王明波，王自良，譚永順

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枸櫞酸鈉與肝素鈉應(yīng)用于血液透析患者封存Cuff導(dǎo)管的安全性和有效性對(duì)照研究

王明波，王自良，譚永順

萊蕪市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 萊蕪 271199

[摘要]目的對(duì)比枸櫞酸鈉與肝素鈉應(yīng)用于血液透析患者封存Cuff導(dǎo)管的有效性和安全性。方法共納入70例患者，隨機(jī)分為2組，分別采用4%枸櫞酸鈉及5%肝素鈉封管，記錄并統(tǒng)計(jì)封管后的不良反應(yīng)，封管前后的凝血指標(biāo)、血Ca2+，導(dǎo)管功能不良、導(dǎo)管相關(guān)性感染(CRIs)及導(dǎo)管內(nèi)血栓等情況。結(jié)果兩組在封管后無明顯不良反應(yīng)；至研究終點(diǎn)時(shí)枸櫞酸鈉組出現(xiàn)皮下出血2例(5.56%)，肝素鈉組為8例(20.51%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組封管前PT、APTT、PLT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，封管后，肝素鈉組PT、APTT均顯著延長(zhǎng)，PLT顯著降低，與枸櫞酸鈉組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組封管前后血清Ca2+均無顯著變化(P>0.05)。枸櫞酸鈉組導(dǎo)管內(nèi)抽吸出血栓例次數(shù)明顯多于肝素鈉組(P<0.05)，兩組血流量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組導(dǎo)管功能不良發(fā)生率及導(dǎo)管交換或去除次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論枸櫞酸鈉封存Cuff導(dǎo)管可達(dá)到與肝素鈉類似的抗凝效果，并可明顯降低出血傾向，還可一定程度降低CRIs的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]枸櫞酸鈉；肝素鈉；血液透析；封管

0　引言

近年來中國(guó)透析人數(shù)呈倍數(shù)增長(zhǎng)，且老年人比例高達(dá)54.8%。透析原因中，糖尿病腎病已經(jīng)超過慢性腎小球腎炎，躍居透析病因首位，這些患者往往血管條件較差，帶Cuff的中心靜脈導(dǎo)管因操作方便，無需血管反復(fù)穿刺，在臨時(shí)或永久性透析通路中應(yīng)用逐漸增多。為了維持導(dǎo)管開放、延長(zhǎng)其使用壽命，減少血管通路障礙引起一系列并發(fā)癥，采用安全有效的抗凝劑進(jìn)行封管十分關(guān)鍵。肝素鈉因其良好的封管效果一直以來被臨床廣泛應(yīng)用[1]，但常引起封管后凝血時(shí)間延長(zhǎng)，而枸櫞酸鈉作為一種局部抗凝劑，可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。為此，本研究對(duì)這兩種封管液在封存Cuff導(dǎo)管中的應(yīng)用效果及安全性進(jìn)行對(duì)照研究，以期為Cuff導(dǎo)管的封存提供更為安全有效的抗凝選擇。

1　資料與方法

1.1臨床資料2012年6月至2014年12月，在我科行長(zhǎng)期帶Cuff頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管作為永久性血管通路的透析患者70例。男43例，女27例；年齡38～72歲，平均年齡(52.36±25.78)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①年齡18～75歲；②以長(zhǎng)期導(dǎo)管為通路的維持性血液透析患者，且維持血液透析至少3個(gè)月；③無出血性疾病或其他血液系統(tǒng)疾病；④對(duì)本研究中所用封管液無過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頸部組織結(jié)構(gòu)改變不宜行頸內(nèi)靜脈置管者；②安裝起搏器者；③接受抗凝治療者；④間斷使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺者；⑤合并凝血障礙性疾病、出血性疾病者。將70例患者采用隨機(jī)數(shù)字法分肝素鈉組與枸櫞酸鈉，每組35例，兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2置管方法均選取右側(cè)頸內(nèi)靜脈，采用Seld-inger(經(jīng)皮穿刺血管插管)技術(shù)行帶Cuff的雙腔中心靜脈導(dǎo)管置管，置管后經(jīng)X線檢查確認(rèn)導(dǎo)管尖端達(dá)右心房或上腔靜脈與右心房交界處[3]。所有患者均使用金寶公司透析機(jī)進(jìn)行血液透析，透析前采用5 000 U低分子肝素鈣自中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)注入，透析中不再追加使用抗凝劑，透析結(jié)束后采用生理鹽水20 mL彈丸式?jīng)_洗導(dǎo)管腔，根據(jù)導(dǎo)管封管容積抽取相應(yīng)容量的封管液注入管腔進(jìn)行封管，兩組患者封管液分別為5%肝素鈉及4%枸櫞酸鈉。

