIT組炎癥因子的變化

圖2 糖尿病與應(yīng)激性高血糖患者強(qiáng)化胰島素治療炎癥因子的比較

3 討 論

重癥患者常合并高血糖，高血糖是誘發(fā)和加重多種并發(fā)癥并增加死亡率的獨(dú)立危險因素[1,2]。2001年Van den Berhe等發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化胰島素治療可降低ICU患者的死亡率和多種嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率[3]，而2009年的NICE-SUGAR臨床研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制并未改善重癥患者的預(yù)后，而且增加患者低血糖風(fēng)險[4]，這是否提示強(qiáng)化胰島素治療并非適合所有合并高血糖的重癥患者？近年來大量臨床研究發(fā)現(xiàn)合并高血糖的重癥患者中，應(yīng)激性高血糖的患者更能從強(qiáng)化胰島素治療中獲益[5-12]。應(yīng)激性高血糖的發(fā)生，是機(jī)體在應(yīng)激因素或損傷因子(如感染、休克、手術(shù)、創(chuàng)傷、缺氧)等強(qiáng)烈刺激下出現(xiàn)的急性糖代謝紊亂的病理現(xiàn)象，其本質(zhì)是炎癥因子的大量釋放，并與應(yīng)激狀態(tài)下升高的升血糖激素共同作用引起血糖升高，同時高血糖又進(jìn)一步擴(kuò)大機(jī)體炎癥反應(yīng)、加重炎癥失控[13]。重癥患者使用胰島素治療不僅在于迅速降糖，更重要的是能直接抑制NF-кB、AP-1等途徑從而控制炎癥因子起到抗炎作用[14]，因而炎癥狀態(tài)的轉(zhuǎn)歸是重癥患者獲益于胰島素治療的重要機(jī)制。相對于單純的應(yīng)激性高血糖，有糖尿病史的重癥患者還有慢性高血糖的背景，高血糖的持續(xù)存在使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，兩者在應(yīng)激發(fā)生時的炎癥變化以及對強(qiáng)化胰島素治療的不同反應(yīng)，是本研究探討的重點(diǎn)。

重癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖時，機(jī)體處于急性炎癥狀態(tài)，TNF-α、IL-1β是急性期組織損傷的早期敏感指標(biāo)，可以反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度[15,16]，其作為炎癥級聯(lián)反應(yīng)的啟動因子，通過AP-1和NF-кB等途徑介導(dǎo)炎癥因子的級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)繼發(fā)性促炎因子IL-6、IL-8等，介導(dǎo)炎癥發(fā)生，損傷機(jī)體組織器官。隨著炎癥的進(jìn)程，機(jī)體啟動自我保護(hù)機(jī)制，炎癥后期一系列抗炎因子(IL-2、IL-4、IL-10)釋放，其中IL-10通過減少炎性介質(zhì)及趨化因子的釋放，抑制炎性細(xì)胞的增殖和遷移，起到抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)作用[17]。

