黃遠桃張偉鄒國英李萍周高雅　　楊敏慧　　向光紅周宏灝

8個家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化家系患者的臨床研究☆

黃遠桃*△※張偉◎鄒國英#李萍※周高雅※楊敏慧※向光紅※周宏灝*△

目的探討8個家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化（familial idiopathic basal ganglia calcification，F(xiàn)IBGC）家系患者的臨床特點。方法 收集8個FIBGC家系患者的臨床資料，分析患者的臨床檢驗結果、頭顱CT及MRI改變、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)與患者基底節(jié)鈣化體積（the volume of basal ganglia calcification，VBGC）的關系。結果家系患者和健康成員血清鈣、鋁、砷、鈷、鎂、磷、鐵、甲狀旁腺激素和降鈣素的值比較均無顯著性差異（P＞0.05）。8個家系包括兩個近親結婚的家系均呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳；運動受損患者的病情嚴重程度與基底節(jié)區(qū)鈣化的病灶大小相關；精神癥狀的患者有無癥狀與VBGC的大小無關；運動受損與精神癥狀的患者間發(fā)表年齡（43.954±2.473 vs.31.319±10.156 y，t=4.438，P=0.001）和VBGC（1.748±0.622 vs.0.392±0.276 cm3，t=2.518，P=0.028）比較有統(tǒng)計學差異。結論 8個FIBGC家系患者呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳的特點，運動受損的患者基底節(jié)區(qū)鈣化的病灶大，發(fā)病年齡較晚；精神癥狀的患者基底節(jié)區(qū)鈣化的病灶小，發(fā)病年齡較早。

家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化 Fahr’s病 腦鈣化 遺傳 臨床

【Abstract】Objective To better understand the clinical characteristics of Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcifi?cation（FIBGC），including at the perspective of hereditary pattern，clinical test results，onset age，clinical heterogeneity and the volume of basal ganglia calcification（VBGC）.Method 8 Eight FIBGC families were collected and draw family pedigrees were draw.Analysis of was conducted on the patient's clinical test results，head CT and MRI changes，onset ag?es，relationship of clinical manifestations with VBGC.Results No significant difference was found in serum calcium，alu?minum，arsenic，cobalt，magnesium，phosphorus，iron，parathyroid hormone and calcitonin concentration between the fam?ily members of patients and healthy controls（P＞0.05）.Family members from 8 FIBGC families including the two with consanguineous marriage manifested autosomal dominant heredity.The severity of，symptomatic s was correlated with VBGCpatients showed the same clinical manifestations in the dyskinesia family.The psychiatric symptoms was not asso?ciated with VBGC whereas patients with dyskinesia had a large VBGC.There was a significant difference in onset age be?tween patients with psychiatric symptoms and those with dyskinesia.P.atients with dyskinesia suffer larger VBGC，and is characterized by Patients with dyskinesia had relatively later onset age（43.95±2.47 y）whereas those with.psychiatric symptoms hadsymptomatic patients with early onset age（31.32±10.16y）.The comparison of the onset age（43.954±2.473 vs.31.319±10.156 y，t=4.438，P=0.001）and VBGC（1.748±0.622 vs.0.392±0.276 cm3，t=2.518，P=0.028）with symptom?atic patients between dyskinesia and psychogenic families was significant.Conclusions Eight FIBGC families manifested autosomal dominant heredity.Patients with dyskinesia suffer have a larger VBGC and are associated with a，and is char?acterized by relatively later onset age.In contrast，patients with psychiatric symptomspsychogeny is not related withhave a the small VBGC and showedand their age of onset is young.earlier onset age.

【Key Words】Familial idiopathic basal ganglia calcification Fahr’s diseaseBrain calcification Hereditary pat?tern Clinical

家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化（familial idiopathic basal ganglia calcification，F(xiàn)IBGC）又稱Fahr’s病，是一種罕見的神經系統(tǒng)遺傳疾病，首次發(fā)病年齡30歲左右，因為鈣等礦物質沉積小腦齒狀核和基底節(jié)區(qū)，導致一系列的神經和精神癥狀，主要的神經癥狀表現(xiàn)為：肢體乏力、構音障礙、肢體強直和震顫等；主要的精神癥狀：幻覺、妄想、焦慮、失眠和認知功能障礙等。在沒有普及頭顱CT檢查前，流行病學調查研究發(fā)現(xiàn)FIBGC的發(fā)病率＜1/ 1000000［1］，隨著CT等醫(yī)學影像技術的發(fā)展和廣泛使用，F(xiàn)IBGC的散發(fā)病例報道不斷增加，家系患者的臨床資料未見總結報道，本研究收集8個家系，分析總結如下。

