一種高效合成煙酸的新方法

馬冬梅，王 欣，周明東

（遼寧石油化工大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，遼寧 撫順 113001）

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一種高效合成煙酸的新方法

馬冬梅，王 欣，周明東

（遼寧石油化工大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，遼寧 撫順 113001）

摘 要：報道了一種可用來高效合成煙酸的新方法。該方法直接利用空氣中的氧氣作為氧化劑，以較高的反應(yīng)效率一步將3-甲基吡啶氧化為煙酸，收率達(dá)到85%。與傳統(tǒng)的多步合成法相比較，該方法具有反應(yīng)步驟少、整體產(chǎn)率高、產(chǎn)生廢棄物更少等優(yōu)勢，同時大大降低了生產(chǎn)成本。

關(guān) 鍵 詞：煙酸；3-甲基吡啶；氧化；合成

煙酸（Nicotinic acid），別名吡啶-3-甲酸，耐熱，能升華，是一種重要的水溶性B族維生素，也稱維生素B3或維生素PP［1］。它具有非常重要的生理活性［2］，是人體不可或缺的營養(yǎng)成分。主要存在于肝、腎、肌肉等組織里面，不僅能夠參與生命體的氧化還原反應(yīng)，如：糖類的無氧分解、體內(nèi)脂質(zhì)代謝及組織呼吸的氧化等過程中，該化合物在藥理上還具有調(diào)脂作用，對冠心病等心腦血管疾病、糖尿病以及血脂異常等疾病具有防治和治療作用。因此，煙酸作為重要中間體被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域［3-5］，如：煙酸肌醇酯、尼可剎、煙酰胺及異煙肼等藥劑的生產(chǎn)。此外，煙酸在食品和飼料添加劑、染料工業(yè)、日用化學(xué)品等領(lǐng)域也有著非常廣泛的應(yīng)用［6］。因此，煙酸的高效合成一直以來都是化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域非常重要的課題。

我國的煙酸生產(chǎn)工藝起步于20世紀(jì)70年代。在目前的工業(yè)生產(chǎn)中，該化合物主要通過對3-甲基吡啶的氧化制備。主要方法分為液相氧化法和氣相氧化法。其中液相氧化法［7］普遍存在的缺點為：在反應(yīng)過程中除需加入大量的添加劑，還會產(chǎn)生較多的NOx、無機廢物等副產(chǎn)物，且純化時需要消耗大量能源，大規(guī)模成產(chǎn)時不能兼顧低成本、環(huán)境友好等要素。氣相氧化法［8，9］大多以釩的氧化物為觸媒，對原料的純度要求極高且用量較大。另外，用水量大致使純化時消耗大量資源，增加生產(chǎn)成本。同時反應(yīng)溫度高且不好控制，容易產(chǎn)生有毒氣體污染環(huán)境，且氣相氧化法普遍存在選擇性低及轉(zhuǎn)化率不理想等問題。其它的生產(chǎn)方法也各有弊端，如化學(xué)試劑氧化法［10］會生成大量的廢棄液，污染環(huán)境；電氧化法［11］不需要添加劑，可減少環(huán)境污染，在常溫下即可進(jìn)行，但目前該方法還只停留在實驗室階段，大規(guī)模生產(chǎn)還存在一定技術(shù)困難。綜上所述，發(fā)展更加高效、環(huán)保的合成煙酸的新方法具有重要意義。

1 實驗部分

1.1 實驗方法

將1 mmol 3-甲基吡啶（以下簡稱1），3 mmol叔丁醇鉀，3 mmol 18-冠-6以及2 mL乙二醇二甲醚加入一支潔凈的反應(yīng)管中，在1 atm的氧氣氛下回流反應(yīng)24 h。反應(yīng)通過薄層色譜監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，通過硅膠色譜柱分離純化并計算分離產(chǎn)率。

1.2 實驗原理

在乙二醇二甲醚溶劑中回流的反應(yīng)條件下，叔丁醇鉀與18-冠-6配位后能夠奪取1甲基上的一個氫從而生成自由基中間體并在氧氣的氧化下經(jīng)過多步轉(zhuǎn)化最終生成煙酸（以下簡稱2）。本實驗的反應(yīng)方程式如下：

