杜開濤，盧翠芬，楊桂春，聶俊琦，陳祖興

(湖北大學化學化工學院，湖北 武漢430062)

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季戊四醇支載手性咪唑啉酮催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)研究

杜開濤，盧翠芬，楊桂春，聶俊琦，陳祖興

(湖北大學化學化工學院，湖北 武漢430062)

摘要：將高效小分子催化劑手性咪唑烷-4-酮支載到季戊四醇上制得季戊四醇支載手性咪唑啉酮，并將其應(yīng)用于催化不對稱Diels-Alder反應(yīng).新型的催化劑表現(xiàn)出良好的催化活性，且可以通過沉淀、過濾的方式回收，循環(huán)使用4次催化活性未見明顯下降.

關(guān)鍵詞：季戊四醇；支載；手性咪唑啉酮；不對稱Diels-Alder反應(yīng)

0引言

手性咪唑啉酮作為一種十分重要的手性有機小分子催化劑，自 MacMillan[1]小組于2000年報道以來被廣泛地應(yīng)用于Diels-Alder 環(huán)加成反應(yīng)[2]、1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)[3]、傅克烷基化反應(yīng)[4]等不對稱催化反應(yīng)中，具有良好的不對稱催化效果.雖然手性咪唑啉酮優(yōu)點顯著，但其實際應(yīng)用一直受到回收和重復(fù)使用困難的限制.為了方便催化劑的分離和回收，將手性咪唑啉酮支載到不溶性的聚苯乙烯[5]、有機硅載體[6]和可溶性的樹狀化合物[7]、聚乙二醇[8]、離子液體[9-10]及季鏻鹽[11-12]等載體上，都取得了較好的催化效果.季戊四醇作為一種可溶性載體，與聚乙二醇、樹狀化合物等傳統(tǒng)載體相比，具有較大的支載量，是十分理想的可溶性催化劑載體.

本文中通過CuAAC反應(yīng)將手性咪唑啉酮支載到季戊四醇上，得到了可通過沉淀、過濾簡單回收的季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑Ⅰ(圖1)，并研究了該催化劑在不對稱Diels-Alder反應(yīng)的不對稱均相催化效果(圖2).

圖1　季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑Ⅰ的合成

1實驗部分

1.1儀器及試劑處理

1.1.1儀器熔點儀：WRS-IA 數(shù)字熔點儀，上海精密科學儀器有限公司，溫度未經(jīng)校正；紅外光譜儀：PE-Spectrum One 型紅外光譜儀，NaCl 單晶片涂片；高分辨質(zhì)譜儀Agilent 1260-6224 LC-MS TOF(ESI電離源)；核磁共振儀：WIPM 400 MHz(中科開物公司)，DMSO-d6，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標；高效液相色譜儀HPLC：UltiMate3000；檢測柱：Chiralcel AD-H，OD-H，OJ-RH，Daicel；TLC 紫外燈檢測儀：河南予華儀器有限公司，254 nm和365 nm紫外光照射.

1.1.2試劑處理二氯甲烷：AR，五氧化二磷回流處理；肉桂醛：AR，95%純度，中國雙香助劑廠， 加入氫化鈣減壓蒸餾；環(huán)戊二烯：AR，阿拉丁化學試劑公司，二聚環(huán)戊二烯加熱到200 ℃蒸餾；反式丁烯醛，甲胺水溶液，對甲苯磺酸等試劑均為AR，未經(jīng)處理直接使用.

1.2實驗步驟

1.2.1催化劑Ⅰ的合成在50 mL三頸瓶內(nèi)加入化合物1(0.2 g，0.85 mmol)和無水四氫呋喃(10 mL)，氮氣保護下加入溴化亞銅(24 mg，0.17 mmol)和化合物2 (1.85 g，6.8 mmol)，反應(yīng)混合液在40 ℃下攪拌30 min后，將N,N,N′,N′′,N′′′-五甲基二亞乙基三胺(PMEDTA)( 35 μL，0.17 mmol)迅速注入到反應(yīng)體系中，40 ℃下繼續(xù)反應(yīng)24 h.反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去四氫呋喃，殘渣用二氯甲烷(30 mL)溶解，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至適量體積，緩慢滴入乙醚(30 mL)沉淀，過濾洗滌，真空干燥得到白色固體化合物即為催化劑Ⅰ(0.96 g，86%).

