恩替卡韋合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化Meta分析

溫智稀　王振常　鄭景輝　熊明鵬

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恩替卡韋合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化Meta分析

溫智稀1王振常2△鄭景輝3熊明鵬1

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2014級(南寧 530001);2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 (南寧 530001);3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院心內(nèi)科(南寧 5300014)

摘要：目的評價恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝硬化的療效。方法納入恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝硬化的隨機對照試驗(RCT)研究結(jié)果,對照組均為恩替卡韋。采用Rev Man 5.1軟件進(jìn)行 Meta 分析。 結(jié)果恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝硬化能使患者肝功能ALT和TBLL水平均有不同程度改善,肝硬化指標(biāo)：HA、LN、PCIII、IV-C優(yōu)于對照組,差異有顯著性。觀測指標(biāo)納入文獻(xiàn)都小于7篇,故而無法進(jìn)行漏斗圖分析。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝硬化,較單用恩替卡韋治療能更好抗肝硬化,具有更大的潛力。

關(guān)鍵詞：恩替卡韋；安絡(luò)化纖丸；乙型肝炎肝纖維化；隨機

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒造成的可能威脅生命的肝臟感染。它是一個嚴(yán)重的全球衛(wèi)生問題。HBV感染呈世界性流行,但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告,全球約20億人曾感染過HBV,其中3.5億人為慢性HBV感染者,每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。研究顯示,有效抑制HBV復(fù)制可改善肝纖維化,延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進(jìn)展,減少失代償期患者病情進(jìn)一步惡化,減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,延長生存期。因此,有效的抗病毒治療對改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義,也是目前HBV相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個重要組成部分。耐藥是制約核苷(酸)類似物長期抗病毒治療的重要問題。一旦耐藥發(fā)生,不僅使已取得的治療獲益喪失,還有導(dǎo)致肝臟病變急惡化,疾病加速進(jìn)展為肝衰竭,增加肝移植、HCC發(fā)生的風(fēng)險,使死亡風(fēng)險增加。因此,對于已進(jìn)展為晚期肝病階段的肝硬化患者而言,盡可能減少耐藥的發(fā)生尤其重要[2]。中醫(yī)認(rèn)為肝硬化多為“本虛標(biāo)實、瘀熱、痰毒、阻滯肝絡(luò)”,安絡(luò)化纖丸經(jīng)動物肝纖維化模型治療實驗, 結(jié)果顯示能阻斷肝纖維化形成,促進(jìn)肝纖維降解吸收,具有減少膠原蛋白合成, 降酶退黃的作用。恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療是否能降低耐藥,更有效抗纖維化,是一個需要迫切關(guān)注的問題,基于此我們采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和Meta分析, 以客觀評價恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸的臨床療效，為其臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究提供依據(jù)?，F(xiàn)總結(jié)報道如下。

1　資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型國內(nèi)以恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸為法治療乙型肝炎肝硬化的臨床研究文獻(xiàn)，隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2研究人群以乙肝肝硬化的患者為目標(biāo)人群，無年齡、性別、地區(qū)限制。

1.1.3干預(yù)措施恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸,對照藥物均為恩替卡韋。

1.1.4主要結(jié)局指標(biāo)肝纖維化指標(biāo),肝功能指標(biāo)。

1.2資料檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國醫(yī)院數(shù)字圖書館(CNKI)的期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed數(shù)據(jù)庫、CNKI、Embase數(shù)據(jù)庫1994年1月—2015年6月公開發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索主題詞：乙肝肝硬化、乙肝纖維化、乙肝纖維化失代償期、乙肝肝硬化失代償期、安絡(luò)化纖丸、恩替卡韋、隨機等，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況進(jìn)行主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞、自由詞綜合檢索以確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.3資料提取與質(zhì)量評價根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，獨立嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)進(jìn)行評價，如遇分歧可討論解決或交由第三方裁定。提取的主要資料包括：①一般資料(文題、作者、發(fā)表時間、文獻(xiàn)來源)；②試驗設(shè)計類型、檢查方法、結(jié)局測量指標(biāo)。文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Jadad質(zhì)量計分法。分為1～5分(低質(zhì)量研究1～2分，高質(zhì)量研究3～ 5分)。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析統(tǒng)計學(xué)方法：將納入文獻(xiàn)用RevMan5.2進(jìn)行Meta分析,每項亞組內(nèi)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,I2≤50采用固定效應(yīng)模型;I2>50采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對結(jié)果測量的度量衡單位相同的連續(xù)變量采用MeanDifference,并且均用95%CI表示療效效應(yīng)量。