1　資料與方法

1.1患者來源先證者均來源于湖南省腦科醫(yī)院2012年1月1日至2015年5月1日住院或者門診患者。入選病例均進行知情同意書談話簽字，本研究通過本院倫理委員會的審查，共收集8個FIBGC家系，家系圖見：圖1。

1.2診斷和篩查方法本研究中的所有家系均采取統(tǒng)一的調查方法：①：確診先證者，參考Manyam 2005的診斷和排除標準［2］；②：頭顱CT篩查先證者父母；③：先證者父母有一方有陽性結果后再篩查先證者及其父母的兄弟姊妹及其子女；④：頭顱CT篩查先證者年齡大于14歲的子代。所有頭顱CT發(fā)現(xiàn)雙側基底節(jié)鈣化和（或）其他腦區(qū)鈣化者按照統(tǒng)一的檢查方法：查血常規(guī)、血沉、肝功能、腎功能、電解質和微量元素（分光光度法）、化學發(fā)光法檢測甲狀旁腺激素（PTH）和降鈣素（Ct），所有家系成員均完成病史采集：一般資料、癥狀、體征、既往病史、家族史及個人史的詢問和記錄，并行體格檢查。

1.3基底節(jié)鈣化體積（the volume of basal ganglia calcification，VBGC）的計算所有患者鈣化體積計算都是使用CT圖像數據用CT機的自帶測量工具采取先分層計算體積再算總和的方法。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS20.0進行統(tǒng)計分析，組間比較使用獨立樣本t檢驗，檢驗水準α=0.05。

2　結果

2.1 FIBGC患者常規(guī)檢驗結果 32例患者（患者組）和25例家系健康成員（對照組）的血鈣（Ca）、鋁（Al）、砷（As）、鈷（Co）、鎂（Mg）、磷（P）、鐵（Fe）、PTH和Ct值的比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（見表1）。

表1家系成員患者組與對照組的血Ca、Al、As、Co、Mg、P、Fe、PTH、Ct值的比較

2.2家系圖及家系患者的臨床癥狀與頭顱CT影像結果包括兩個近親結婚的FIBGC家系均呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳規(guī)律。以運動受損的4個家系其他成員發(fā)病的癥狀均以運動受損為特點或者是腱反射亢進提示即將發(fā)生運動受損，患者病情嚴重程度與VBGC大小相關（見表2、3）。5例有精神癥狀的患者來源于4個家系中的20例患者，患者有無癥狀與VBGC的大小無關；比較運動受損和精神癥狀的患者間發(fā)病年齡（43.954±2.473 vs. 31.319±10.156，t=4.438，P=0.001）和VBGC（1.748± 0.622 vs.0.392±0.276 cm3，t=2.518，P=0.028），均有統(tǒng)計學差異。

2.3頭顱CT和MRI影像特點除1例為頂葉散發(fā)病灶外其余均表現(xiàn)為雙側基底節(jié)區(qū)、小腦和腦葉對稱性病變，頭顱CT表現(xiàn)為高密度病灶，頭顱MRI表現(xiàn)為T1WI、T2WI均顯示低信號（見圖2）。

圖1 8個FIBGC患者家系圖。注：方框代表男性，圓圈代表女性，充填黑色代表有癥狀的患者，充填灰色代表無癥狀的患者，？代表未檢查，箭頭指向代表先證者，直線穿越代表離世，雙線鏈接代表近親結婚

圖2箭頭所指為FIBGC患者的顱內鈣化病灶，從點狀至大片狀改變，頭顱CT較MRI能夠更加明顯的顯示鈣化病灶，每一列的上下一組圖是來源同一個患者，左起第1、2列是以精神癥狀為臨床表現(xiàn)的患者，第3、4列是以運動受損癥狀的患者