IR (KBr)：υ=2 973，1 682，1 511，1 237，1 049 cm-1;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ=8.40 (s，4H)，7.16 (d，J=7.8 Hz，8H)，6.94 (d，J=7.8 Hz，8H)，5.14 (s，8H)，4.54 (s，8H)，3.54 (t，J=7.8 Hz，4H)，2.93 (dd，J=2.8，14.4 Hz，4H)，2.64 (s，12H)，2.57 (dd，J=2.8，14.4 Hz，4H)，1.18 (s，12H)，1.16 (s,12H);13C NMR (100 MHz，DMSO-d6)：δ=173.39，156.94，143.26，131.72，130.72，75.61，59.73，25.24，23.57;HRMS (ESI) C69H89N20O8理論值[M+H]+：1 325.717 2；實測值：1 325.724 8.

1.2.2不對稱Diels-Alder反應(yīng)一般過程將反式肉桂醛(130 mL，1.0 mmol)、催化劑Ⅰ(50 mg，0.05 mmol)、0.4 mol/L高氯酸(0.5 mL，0.2 mmol)加入到乙腈和水(95/5，體積比)的混合溶液(1.0 mL)中，攪拌5 min，加入環(huán)戊二烯(0.33 mL，4.0 mmol)，25 ℃攪拌反應(yīng)24 h.反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醚沉淀，過濾洗滌，薄層層析顯示濾渣無任何反應(yīng)物和產(chǎn)物，真空干燥得到回收催化劑Ⅰ(42.4 mg，回收率83%).濾液濃縮，柱層析得到無色油狀物即為3-苯基雙環(huán)[2.2.1]-5-烯-2-甲醛(194.7 mg，89%)，并通過該法合成了其他系列物質(zhì)，具體表征結(jié)果如下：

3-苯基雙環(huán)[2.2.1]-5-烯-2-甲醛(表3序號1)：透明無色油狀液體，產(chǎn)率：89%.

ee值測定：將產(chǎn)物與硼氫化鈉加入乙醇中室溫攪拌2 h，使醛基還原成醇，所得對應(yīng)產(chǎn)物用高效液相色譜HPLC進行ee值測定，手性柱(Chiralcel OJ-RH，Daicel)；流動相，V乙腈∶V水=40∶60；流速=0.6 min/mL；檢測波長為225 nm；exo構(gòu)型保留時間為：TR1=21.35 min (minor)，TR2=27.33 min (major)；endo構(gòu)型保留時間為：TR1=24.73 min (major)，TR2=30.04 min (minor).

3-甲基雙環(huán)[2.2.1]-5-烯-2-甲醛(表3序號2)：透明無色油狀液體；產(chǎn)率：96%.

ee值測定：將產(chǎn)物與2,4-二硝基苯肼加入乙醇中室溫攪拌2 h，使醛基與苯肼發(fā)生醛胺縮合反應(yīng)，所得對應(yīng)產(chǎn)物用高效液相色譜HPLC進行ee值測定.手性柱 (Chiralcel OD-H， Daicel)；流動相，V正己烷∶V異丙醇=95∶5；流速=1 min/mL；檢測波長為254 nm；endo構(gòu)型保留時間為：TR1=15.54 min (major)，TR2=18.05 min (minor)；exo構(gòu)型保留時間為：TR1=24.93 min (major)，TR2=26.52 min (minor).