2　檢索結(jié)果與質(zhì)量評價

2.1納入研究的一般情況按檢索策略和資料收集方法,剔除重復(fù)文獻(xiàn)和動物實驗，篩選出“治療乙型肝炎”相關(guān)臨床試驗的文獻(xiàn)共89篇,經(jīng)閱讀全文,均為中文文獻(xiàn),未有外文文獻(xiàn)。通過閱讀文題、摘要、全文排除非恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療的文獻(xiàn)。通過Jadad評分，最終納入6個RCT。

2.1.1納入研究的質(zhì)量評價6篇文獻(xiàn)均寫有隨機,但均未描述采取何種隨機方法；6篇都未提及采用盲法以及隱藏分配方法。6篇文獻(xiàn)均明確給出了總體療效，通過Jadad評分，6篇RCT評分均為2分。具體特征見表1。

表1　納入的6篇文獻(xiàn)的基本特征

注：T：實驗組；C：對照組；①ALT；②ALB;③TBLL；④PTA；⑤HA；⑥LN;⑦PCIII;⑧IV—C

2.2研究結(jié)果

2.2.1肝功能ALT5項RCT研究對該指標(biāo)進(jìn)行報道[3～5，7，8],5項異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=7.44,P=0.11;I2=46%),采取固定效應(yīng)模型MD=-11.53(95%CI:-16.37,-6.70)。經(jīng)恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸ALT是有所下降。Z=4.67(P<0.00001)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

圖1　肝功能ALT Meta分析的森林圖

2.2.2肝功能ALB比較

3項RCT研究[4～6]對指標(biāo)進(jìn)行報道,3項異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=0.68,P=0.71;I2=0%)采取固定效應(yīng)模型MD=1.98(95%CI:0.79,3.16)。Z=3.27(P=0.001)。差異無統(tǒng)計學(xué)意義,恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸與單用恩替卡韋療效相同。見圖2。

圖2　肝功能ALB Meta分析的森林圖

2.2.3肝功能TBLL比較2項RCT研究[4，5]對該指標(biāo)進(jìn)行報道,2項異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=4.65,P=0.03;I2=79%),認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性,采取隨機效應(yīng)模MD=-9.63(95%CI:-19.23,-0.03)。Z=1.97,(P=0.05),但李旭紅2011[4]和李靜2011[5]研究效應(yīng)量的95%可信區(qū)間不包含0,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但會隨著樣本量的擴大,數(shù)值會有改變。見圖3。

圖3　肝功能TBLL Meta分析的森林圖

2.2.4肝功能PTA3項RCT[4～6]研究對該指標(biāo)進(jìn)行報道,2項異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=15.00,P=0.0006;I2=87%),認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性,采取隨機效應(yīng)模型MD=6.67(95%CI:-1.69,15.2)。Z=1.56(P=0.12)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4　肝功能指PTA Meta分析的森林圖

2.2.5肝纖維化指標(biāo)HA6項RCT[3～8]]研究對該指標(biāo)進(jìn)行報道,6項異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=99.79,P<0.00001;I2=95%),認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性,采取隨機效應(yīng)模型MD=-99.24(95%CI:-141.47,-57.02)。治療組HA值低于對照組，Z=4.61,(P<0.00001)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

圖5　肝纖維化指標(biāo)HA Meta分析的森林圖

2.2.6肝纖維化指標(biāo)LN6項RCT研究[3～8]對該指標(biāo)進(jìn)行報道,6項異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=10.50,P=0.06;I2=52%),認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在中度異質(zhì)性,采取隨機效應(yīng)模型MD=-48.94(95%CI:-63.20,-34.67)。恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖治療組HA值低于單用恩替卡韋對照組，Z=6.72(P<0.00001)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

圖6　肝纖維化指標(biāo)LN Meta分析的森林圖

2.2.7肝纖維化指標(biāo)PCIII6項研究[3～8]對該指標(biāo)進(jìn)行報道,其異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=84.13,P<0.00001;I2=94%),認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性,采取隨機效應(yīng)模型MD=-72.99(-112.15,-33.83,)。治療組PCⅢ降低幅度大于對照組,Z=3.65,(P=0.0003)。差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

圖7　肝纖維化指標(biāo)III Meta分析的森林圖

2.2.8肝纖維化指標(biāo)IV-C6項研究[3～8]對該指標(biāo)進(jìn)行報道,6項異質(zhì)性檢驗結(jié)果(Chi2=64.46,P<0.00001;I2=92%),認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性,采取隨機效應(yīng)模型MD=-53.04(-78.58,-27.50)。治療組Ⅳ-C值低于對照組Z=4.07(P<0.0001),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 見圖8。