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑的影響

在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，10 mmol 18-冠-6和10 mmol 叔丁醇鉀在2 mL溶劑中回流反應(yīng)24 h。分別考察了四氫呋喃、二惡烷、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺以及乙二醇二甲醚對該反應(yīng)產(chǎn)率的影響（結(jié)果見表1）。反應(yīng)結(jié)束后，通過硅膠色譜柱分。

表1 溶劑對產(chǎn)率的影響Table 1 The product yields with different solvents

由表1可知，該反應(yīng)在除乙二醇二甲醚以外的其它溶劑中并不能順利進(jìn)行，產(chǎn)率均為0，無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物。只有在乙二醇二甲醚中，該氧化反應(yīng)才可以順利進(jìn)行，且其分離產(chǎn)率可以達(dá)到85%。因此，選擇乙二醇二甲醚作為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶劑

2.2 添加劑的影響

在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1與一定量的18-冠-6及叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應(yīng)24 h。分別考察叔丁醇鉀及18-冠-6的用量對該反應(yīng)產(chǎn)率的影響（結(jié)果見表2）。

表2 叔丁醇鉀及18-冠-6用量對產(chǎn)率的影響Table 2 The product yields with different dosage of t-BuOK and 18-crown-6

由表2可知，當(dāng)采用10個當(dāng)量的18-冠-6，叔丁醇鉀的用量在10-3個當(dāng)量范圍內(nèi)改變時，該反應(yīng)的產(chǎn)率沒有明顯變化。而當(dāng)叔丁醇鉀的用量進(jìn)一步降低時，反應(yīng)的產(chǎn)率會急劇下降。因此，選取3個當(dāng)量的叔丁醇鉀作為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件。在后續(xù)實驗中，采用3個當(dāng)量的叔丁醇鉀，而改變18-冠-6的用量進(jìn)行實驗。結(jié)果表明，當(dāng)18-冠-6的用量在10-3個當(dāng)量范圍內(nèi)改變時，該反應(yīng)的產(chǎn)率沒有明顯變化。而當(dāng)18-冠-6的用量進(jìn)一步降低時，反應(yīng)的產(chǎn)率會急劇下降。因此，選取3個當(dāng)量的18-冠-6作為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件。

2.3 堿的影響

在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6和3 mmol 叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應(yīng)24 h。分別考察以叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉以及叔戊醇鉀作為堿時對反應(yīng)的影響（結(jié)果見表3）。

表3 堿的種類對反應(yīng)產(chǎn)率的影響Table 3 The product yields with different alkali此

由表3可知，采用不同種類的堿對該反應(yīng)的產(chǎn)率有很大影響。當(dāng)以甲醇鈉作為堿的時候，目標(biāo)反應(yīng)無法進(jìn)行，沒有觀測到任何目標(biāo)產(chǎn)物生成。當(dāng)采用叔丁醇鈉作為堿的時候，反應(yīng)雖然可以進(jìn)行，但產(chǎn)率很低，只有22%。當(dāng)采用叔戊醇鉀作為堿的時候，反應(yīng)的產(chǎn)率為65%。而當(dāng)采用叔丁醇鉀為堿的時候，反應(yīng)的產(chǎn)率最高，為80%。因此，選擇叔丁醇鉀作為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件。

經(jīng)過對反應(yīng)條件的篩選，最終確定的最佳反應(yīng)條件為：在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6和3 mmol 叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應(yīng)24 h。

2.4 反應(yīng)機理分析

圖1 可能的反應(yīng)機理Fig.1 Possible reaction mechanism

結(jié)合實驗結(jié)果，參考相關(guān)文獻(xiàn)報道，推測可能的反應(yīng)機理如下：如圖1所示，18-冠-6與叔丁醇鉀配位后能夠攫取1甲基上的一個氫生成中間體自由基（以下簡稱3），3可以被氧氣氧化并重排生成中間體醛（以下簡稱4）［12］。4很容易再次被攫取醛基上的一個氫而生成中間體自由基（以下簡稱5），5在氧氣的氧化下經(jīng)過重排最終生成煙酸2［13］。

3 目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的表征

在優(yōu)化所得的最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，通過柱層析分離純化得到煙酸產(chǎn)品，并利用核磁共振譜（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy，NMR）、紅外光譜 （Infrared Spectroscopy， IR）、高分辨質(zhì)譜（High-Resolution Mass Spectrum，HRMS）對產(chǎn)品進(jìn)行表征。