本研究中，應(yīng)激性高血糖患者治療前炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平都明顯高于糖尿病組和對照組，提示在起病早期，應(yīng)激性高血糖患者炎癥反應(yīng)程度較糖尿病組明顯強(qiáng)烈。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)[18-20]，2型糖尿病大鼠或糖尿病患者外周血單核細(xì)胞在脂多糖LPS刺激后，分泌炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)的能力較正常炎癥細(xì)胞顯著降低，從細(xì)胞水平上解釋了這一結(jié)果。隨著胰島素治療的進(jìn)行，治療7天后應(yīng)激性高血糖患者IIT組TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降幅度較CIT組顯著，提示合并應(yīng)激性高血糖的重癥患者，強(qiáng)化胰島素治療較常規(guī)胰島素治療對急性炎癥狀態(tài)有更好的抑制作用；而糖尿病患者強(qiáng)化胰島素治療7天后，同常規(guī)胰島素治療比較，TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降幅度無明顯差異，提示在合并糖尿病的重癥患者強(qiáng)化胰島素治療對急性炎癥因子的控制并未顯示出較常規(guī)治療有更明顯的優(yōu)勢；而且應(yīng)激性高血糖與糖尿病患者，兩者都行強(qiáng)化胰島素治療，前者TNF-α、IL-1β、IL-6降低幅度明顯大于后者，提示強(qiáng)化胰島素治療在應(yīng)激性高血糖患者能更為有效的控制炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸。糖尿病患者治療前IL-10水平已較應(yīng)激性高血糖患者及對照組明顯升高，符合糖尿病患者存在慢性炎癥學(xué)說[21]。治療7天后，應(yīng)激性高血糖患者強(qiáng)化治療組IL-10水平較常規(guī)治療組出現(xiàn)明顯下降，同樣，糖尿病患者強(qiáng)化胰島素組IL-10水平也較常規(guī)治療組出現(xiàn)明顯下降，且降幅更為明顯。 IL-10是抗炎因子，有研究[22]顯示胰島素可上調(diào)IL-10的表達(dá)，但本研究中發(fā)現(xiàn)其水平隨促炎因子同時下降，考慮可能是強(qiáng)化胰島素治療發(fā)揮了其抗炎作用，原發(fā)性下調(diào)促炎因子水平，繼而引起抗炎因子水平下降，是機(jī)體總體炎癥反應(yīng)消退的表現(xiàn)。糖尿病患者的慢性高血糖使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，基礎(chǔ)研究[23]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病大鼠由于對慢性炎癥狀態(tài)的適應(yīng)，其對急性炎癥刺激的耐受性增強(qiáng)，因而糖尿病高血糖與急性炎癥之間的惡性循環(huán)不如單純應(yīng)激性高血糖強(qiáng)烈，因此后者可能在胰島素強(qiáng)化治療中獲益更多，也為本研究提供了病理生理機(jī)制的支持。

為了避免胰島素強(qiáng)化治療導(dǎo)致的低血糖發(fā)生，本研究自患者入院后即給予充分的重視。研究過程中，糖尿病及應(yīng)激性高血糖患者胰島素治療無1例發(fā)生嚴(yán)重低血糖，避免了因低血糖導(dǎo)致的不良事件的發(fā)生?；颊?8天后隨訪結(jié)果顯示，糖尿病患者與應(yīng)激性高血糖患者死亡率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但應(yīng)激性高血糖患者強(qiáng)化胰島素治療組死亡率明顯低于常規(guī)治療組，提示強(qiáng)化胰島素治療能改善應(yīng)激性高血糖重癥患者的預(yù)后。因局限于樣本量較小，在死亡率上難以得出進(jìn)一步準(zhǔn)確的結(jié)論。近年較多研究[24-30]亦發(fā)現(xiàn)，合并應(yīng)激性高血糖的重癥患者發(fā)生臨床不良結(jié)局的概率較糖尿病患者增高，與其對血糖波動耐受水平更低、急性炎癥反應(yīng)程度更加激烈、血糖關(guān)注程度不如糖尿病患者高等因素有關(guān)，因而對這類患者應(yīng)該給予更多的重視和及早的干預(yù)。

胰島素是目前重癥高血糖患者達(dá)到并維持血糖控制的首選治療措施，不同原因高血糖重癥患者血糖控制目標(biāo)尚無統(tǒng)一定論，但眾多研究均傾向于單純應(yīng)激性高血糖患者應(yīng)予以更為嚴(yán)格的血糖控制。本研究結(jié)果表明，采用強(qiáng)化胰島素治療將血糖嚴(yán)格控制在4.4～6.1 mmol/L水平，并嚴(yán)密監(jiān)測杜絕低血糖發(fā)生，能更好的降低應(yīng)激性高血糖重癥患者TNF-α、IL-1β、IL-6水平，并改善其預(yù)后；而對于糖尿病性高血糖的重癥患者，強(qiáng)化胰島素治療較常規(guī)胰島素治療患者獲益不明顯，血糖控制范圍可予適當(dāng)放寬。

[1] Krinsley JS. Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients [J]. Mayo Clin Proc 2003,78(12):1471-1478.

[2] Egi M,Bellomo R,Stachowski E,et al. Blood glucose concentration and outcome of critical illness:the impact of diabetes [J]. Crit Care Med 2008,36(8):2249-2255.

[3] Dungan KM，Braithwaite SS，Praiser JC．Stress hyperglycaemia [J]．Lancet,2009,373(9677):1798-1807．

[4] Van den Berghe G,Wouters P,Weekers F,et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients [J]. N Engl J Med,2001,345(19):1359-1367.