表2患者的發(fā)病年齡、主要的癥狀、病變的部位、基底節(jié)區(qū)鈣化的體積（V）比較

表3患者的發(fā)病年齡、主要的癥狀、病變的部位、基底節(jié)區(qū)鈣化的體積（V）比較

3　討論

本研究比較FIBGC家系成員血清Ca、Al、As、Co、Mg、P、Fe的濃度發(fā)現(xiàn)患者和健康成員之間這些微量元素的血清的濃度沒有差異；調節(jié)Ca、P代謝的主要激素PTH和Ct在家系成員患者和健康成員間也沒有差異。由此推定并非血液中Ca、Al、As、Co、Mg、P、Fe的濃度異?；蛘哒{節(jié)Ca、P代謝的主要激素PTH和Ct水平異常造成Ca等礦物質的沉積于腦組織。據報道［1-2］FIBGC的基本病理改變的主要成分是鈣、粘多糖，少量微量元素鋁、砷、鈷、銅、錳、鎂、鐵、鉛等沉積在毛細血管壁，靜脈血管、動脈血管周圍組織；鈣質沉積不僅僅是血管周邊組織也包括神經細胞及神經膠質細胞鈣質等浸潤的主要區(qū)域是雙側基底節(jié)區(qū)、小腦齒狀核等部位。那么導致FIBGC患者腦組織的異常鈣等物質沉積的機制是什么，目前的研究認為是致病基因異常引起的，文獻提示［3-5］：IBGC1定位于14q11.2-21.3，IBGC2定 位 于 2q37和 IBGC3定 位 于8p21.1-q11.13，最近的研究表明SLC20A2基因突變導致鈣、磷的轉運通道失調有關并且在敲除SLC20A2基因的大鼠動物模型中得到驗證，但是僅僅在50%左右的患者中被檢測驗證［6-11］。PDGFRB、PDGFB、ISG15基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)為部分FIBGC患者相關致病基因［12-16］，但是均不能在所有患者中得到驗證，綜合文獻報道，目前致病基因尚未完全確定。

本研究發(fā)現(xiàn)所有家系包括2個近親結婚的家系均符合常染色體顯性遺傳的特點，與絕大部分研究報道一致［2，17］。然而，兩個近親結婚的家系確實與非近親結婚的家系有不同之處，先證者Yi和Liu均為父系遺傳，72歲的Yi和81歲的Liu在這次篩查才第一次查頭顱CT，均為基底節(jié)區(qū)點狀鈣化病灶，一般來說，鈣化病灶的大小隨年齡增加而增加，假如他倆的頭顱CT檢查提前10年甚至更久，那么他倆的基底節(jié)鈣化很可能是發(fā)現(xiàn)不了，按照一般的規(guī)律，近親結婚的家系產生隱性遺傳疾病的風險增加，那么這兩個近親結婚的家系很可能歸結為隱性遺傳家系，由此我們認為，F(xiàn)IBGC家系在劃分為隱性遺傳家系要非常慎重，先證者父母頭顱CT的檢查對確定遺傳的方式十分重要。本組資料與文獻報道的還有一個特別的地方，家系患者之間的癥狀有遺傳相似性，運動癥狀的家系成員均為運動受損或者是腱反射亢進提示即將發(fā)生運動受損；精神癥狀家系患者的癥狀遺傳相似性不大，只有一個家系有兩個精神癥狀患者，其余家系均只有一個有精神癥狀，與BOWIRRAT等［18］報告的兄弟之間的癥狀各異而不同。

本研究發(fā)現(xiàn)FIBGC的臨床表現(xiàn)多樣性與鈣質等沉積的腦區(qū)病灶大小和具體侵犯神經核團密切相關，但是又不完全對等的關系。本組資料統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)僅僅45.83%的基底節(jié)鈣化患者有臨床癥狀也是對前者結論的有力的佐證之一，這個比例低于60%左右的基底節(jié)鈣化患者有臨床癥狀的既往研究報告［19］，說明腦神經細胞在處理鈣質等物質沉積時具有一定的可塑性，雖然神經核受鈣質沉積的區(qū)域神經膠質增生和神經細胞損失嚴重，但是神經元的功能通常仍然保存［20-21］，所以患者的影像顯示病變嚴重而患者的臨床癥狀并不明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)：運動受損的患者存在解剖結構破壞重和臨床癥狀相對較輕；精神癥狀突出的患者存在解剖結構破壞輕而患者的臨床癥狀相對較嚴重的特點。即患者的神經、精神癥狀與受累及的腦區(qū)解剖功能相互對應，但又難以用神經解剖部位來完全解釋。如本研究發(fā)現(xiàn)以運動功能受損的患者均存在頭顱CT或MRI提示受累及的腦區(qū)損害更為嚴重，而實際上患者的運動系統(tǒng)功能損害相對較輕，仍然是遵循精細活動、重要功能先受損的特點如本研究患者中構音障礙癥狀較為突出和錐體外系癥狀明顯。也證實了受鈣質等浸潤的區(qū)域神經細胞損失嚴重，但是神經元通常仍然保存的病理現(xiàn)象。鈣質等礦物質沉積除直接影響錐體外系的神經核團之間的神經通路傳導在外，另外患者的震顫、強直等錐體外系癥狀的出現(xiàn)還與膽堿能和多巴胺能的化學通路受損有關。