1.3觀察指標(biāo)①封管前后凝血指標(biāo)及血清電解質(zhì)等變化：在透析結(jié)束前，將血泵流速調(diào)節(jié)至100 mL/min,30 s后抽取導(dǎo)管動(dòng)脈端血液進(jìn)行PT(凝血酶原時(shí)間)、APTT(活化部分凝血酶時(shí)間)、PLT及血清Ca2+檢測(cè)，封管完成后抽取外周靜脈血進(jìn)行上述4項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。②兩組患者出血情況比較：詳細(xì)記錄兩組患者研究終點(diǎn)出血傾向情況(皮下出血、上消化道出血、鼻衄和腦出血)。研究終點(diǎn)：本研究結(jié)束日(置管日起1年)或因感染、導(dǎo)管功能不良需改其他血管通路進(jìn)行血液透析。③并發(fā)癥：觀察兩組至研究終點(diǎn)時(shí)置管并發(fā)癥(導(dǎo)管功能不良、血栓形成及CRIs發(fā)生次數(shù))。血流量<200 mL/min需使用尿激酶進(jìn)行溶栓治療方可恢復(fù)有效血流量診斷為導(dǎo)管功能不良，因?qū)Ч苜N壁通過調(diào)整導(dǎo)管位置后血流量可有效改善者不納入其中。血流量導(dǎo)管使用前采用10 mL注射器自管腔內(nèi)抽吸2 mL封管液注于紗布上，觀察血栓形成情況。CRIs(導(dǎo)管相關(guān)性感染)[4]：透析前無感染癥狀，透析中或透析后體溫>38 ℃或顫抖，導(dǎo)管管腔血培養(yǎng)至少1次陽性，排除其他感染性疾病者。本研究中CRIs發(fā)生次數(shù)為每1 000導(dǎo)管透析日發(fā)生CRIs的次數(shù)。

2　結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1　兩組患者基線資料比較(例)

2.2兩組患者封管后不良反應(yīng)及至研究終點(diǎn)時(shí)出血情況比較兩組患者在封管后無口唇麻木及心率紊亂等不良反應(yīng)；至研究終點(diǎn)時(shí)枸櫞酸鈉組出現(xiàn)皮下出血2例(5.56%)，肝素鈉組為8例(20.51%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者封管前后PT、APTT及血清Ca2+比較兩組患者封管前PT、APTT、PLT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。封管后，肝素鈉組PT、APTT均顯著延長(zhǎng)，PLT顯著降低，與枸櫞酸鈉組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組封管前后血清Ca2+均無顯著變化，見表3。

表2　兩組患者出血情況比較

表3　兩組患者封管前后PT、APTT及血清Ca2+比較

2.4兩組患者透析療效、導(dǎo)管通暢及CRIs發(fā)生情況比較枸櫞酸鈉組導(dǎo)管內(nèi)抽吸出血栓例次數(shù)明顯多于肝素鈉組，但均易于完整抽出，兩組血流量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組導(dǎo)管功能不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)使用尿激酶溶栓后，多數(shù)患者可維持導(dǎo)管通暢，無法維持導(dǎo)管通暢者給予導(dǎo)管交換或去除，見表4。