[5] The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients [J]. New Engl J Med,2009,360(13):1283-1297

[6] 胡耀敏，劉偉，陳雅文，等．內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者高血糖 臨床資料分析—上海仁濟(jì)醫(yī)院2002年至2009年資料回顧 [J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(6)：448-451．

[7] Graham BB,Keniston A,Gajic O,et al．Diabetes mellitus does not adversely affect outcomes from a critical illness [J]．Crit Care Med,2010,38(1):16-24．

[8] Umpierrez GE,leases SD,Bazargan N,et al．Hyporglycemia：an independent marker of in hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes [J]．J Clin Endocrinol Metab,2002,87(3):978-982．

[9] Krinsley JS．Glycemie control，diabetic status，and mortality in a heterogeueous population of critically ill patients before and during the era of intensive glycemic management：six and one-half years experience at a university-affiliated community hospital[J]．Semin Thorec Cardiovasc Surg,2006,18(4):317-325． [10] Whitcomb BW,Predhan EK,Pittas AG,et al．Impact of admission hyperglycemia on hospital mortality in various intensive care unit populations [J]．Crit Care Med，2005,33(12):2772-2777．

[11] Wahab NN,Cowden E,Pearee NJ,et al．Is blood glucose an independent predictor of mortality in acute myocardial infarction in the thrombolytic era? [J]J Am Coil Cardiol，2002,40(10):1748-1754．

[12] Farrekhnia N,BjOrk E,Lindback J,et al．Blood glucose in acute stroke，different therapeutic targets for diabetic and non．diabetic patients? [J] Acto Neurol Scand，2005,112(12):81-87．

[13] Stollberger C,Exner I,Finstemr J,et al．Stroke in diabetic and non—diabetic patients： course and prognostic value of admission serum glucose [J]．Ann Mad,2005,37(5):357-364．

[14] Dandona P,Chanim H,Bandyopadhyay A,et al．Insulin suppresses emtotoxln induced oxidative，nitrosative，and inflammatory stress in humans [J]．Diabetes Care,2010,33(11):2416-2423．

[15] Aosasa S,Ono S,Mochiruki H,et al. Mechainism of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha production of monocytes[J]. SHOCK,2001,15(2):101-105

[16] Pallua N,Low JF,von Heimburg D. Pathogenic role of interleukin-6 in the development of sepsis. Part II:significance of anti-interleukin-6 and anti-soluble interleukin-6 receptor-alpha antibodies in a standardized murine contact burn model [J]. Crit Care Med,2003,31(5):1495-1501

[17] Moore KW,de Waal Malefyt R,Coffman RL,et al. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor[J]. Annu Rev Immunol,2001,19:683-765.

[18] Zykova SN，Jenssen TG，Berdal M，et al．Altered cytokine and nitric oxide secretion in vitro by macrophages from diabetic type 11-like db/db mice[J]．Diabetes,2000,49(9):145l-1458．

[19] El-Mabmoudy A,Shimlzu Y,Shilna T,et al．Maerophage-derived cytokine and nitric oxide profiles in type I and type II diabetes mellitus：effect ofthymoquinone [J]．ActaDiabetol,2005,42(1):23-30．

[20] Zykova SN,Svartberg J,Seijelid R,et al．Release of TNF-alpha from in vitro—stimulated monoeytes is negatively associated with serum levels of apolipopmtein B in patients with type 2 diabetes [J]．Scand J lmmunol,2004,60(5):535-542．

[21] Dinarello CA. Blocking interleukin-1β in acute and chronic autoinflammaotry diseases [J]. J Intern Med,2011,269(1):16-28.