3-丙基雙環(huán)[2.2.1]-5-烯-2-甲醛(表3序號3)：透明無色油狀液體；產(chǎn)率：92%.

ee值測定：將產(chǎn)物與與2,4-二硝基苯肼加入乙醇中室溫攪拌2 h，使醛基與苯肼發(fā)生醛胺縮合反應(yīng)，所得對應(yīng)產(chǎn)物用高效液相色譜HPLC進行ee值測定.手性柱(Chiralcel OD-H，Daicel)；流動相，V正己烷∶V異丙醇=95∶5; 流速=1 min/mL；檢測波長為254 nm；endo構(gòu)型保留時間為：TR1=15.54 min (major)，TR2=18.05 min (minor)；exo構(gòu)型保留時間為：TR1=24.93 min (major)，TR2=26.52 min (minor).

3-對甲氧基雙環(huán)[2.2.1]-5-烯-2-甲醛(表3序號4)：透明無色油狀液體；產(chǎn)率：82%.

ee值測定：將產(chǎn)物與硼氫化鈉加入乙醇中室溫攪拌2 h，使醛基還原成醇，所得對應(yīng)產(chǎn)物用高效液相色譜HPLC進行ee值測定，手性柱 (Chiralcel OJ-RH，Daicel)；流動相,V乙腈∶V水=40∶60；流速=0.6 min/mL；檢測波長為225 nm；exo構(gòu)型保留時間為：TR1=21.35 min (minor)，TR2=27.33 min (major)；endo構(gòu)型保留時間為：TR1=24.73 min (major)，TR2=30.04 min (minor).

3-對硝基雙環(huán)[2.2.1]-5-烯-2-甲醛(表3序號5)：透明無色油狀液體；產(chǎn)率：84%.

ee值測定：將產(chǎn)物與硼氫化鈉加入乙醇中室溫攪拌2 h，使醛基還原成醇，所得對應(yīng)產(chǎn)物用高效液相色譜HPLC進行ee值測定.手性柱 (Chiralcel AS-H，Daicel)；流動相，V正己烷∶V異丙醇=90∶10；流速=1 min/mL；檢測波長為254 nm；endo構(gòu)型保留時間為：TR1=20.56 min (major)，TR2=21.89 min (minor)；exo構(gòu)型保留時間為：TR1=15.42 min (minor)，TR2=17.40 min (major).

2結(jié)果與討論

2.1催化劑Ⅰ的制備手性咪唑啉酮1[13]與季戊四醇衍生物2[14]分別按照文獻方法制備，兩者通過CuAAC反應(yīng)對接即可得到季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑Ⅰ.季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑Ⅰ易溶于二氯甲烷、硝基甲烷、乙腈等非質(zhì)子性極性溶劑，不溶于乙醚、甲基叔丁基醚，因而在二氯甲烷、硝基甲烷、乙腈等溶劑中進行液相均相反應(yīng)，反應(yīng)完畢后通過乙醚將其沉淀、過濾便可回收再利用.

2.2反應(yīng)條件探討以環(huán)戊二烯與反式肉桂醛的Diels-Alder反應(yīng)為模版反應(yīng)，探討季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑Ⅰ在不同溶劑、不同酸以及不同溫度條件下的催化反應(yīng)活性(見圖2和表1).

圖2　環(huán)戊二烯與反式肉桂醛的Diels-Alder反應(yīng)

序號溶劑[a]溫度/℃酸產(chǎn)率[b]/%exo/endo[c]ee[d]/%exoendo1CH2Cl2/H2O25HCl5———2CH3NO2/H2O25HCl6555/4586993MeOH/H2O25HCl3754/4689994H2O25HCl3655/4587995CH3CN/H2O25HCl7355/4589996CH3CN/H2O25TFA7053/4790997CH3CN/H2O25p-TSA4058/4293998CH3CN/H2O25HBF47253/4791999CH3CN/H2O25HPF67656/44879910CH3CN/H2O25HClO48953/47929912CH3CN/H2O-20HClO44052/48959913CH3CN/H2O0HClO46352/489599

[a]為溶劑與水的比例為體積比95/5；[b]為分離后混合異構(gòu)體的產(chǎn)率；[c]為通過1H NMR 測定；[d]為產(chǎn)物在乙醇中與硼氫化鈉反應(yīng)，將醛基還原成純后再通過 HPLC 測定.