表4　兩組患者透析療效、導(dǎo)管通暢及CRI發(fā)生情況比較

3　討論

近年來，慢性腎臟疾病患者數(shù)急劇增加，終末期腎病發(fā)病率也隨之明顯升高，已成為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。隨著醫(yī)療條件及國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)制度的不斷完善，人民生活水平的提高，越來越多的終末期腎病患者接受血液凈化治療。血管通路被譽(yù)為血液透析患者的生命線，對(duì)患者的長(zhǎng)期存活率具有重要的影響，因此，建立一條穩(wěn)定、可靠、安全的血管通路至關(guān)重要。自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺因其并發(fā)癥發(fā)生率低、使用壽命長(zhǎng)，被美國(guó)最新腎臟病與透析指南(DOQI)推薦為首選的血管通路，但由于透析患者透析時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)及部分患者血管條件差，外周血管資源耗竭，使得動(dòng)靜脈內(nèi)瘺手術(shù)困難，只能留置建立隧道、帶滌綸套的中心靜脈導(dǎo)管作為永久性血管通路[5]。近年來，隨著帶Cuff的雙腔中心靜脈導(dǎo)管的廣泛使用，其相關(guān)的并發(fā)癥逐漸被人們認(rèn)識(shí)，其中最常見、最主要的并發(fā)癥為導(dǎo)管功能不良。導(dǎo)管功能不良的出現(xiàn)可導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)血流量下降，使之不能滿足透析治療要求或?qū)е翪RIs的發(fā)生。研究顯示，血栓或纖維蛋白鞘的形成、導(dǎo)管感染是導(dǎo)管功能不良發(fā)生的主要原因，其形成機(jī)制極其復(fù)雜，影響因素也眾多，但應(yīng)用封管液可在一定程度上減少這種并發(fā)癥的發(fā)生[6]。

肝素鈉是目前臨床上最常用的抗凝劑及封管液，其通過結(jié)合抗凝血酶Ⅲ并使之激活，增強(qiáng)凝血酶Ⅲ對(duì)活化因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅹ、Ⅺ及Ⅻ的抑制作用，阻止血小板的聚集及凝血激活酶的形成，從而抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，阻斷凝血過程。肝素鈉雖然體內(nèi)作用時(shí)間短暫，但患者至腎功能不全晚期時(shí)，其半衰期會(huì)延長(zhǎng)達(dá)60～90 min，因而會(huì)存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)，封管液與管腔內(nèi)生理鹽水混合，在注入導(dǎo)管時(shí)，封管液可從導(dǎo)管尖端溢出，體外模擬試驗(yàn)顯示，在注入0.4 mL(30%)的封管液至1.4 mL的MAHUKAR導(dǎo)管中時(shí)，封管液明顯溢出，而溢出的肝素鈉可產(chǎn)生全身抗凝作用，明顯影響患者凝血功能[7]。有報(bào)道，血液透析后給予2 mL肝素(5 000 IU/mL)封管后10 min，患者活化部分凝血酶原時(shí)間(INR)比值>3.75,即患者血液呈不凝狀態(tài)，而這種血液不凝狀態(tài)可持續(xù)至封管后130 min[8]。

枸櫞酸鈉中的枸櫞酸根可螯合Ca2+，生成難以解離的枸櫞酸鈣可溶性復(fù)合物，使血中Ca2+減少，而鈣為凝血過程中的必需物質(zhì)，因此，枸櫞酸鈉可通過上述機(jī)制達(dá)到抗凝目的。與肝素鈉相比，枸櫞酸鈉不會(huì)產(chǎn)生全身抗凝作用，枸櫞酸根進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)迅速經(jīng)三羧酸循環(huán)代謝為HCO-,不會(huì)產(chǎn)生明顯遺留效應(yīng)。研究表明，即使全部封管劑量的低濃度的枸櫞酸鈉注入血管內(nèi)，患者Ca2+也僅會(huì)下降10%[9]。本研究顯示，兩組患者封管前后血Ca2+水平均無明顯變化，而肝素鈉組封管后PT、APTT顯著延長(zhǎng)，PLT也明顯下降，與枸櫞酸鈉組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肝素鈉組出血傾向也高于枸櫞酸鈉組。

本研究顯示，枸櫞酸鈉組導(dǎo)管內(nèi)血栓抽吸出的比例遠(yuǎn)高于肝素鈉組，但都易于完整抽出，而兩組導(dǎo)管血流量無明顯差異，即枸櫞酸鈉組血栓形成未對(duì)導(dǎo)管血流量造成嚴(yán)重影響。兩組導(dǎo)管功能不良發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，枸櫞酸鈉組CRIs發(fā)生次數(shù)低于肝素鈉組，但差異不顯著。枸櫞酸鈉具有較高的抗微生物特性，研究顯示，>0.5%的枸櫞酸鈉具有抗微生素膜聚集作用，對(duì)葡萄球菌類還具有一定的殺菌效果。Yon等[10]報(bào)道，4%枸櫞酸鈉組CRIs的發(fā)生率為0.81/1 000導(dǎo)管日，而肝素鈉(500 IU/mL)組為1.9/1 000導(dǎo)管日，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究顯示，肝素鈉組與枸櫞酸鈉組CRIs發(fā)生率分別為1.26/1 000導(dǎo)管日和0.98/1 000導(dǎo)管日，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。由此可見，有關(guān)4%枸櫞酸鈉能否降低CRIs發(fā)生率的報(bào)道結(jié)果不一，考慮與病例來源、操作差異和患者自身維護(hù)等多種因素有關(guān)，仍有待多中心、大樣本研究證實(shí)。

