朱占元　黃東

[摘要] 目的 通過(guò)優(yōu)化工藝，提高鹽酸苯海索生產(chǎn)安全性和產(chǎn)品收率。 方法 用金屬鎂和氯代環(huán)己烷制備格氏試劑，再與中間體鹽酸哌啶苯丙酮發(fā)生加成反應(yīng)，最后加鹽酸水解得到鹽酸苯海索，本研究采用單一因素法深入討論了原料配比、溶劑用量、格氏反應(yīng)溫度、格氏反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響。 結(jié)果 經(jīng)過(guò)工藝參數(shù)優(yōu)化，鹽酸苯海索的收率由之前的30%左右提高到了50%以上。 結(jié)論 原工藝經(jīng)過(guò)優(yōu)化后，生產(chǎn)較為安全，減少了原料的損失，提高了粗品的收率，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 格氏反應(yīng)；優(yōu)化；收率

[中圖分類號(hào)] TQ463 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2016）09-53-03

[Abstract] Objective To improve the production safety and increase the product yield of benzhexol hydrochloride by process optimization. Methods Firstly， preparing grignard reagent with magnesium and chlorocyclohexane； then adding piperidylpropiophenone hydrochloride to carry out the additive reaction； finally， adding hydrochloric acid， by its hydrolyzing， we get the benzhexol hydrochloride. In this paper， the effects of raw material ratio， solvent dosage， grignard reaction temperature and grignard reaction time on the product yield were in-depth discussed with the single-factor method. Results By process optimization， the product yield of benzhexol hydrochloride increased from 30% to more than 50%. Conclusion The process optimization improves the production safety， reduces the loss of raw materials， and raises the raw product yield， which therefore lays the foundation for industrial production.

[Key words] Grignard reaction； Optimization； Product yield

鹽酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride ）又名安坦，化學(xué)名為1-環(huán)己基-1-苯基-3-哌啶基-1-丙醇鹽酸鹽，為中樞抗膽堿藥 ，可選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，利于恢復(fù)帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者癥狀[1-3]。純品為白色輕質(zhì)結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦，接觸后有刺痛麻痹感。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解，在水中微溶。

鹽酸苯海索目前通用的合成路徑以苯乙酮為原料，與甲醛、鹽酸哌啶在乙醇中進(jìn)行曼尼希反應(yīng)得到鹽酸哌啶苯丙酮，再與氯代環(huán)已烷、鎂屑進(jìn)行格氏加成、水解反應(yīng)而得到。其中鹽酸哌啶苯丙酮的制備，工藝較為穩(wěn)定、合理；合成鹽酸苯海索關(guān)鍵是合成格氏試劑，格氏試劑是有機(jī)金屬化合物中最重要的一類化合物，也是有機(jī)合成上非常重要的試劑之一[4-11]。格氏試劑選用的溶劑主要有無(wú)水乙醚和無(wú)水四氫呋喃兩種，乙醚做溶劑，雖然粗品收率高，晶型較好，但是其具有全身麻醉效果，長(zhǎng)期吸入對(duì)人體有害，此外，其沸點(diǎn)較低，蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱極易燃燒爆炸 ，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。鹽酸苯海索的生產(chǎn)制備目前國(guó)內(nèi)均用乙醚做溶劑，采用四氫呋喃做溶劑尚未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，本文擬選用安全系數(shù)較高的四氫呋喃做溶劑，采用單一因素法討論原料配比、溶劑用量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、格氏反應(yīng)保溫時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響。

1 材料與方法

1.1 試劑及儀器

本實(shí)驗(yàn)所選用的試劑均是分析純（上海國(guó)藥試劑公司），其中四氫呋喃經(jīng)干燥好的4A分子篩處理，中間體為實(shí)驗(yàn)室自制，指標(biāo)符合公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。熔點(diǎn)用RY-1型熔點(diǎn)儀（天光光學(xué)儀器有限公司）測(cè)定，高效液相色譜儀為Agilent 1100 series型，色譜柱Eclipse XDB-C8柱（4.6mm×250mm ，5μm）；FTIR-M1730傅立葉變換紅外光譜儀；所用試劑均為分析純（上海國(guó)藥試劑公司）。

1.2 試驗(yàn)路線及機(jī)制

格氏試劑（Grignard）由有機(jī)鹵代物（鹵代烷、鹵代芳烴等）和金屬鎂在干醚（或其他惰性溶劑）中作用而成，生成的格氏試劑可不需經(jīng)過(guò)分離，直接與羰基的不飽和鍵發(fā)生加成反應(yīng)，機(jī)制[4]如下。見(jiàn)圖1～2。

1.3 試驗(yàn)方法

在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷疑管和溫度計(jì)的四口瓶中，通入高純氮?dú)?，先加入一定量的金屬鎂屑，用少量四氫呋喃潤(rùn)濕，再滴加少量引發(fā)劑/四氫呋喃溶液，待反應(yīng)引發(fā)后緩慢滴加氯代環(huán)己烷/四氫呋喃溶液，滴畢，保溫一定時(shí)間，降溫加入中間體鹽酸哌啶苯丙酮，加畢，升溫至75℃保溫5h，然后降溫滴加鹽酸調(diào)節(jié)至pH≤2，再升溫至60～70℃保溫1h，保溫畢，降溫、抽濾、洗滌干燥得粗品，計(jì)算摩爾收率。