圖8　肝纖維化指標(biāo)IV-C Meta分析的森林圖

3　討論

3.1抗肝纖維化的治療肝纖維化是一個可逆的創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng),其特點是細(xì)胞外基質(zhì)的積累,也就是是疤痕組織形成,它是慢性,非自限性肝臟疾病之后發(fā)生,因此消除肝纖維化的有效方式是去抗病毒治療,但單純用西藥或中藥治療有其優(yōu)點和不足,單純西藥治療容易引起耐藥性,一旦耐藥會使原有病情惡化,加速發(fā)展為肝衰竭,使肝移植、HCC發(fā)生的風(fēng)險增加,使死亡風(fēng)險增加。而單純用中藥的抗病毒的效果不如西藥,因此在肝硬化的治療中,采取中西結(jié)合,統(tǒng)籌兼顧方法能達(dá)到更好的抗纖維化的效果。安絡(luò)化纖丸根據(jù)肝硬化多為“本虛標(biāo)實、瘀熱、痰毒、阻滯肝絡(luò)”的特點,由地黃、三七、水蛭、僵蠶、地龍、白術(shù)、郁金、牛黃、牡丹皮、大黃、生麥芽等多味中藥組成,可清除肝內(nèi)瘀積,活血祛瘀,促進(jìn)肝纖維化的降解和吸收。

3.2安全性分析所有納入研究的恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸的病例,6個研究中有2個研究報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況,其中[5]研究報道治療組有1例出現(xiàn)月經(jīng)量增多,治療組有2例出現(xiàn)輕微腹瀉,查大便常規(guī)未見異常,未予特殊處理,繼續(xù)用藥均有緩解；[6]研究未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.3本系統(tǒng)評價的局限性本次評價因符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究太少,且現(xiàn)有文獻(xiàn)資料雖寫了隨機但都未報道隨機分組方案的產(chǎn)生和分配序列的隱藏方法,所有研究均未采用盲法,因而難于防止選擇偏倚。在納入6項研究中,經(jīng)過偏倚風(fēng)險評估得出：6項研究均為高度風(fēng)險偏移,因此,本系統(tǒng)評價所獲得的結(jié)果論證強度不高,影響了該系統(tǒng)研究質(zhì)量和結(jié)論。

3.4結(jié)論本研究共收集到6篇文獻(xiàn),共370例,6篇文獻(xiàn)均采用了恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸,試驗都納入了符合臨床中公認(rèn)的肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人, 因而具有代表性,經(jīng)過Meta的分析初步表明:恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸能使患者肝功能ALT、TBLL水平均有不同程度改善,肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、III型前膠(PCIII)、IV型膠原蛋較單用恩替卡韋治療顯著降低,治療組與對照組的療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,證明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸有明顯的抗纖維化作用并可使代償性肝硬化在一定程度上逆轉(zhuǎn),且無明顯藥物不良反應(yīng)。但現(xiàn)有的研究還不夠完善,我們期待將來有更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗,來更準(zhǔn)確、全面的對恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙型肝炎肝纖維化療效做出評價。

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通訊作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.12.020

文章編號：1003-8914(2016)-12-1722-05

收稿日期：(本文校對：陳海峰2015-09-29)

Meta Analysis on Entecavir combined with Anluohuaxian Pills in the Treatment of Hepatitis B-related Cirrhosis

WEN Zhixi1WANG Zhenchang2△ZHENG Jinghui3XIONG Mingpeng1

(1. Grade 2014 Graduate, Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Guangxi, Nanning 530001, China；2. DepartmentofHepatology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangxi,Nanning530001,China；3.DepartmentofCardiology,RuikangHospitalaffiliatedtoGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangxi,Nanning530001,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the effect of entecavir (ETV) combined with Anluohuaxian pills in the treatment of hepatitis B-related cirrhosis. MethodsThe RCT studies of combination therapy of entecavir (ETV) and Anluohuaxian for cirrhosis patients with hepatitis B were searched, while the control group received ETV. So as to Rev Man 5.1 software was used for Meta analysis. ResultsEntecavir in combination with Anluohuaxian pills could improve the level of ALT and TBLL, the integrative therapy could also significantly reduce the liver fibrosis indexes: HA, LN, PCIII, IV-C which were better than those of the control group, and there were significant differences. The observation of literatures were less than 7 papers, so we cannot make the funnel plot analysis. ConclusionETV in combination with Anluohuaxian pills have better than single use of ETV on the patients with hepatitis B-related cirrhosis, and has a greater potential.

Key words：Entecavir; Anluohuaxian pill; Hepatitis B-related cirrhosis; Random