本研究還發(fā)現(xiàn)運動功能受損的患者普遍發(fā)病年齡較晚，40歲之后，推測與鈣質等沉積量變達到一定程度有關；運動受損的家系中，其它患者也是運動受損或者腱反射亢進也提示即將出現(xiàn)運動功能受損的癥狀，似乎運動受累方面更加具有遺傳特征。本研究中患者的精神癥狀明顯的4個家系中只有先證者有突出的精神癥狀，幻覺和妄想，甚至有傷人、毀物的陽性精神癥狀。顱內鈣化病灶均涉及豆狀核和紋狀體，病灶與病情的嚴重程度存在不對稱性即用病灶的解剖定位不能解釋精神癥狀的嚴重程度，患者均存在病灶小而精神癥狀重的現(xiàn)象。從另外一種角度來說，鈣質等礦物質的沉積在杏仁核、小腦齒狀核、丘腦等部位直接或間接的造成了神經纖維突觸之間化學通路的損害：去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺和氨基酸能通路受到損害，從而造成了不能用頭顱CT等影像結構解釋的微觀結構的破壞。但是新的問題同樣出現(xiàn)了：以精神癥狀為主的先證者病情嚴重而其父母和兄弟姊妹有同樣的腦區(qū)病變卻沒有任何癥狀或者僅僅是記憶力下降，這是一個值得深究的問題，原因是什么，一方面本研究認為：家系中患者的精神癥狀的出現(xiàn)與參與情緒調控的神經核團直接或間接受到鈣質等礦物質沉積的影響；另一方面與個體的易感性相關，精神活動還與患者接受教育的程度、家庭和工作環(huán)境甚至社會環(huán)境、經歷的重大生活事件、處理應激事件的能力等有關。

本研究還發(fā)現(xiàn)一個既往未曾報告過的有趣的現(xiàn)象，以精神癥狀為主的患者性別方面以女性為主，并且發(fā)病年齡早，30歲左右；運動受損的患者以男性為主，發(fā)病年齡較晚，推測在同等的結構病變的基礎上年輕女性更容易出現(xiàn)精神紊亂，再次鈣質等礦物質沉積造成與精神活動相關的化學通路的損害早于神經核團的結構損害。家系臨床癥狀研究還提示：所有家系患者均只出現(xiàn)一個系統(tǒng)損害癥狀為主，運動系統(tǒng)受損就沒有嚴重的精神問題，精神癥狀突出的就沒有運動受損的問題，原因需要進一步研究。

總之，F(xiàn)IBGC患者臨床表現(xiàn)具有明顯的異質性，不同家系和同一家系各患者之間均存在較大差異，限于本研究樣本量限制，可能存在偏差，臨床需要進一步進行大樣本的調查研究驗證。

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（責任編輯：李立）

Clinical research study of Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification from 8 family analysis.

HUANG Yu?antao，ZHANG Wei，ZOU Guoying，LI Ping，ZHOU Gaoya，YANG Minhui，XIANG Guanghong，ZHOU Honghao.De?partment of Clinical Pharmacology，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410078，China.Tel：0731-84805380.

R743

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.007
☆湖南省衛(wèi)生計生委資助項目（編號：B2015-106）
*中南大學湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所（長沙410008）
△中南大學臨床藥理研究所；湖南遺傳藥理學重點實驗室
※湖南省腦科醫(yī)院神經內科
◎湖南省腦科醫(yī)院放射科
#湖南省腦科醫(yī)院檢驗科

（E-mail：hhzhou2003@163.com）

2015-11-01）