3.1 核磁共振氫譜

在產(chǎn)品的核磁共振氫譜（圖2）中，在δ為7.57處有一個dd峰，積分為1.14，歸屬于吡啶環(huán)上5號位的一個H；在δ為8.29處有一個dt峰，積分為1.10，歸屬于吡啶環(huán)上4號位的一個H；在δ為8.81處有一個dd峰，積分為1.00，歸屬于吡啶環(huán)上6號位的一個H；在δ為9.10處有一個d峰，積分為0.97，歸屬于吡啶環(huán)上2號位的一個H；在δ為13.46處有一個s峰，積分為1.01，歸屬于羧基上一個H。以上結(jié)果與煙酸結(jié)構(gòu)相符。

圖2 產(chǎn)品的核磁共振氫譜Fig.2 The1H NMR of the products

3.2 核磁共振碳譜

在產(chǎn)品的核磁共振碳譜（圖3）中，δ為123.8處的峰，歸屬于吡啶環(huán)上5號位的一個C； 在δ為126.5處的峰，歸屬于吡啶環(huán)上3號位的一個C；在δ為137.0處的峰，歸屬于吡啶環(huán)上4號位的一個C；在δ為150.3處的峰，歸屬于吡啶環(huán)上2號位的一個C；在δ為153.3處的峰，歸屬于吡啶環(huán)上6號位的一個C；在δ為166.3處的峰，歸屬于羧基上的一個C。以上結(jié)果與煙酸結(jié)構(gòu)相符。

圖3 產(chǎn)品的核磁共振碳譜Fig.3 The13C NMR of the products

3.3 紅外光譜

在產(chǎn)品的紅外光譜（圖4）中，2 445 cm-1是羧基的伸縮振動，1 704 cm-1處的峰是羰基的伸縮振動，1 323 cm-1、1 299cm-1、1 183 cm-1、1 034 cm-1等峰為吡啶環(huán)上的C-H的伸縮振動。以上結(jié)果與煙酸結(jié)構(gòu)相符。

圖4 產(chǎn)品的紅外光譜Fig.4 The IR results of the products

3.4 高分辨質(zhì)譜

在產(chǎn)品的高分辨質(zhì)譜（圖5）中， m/z為123.0262處的峰值為產(chǎn)品的相對分子質(zhì)量， m/z為122.0234處的峰值是產(chǎn)品分子脫除一個H-所得的離子的相對分子質(zhì)量。兩個實測值與煙酸分子的理論計算值相符。

圖5 產(chǎn)品的高分辨質(zhì)譜Fig.5 The HRMS results of the products

4 結(jié) 論

本文以前人工作為基礎(chǔ)，提出了一種高效合成煙酸的新方法：在1 atm的氧氣氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6及3 mmol 叔丁醇鉀在2 mL乙二醇二甲醚中回流反應(yīng)24 h，可以以80%的分離產(chǎn)率高效生成煙酸。該方法步驟少、污染小、成本低、效率高，在煙酸大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中具有較好的應(yīng)用前景。

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A Novel and Efficient Method for Synthesis of Niacint

MA Dong-mei， WANG Xin， ZHOU Ming-dong
（College of Chemistry and Material Science， Liaoning Shihua University， Fushun Liaoning 113001， China）

Abstract:A novel and efficient method for synthesis of niacin was reported. 3-Methylpyridine can be directly oxidized into niacin under aerobic conditions by the method； the yield can reach to 85%. Compared to the traditional multistep methods， this new method possesses the merits of only one step， high yield， less waste and much lowered overall cost.

Key words:Niacin； 3-methylpyridine； Oxidation； Synthesis

中圖分類號：TQ 028

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671-0460（2016）02-0238-03

基金項目：遼寧省自然科學(xué)基金，項目號：201102116。

收稿日期：2015-10-22

作者簡介：馬冬梅（1990-），女，遼寧鐵嶺人，碩士研究生，理學(xué)碩士。E-mail：mdm1990msh@163.com。

通訊作者：周明東（1980-），女，教授，博士，研究方向：有機化學(xué)。E-mail：mingdong.zhou@hotmail.com。