由表1可知，以鹽酸為添加物時，在不同的溶劑條件下，以季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑Ⅰ催化環(huán)戊二烯與反式肉桂醛的Diels-Alder反應(yīng)，其中乙腈/水體系表現(xiàn)出相對較好的催化性能(產(chǎn)率：73%，exo/endo=51/49，exoee=89%，endoee=99%).選定乙腈/水為溶劑加入不同的酸性添加物催化反應(yīng)，比較可知，當酸為高氯酸時，產(chǎn)率最高，ee值最好，四氟硼酸的催化效果次之.最后以乙腈/水為溶劑，高氯酸為酸性添加物，在不同的溫度條件下催化反應(yīng)，低溫條件下exo產(chǎn)物的ee值有所提升但產(chǎn)率卻變低.因此，綜合反應(yīng)產(chǎn)率與立體選擇性等因素考慮，選取催化劑最佳反應(yīng)條件為：25 ℃，乙腈/水作溶劑，高氯酸為酸性添加物.

表2　季戊四醇支載咪唑啉酮催化劑回收實驗

[a]為分離后混合異構(gòu)體的產(chǎn)率；[b]為通過1H NMR測定；[c]為產(chǎn)物在乙醇中與硼氫化鈉反應(yīng)，將醛基還原成純后再通過 HPLC 測定.

2.4催化底物探討為了進一步研究季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑對于不同反應(yīng)底物的適應(yīng)性，使用模板反應(yīng)的最佳條件對不同反應(yīng)底物進行Diels-Alder反應(yīng)(見圖3和表3).

圖3　催化的Diels-Alder反應(yīng)的底物拓展

序號R產(chǎn)率[a]/%exo/endo[b]ee[c]/%exoendo1Ph8953/4792992Me9635/6593953n-Pr9239/61909244-MeOPh8252/48989254-NO2Ph8066/349392

[a]為分離后混合異構(gòu)體的產(chǎn)率；[b]為通過1H NMR 測定；[c]為通過 HPLC 測定.

由此可知，季戊四醇支載咪唑啉酮催化劑Ⅰ能適用于此類不對稱Diels-Alder反應(yīng)，且有較高的產(chǎn)率以及較好的對應(yīng)異構(gòu)體選擇性.

3結(jié)論

我們設(shè)計并成功合成了可溶性季戊四醇支載咪唑啉酮手性催化劑，在溶液中均相催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)，取得了較高的產(chǎn)率和較好的立體選擇性，該催化劑通過乙醚沉淀、過濾，回收并重復(fù)使用4次后，其催化活性未見顯著降低.

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(責任編輯胡小洋)

Pentaerythritol supported imidazolidin-4-one catalyst for enantioselective Diels-Alder reactions

DU Kaitao，LU Cuifen，YANG Guichun，NIE Junqi，CHEN Zuxing

(School of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University，Wuhan 430062，China)

Abstract：Highly efficient and enantioselective organocatalyst，imidazolin-4-one，has been successfully immobilized on pentaerythritol and it has been applied in enantioselective Diels-Alder reactions.The novel catalyst demonstrated excellent catalytic performance for Diels-Alder reactions and can be recovered by simple precipitation and filtration，and recycled for up to four runs without obvious decrease in catalytic activity.

Key words：pentaerythritol; supported; imidazolidin-4-one; asymmetric Diels-Alder reactions

文章編號:1000-2375(2016)03-0373-05

收稿日期:2015-12-28

基金項目：國家自然科學基金(21342002) 資助

作者簡介：杜開濤(1987- )，男，碩士生；楊桂春，通信作者，教授，E-mail：yangguichun@hubu.edu.cn

中圖分類號:O626

文獻標志碼:A

DOI:10.3969/j.issn.1000-2375.2016.04.019