2 試驗(yàn)結(jié)果

2.1 原料配比對(duì)收率的影響

在其他條件相同的情況下（下文與此類似，均只改變一個(gè)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)），操作條件不同，氯代環(huán)己烷與中間體不同配比投料，結(jié)果見(jiàn)表1。

因?yàn)楦袷戏磻?yīng)不可能進(jìn)行完全，因此，當(dāng)氯代環(huán)己烷與中間體摩爾比較小時(shí)，反應(yīng)液黏稠，不利于產(chǎn)物的生成，當(dāng)兩者摩爾比增加到一定程度時(shí)，產(chǎn)物收率基本保持不變，因?yàn)樯傻母袷显噭┑牧恳呀?jīng)遠(yuǎn)超于中間體的反應(yīng)量，易造成原料的損失，由表1結(jié)果可知，當(dāng)兩者摩爾比在3.5左右時(shí)最佳。

2.2 溶劑（THF）用量對(duì)收率的影響

在格氏反應(yīng)中加入不同用量的THF作溶劑 ，所得結(jié)果見(jiàn)表2。

加入THF的量多少直接影響格氏反應(yīng)的進(jìn)行，當(dāng)溶劑量少時(shí)，氯代環(huán)己烷的單位濃度增加，從而增加了副產(chǎn)物的生成，當(dāng)溶劑量多時(shí)，氯代環(huán)己烷單位濃度降低，在一定時(shí)間內(nèi)，反應(yīng)不徹底，造成原料的浪費(fèi)，由表2數(shù)據(jù)可得當(dāng)THF與氯代環(huán)己烷摩爾比為10左右時(shí)較合適。

2.3 格氏反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

在格氏反應(yīng)過(guò)程中選擇不同溫度對(duì)收率的影響結(jié)果見(jiàn)表3。

溫度對(duì)格氏反應(yīng)的進(jìn)程起到?jīng)Q定性的作用，當(dāng)溫度較低的時(shí)格氏反應(yīng)引發(fā)困難，當(dāng)溫度較高時(shí)，反應(yīng)活化能增加，反應(yīng)向副反應(yīng)方向進(jìn)行，由表3結(jié)果可知，當(dāng)溫度為50℃左右時(shí)對(duì)反應(yīng)最有利。

2.4 格氏反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

氯代環(huán)己烷與鎂屑反應(yīng)時(shí)間的不同，對(duì)產(chǎn)物收率的影響也不同，其結(jié)果見(jiàn)表4。

格氏反應(yīng)時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)產(chǎn)物收率的影響是顯而易見(jiàn)的，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間較短時(shí)，反應(yīng)不徹底，收率不高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，生成的格氏試劑與氯代環(huán)己烷生成偶聯(lián)產(chǎn)物的幾率大大增加，從而影響產(chǎn)物收率，表4結(jié)果表明，當(dāng)格氏反應(yīng)時(shí)間在2h左右時(shí)對(duì)反應(yīng)最有利。

2.5 其他因素對(duì)反應(yīng)的影響

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中 ，我們發(fā)現(xiàn)引發(fā)劑種類對(duì)氯代環(huán)己烷與鎂的格氏反應(yīng)能否進(jìn)行有很大的影響。實(shí)驗(yàn)所用引發(fā)劑分別為碘、溴乙烷、1，2-二溴乙烷。結(jié)果為1，2-二溴乙烷的需要量較大，碘、溴乙烷引發(fā)反應(yīng)慢，而同時(shí)使用碘和1，2-二溴乙烷乙烷來(lái)引發(fā)反應(yīng)時(shí)，不僅其需要量小，而且引發(fā)時(shí)間短，格氏反應(yīng)能很好地進(jìn)行。

3 結(jié)論

（1）用溶劑四氫呋喃替代無(wú)水乙醚進(jìn)行格氏反應(yīng)是可行的，因溶劑四氫呋喃沸點(diǎn)較無(wú)水乙醚高，易于操作，大大提高了生產(chǎn)過(guò)程中的安全性。

（2）經(jīng)過(guò)優(yōu)化研究，合成鹽酸苯海索的最佳工藝條件為四氫呋喃與氯代環(huán)己烷摩爾比為10，氯代環(huán)己烷與鹽酸哌啶苯丙酮摩爾比3.5，格氏反應(yīng)時(shí)間為2h，反應(yīng)溫度為50℃。

4 討論

（1）格氏反應(yīng)過(guò)程放熱較厲害[12]，因此引發(fā)前后溫度都不宜太低，產(chǎn)生的熱量最好邊引發(fā)邊釋放；同時(shí)要做好防止沖料的措施。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看，溫度為50℃左右時(shí)對(duì)反應(yīng)最有利。

（2）格氏反應(yīng)中水分的影響很關(guān)鍵[13-15]，所以注意對(duì)原輔料的水分控制和儀器的干燥處理，在投料前沒(méi)有將這些準(zhǔn)備措施做好，將直接影響反應(yīng)的進(jìn)行，特別是格氏反應(yīng)的引發(fā)。本來(lái)是已經(jīng)引發(fā)好了的，但是當(dāng)?shù)渭釉虾?，由于水分的影響又可能將反?yīng)淬滅了。

（3）格氏反應(yīng)引發(fā)起來(lái)后，滴加速度不能太快，控制適當(dāng)?shù)渭铀俣纫约皵嚢杷俾剩@些因素都可以保證格氏反應(yīng)的安全進(jìn)行。

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（收稿日期：2015-12-15）