[22] 于占科，何風(fēng)田，許霖水，等. 胰島素葡萄糖鉀鹽與胰島素體外抗炎效果比較研究[J] ．腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2008,15(4):193-196．[23] 韓亭亭，蘇布德格日樂，胡耀敏．急性炎癥狀態(tài)下2型糖尿病大鼠的反應(yīng)能力研究[J]．上海交通大學(xué)學(xué)報,2012,32(1):9-13．

[24] Rady MY,Johnson DJ,Patel BM,et al．Influence of individual characteristics on outcome of glycemic control in intensive care unit patients with or without diabetes meilitus [J]．Mayo Clin Proc,2005,80(12):1558-1567．

[25] Leonidou L,Mouzaki A,Michalaki M,et al．Cytokine production and hospital mortality in patients with sepsis-induced stress hypcrglycemia [J]．J Infect,2007,55(4):340-346．

[26] Capes SE,Hunt D,Malmberg K,et al．Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes：a systematic overview [J]．Lancet,2000,355 (9206):773-778．

[27] Capes SE,Hunt D,Malmberg K,et al. Stress hyperglycemia and progaosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients：a systematic overview[J]．Stroke,2001,32(10):2426-2432．

[28] Van den Berghe c,Wilmer A,Hermans G,et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU[J]．N Eugl J Med,2006,354(5):449-46I．

[29] Van den Berghe G，Wouters PJ，Bouillon R，et al．Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill：insulin dose versns glycemic control[J]．Crit Care Med,2003,31(2):359-366．

[30] Van den Berghe G,Wiimer A,Milants I,et al．Intensive insulin therapy in mixed medicsJ surgical intensive care units：benefit versus harm[J]．Diabetes,2006,55(11):3151-3159．

Effects of intensive vs conventional insulin therapy on serum levels of TNF-α, IL-1β, IL-6, and IL-10 and prognosis in critically ill patients with hyperglycemia

LiuXue,LiZhilian,HeKairan,ZhenXianfan,LiuXinjiang,ZengJuhao,ZengXinwen*

[DepartmentofEmergencyandCriticalCare,GuangdongGeneralHospital(GuangdongAcademyofMedicalScience),Guangzhou510080,China]

*CorrespondingAuthor:Email:Zengwx@126.com

Objective:To investigate the effects of intensive vs conventional insulin therapy on serum levels of TNF-α, IL-1β, IL-6, and IL-10 and prognosis in critically ill patients with hyperglycemia.Methods: Included in this study were 60 critically ill patients with hyperglycemia , (APACHE II score>15) treated in Emergency ICU of Guangdong Provincial People's Hospital between September 2014 and May 2015. The subjects were divided into stress hyperglycemia group (SHG group,n=30) and diabetes mellitus (DM group,n=30) based on HbA1C level. Patients in each group were randomized to receive intensive insulin therapy (IIT) or conventional insulin therapy group (CIT). Blood glucose was controlled at 4.4～6.1mmol/L for patients on IIT and at 8.3～10 mmol/L for those on CIT. Before and after treatment, serum levels of TNF-α, IL-1β, IL-6, and IL-10 levels measured in each group. The 28-day mortality in the patients was also recorded.Results: Before treatment, SHG and DM patients had significantly higher levels of TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-10 compared with normal controls. SHG patients had significantly higher levels of TNF-α, IL-1β and IL-6 than the DM patients, but the IL-10 level was significantly higher in DM patients than in SHG patients, with statistical difference between groups (P<0.01). After 7d of treatment, DM and SHG patients, either on IIT or CIT, showed significantly decreased levels of inflammatory cytokines from baseline (P<0.01). Among the DM patients, there were no significant differences in reduction of TNF-α, IL-1β and IL- 6 levels from baseline between those on IIT and CIT (P>0.05). Among SHG patients, those on IIT showed significantly greater reduction of TNF-α, IL-1β and IL-6 levels from baseline than those on CIT (P<0.05). Patients on IIT, with either DM or SHG, showed significantly greater reduction of IL-10 level from baseline than those on CIT (P<0.05). SHG patients on IIT showed significantly greater reduction of TNF-α, IL-1β and IL-6 levels from baseline compared with DM patients on IIT (P<0.01), but the decline in the level of IL-10 did not differ between the both (P>0.05). The mortality in SHG patients on IIT (1/16) was lower than that in those on CIT (7/16) (P<0.05).Conclusion: Compared with critically ill patients with DM, those with SHG treated on IIT may show greater reduction in TNF-α, IL-1β and IL-6 levels. These findings provide a theoretical basis for glycemic control and prognosis improvement in critically ill patients.

intensive insulin therapy; stress hyperglycemia; inflammatory factors; prognosis

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.03.002

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金資助項(xiàng)目(A2014023)

R587.1

A

2095-9664(2016)03-0005-06

2016-03-10)

*通訊作者：Email:Zengwx@126.com