綜上所述，4%枸櫞酸鈉應(yīng)用于帶Cuff中心靜脈導(dǎo)管置管封管，不僅可達(dá)到與傳統(tǒng)肝素鈉類似的封管效果，而且對(duì)透析后凝血功能無影響，可顯著降低局部或全身出血傾向，還可在一定程度上降低CRIs的發(fā)生率，值得注意的是，其導(dǎo)管內(nèi)血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，在透析前應(yīng)快速且足量地抽吸封管液，以防血栓進(jìn)入血管內(nèi)[12]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Power A,Duncan N,Singh SK,et al.Sodium citrate versus heparin catheter locks for cuffed central venous catheters:a single-center randomized controlled trial[J].Am J Kidney Dis,2009,53(6):1034-1041.

[2]孫雪峰.血液透析中心靜脈導(dǎo)管如何合理抗凝[J].中國(guó)血液凈化,2015,1(14):13-17.

[3]薛志強(qiáng),曾石養(yǎng).尿激酶24小時(shí)停留封管溶栓治療對(duì)頸內(nèi)靜脈留置雙腔透析導(dǎo)管內(nèi)血栓形成的療效研究[J].中國(guó)血液凈化,2010,9(5):265-268.

[4]崔琳琳,葉朝陽.中心靜脈長(zhǎng)期留置導(dǎo)管常用封管液及封管方法[J].中國(guó)血液凈化,2015,1(14):5-9.

[5]Donati G,Colì L,Cianciolo G,et al.Thrombosis of tunneled- cuffed hemodialysis catheters:treatment with high-dose urokinase lock therapy[J].Artif Organs,2012,36(1):21-28.

[6]Hu HH,Hsu CY,Fang HC,et al.Low-dose heparin retention in temporary hemodialysis double- lumen catheter does not increase catheter occlusion and might reduce risk of bleeding[J].Blood Purif,2011,32(3):232-237.

[7]葉朝陽,林曰勇.血液透析血管通路的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)血液凈化,2009,8(7):356-358.

[8]Chen FK,Li JJ,Song Y,et al.Concentrated sodium chloride catheter lock solution-a new effective alternative method for hemodialysis patients with high bleeding risk[J].REN Fail,2014,36(1):17-22.

[9]Shanks RM,Sargent JL,Martinez RM,et al.Catheter lock solutions influence staphylococcal biofilm formation on abiotic surfaces[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(8):2247-2255.

[10]Yon CK,Low CL.Sodium citrate 4% versus heparin as a lock solution in hemodialysis patients with central venous catheters[J].Am J Health Syst Pharm,2013,70(2):131-136.

[11]金驪珠,崔天蕾,阿勇,等.不同濃度肝素封管液在帶Cuff的深靜脈留置導(dǎo)管中的應(yīng)用研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(3):276-278.

[12]苑援,戎殳,葉朝陽,等.46.7%的枸櫞酸鈉溶液在血液透析患者長(zhǎng)期留置導(dǎo)管封管的應(yīng)用[J].中華腎臟病雜志,2007,23(2):110-112.

收稿日期：2015-11-22

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607021

Comparative study of the safety and efficacy of sodium citrate and heparin for cuff tube sealing of patients with hemodialysis

WANG Ming-bo,WANG Zi-liang,TAN Yong-shun

(Department of Urology,Laiwu City People′s Hospital,Laiwu 271199,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy and safety of sodium citrate and heparin for cuff tube sealing of patients with hemodialysis.MethodsTotally 70 patients were randomly divided into two groups.Patients in the two groups used 4% sodium citrate or 5% heparin to seal tube.The adverse reactions after tube sealing,the coagulation,blood Ca2+before and after the tube sealing,adverse catheter function,catheter-related infections (CRIs) and inner catheter thrombus were recorded.ResultsThe two groups showed no significant adverse reactions after tube sealing;to the end of the study,2 patients (5.56%) of sodium citrate group had subcutaneous hemorrhage,and 8 cases (20.51%) of the heparin group had bleeding,the difference being statistically significant (P<0.05).The PT,APTT and PLT of the two groups showed no significant difference before tube sealing (P>0.05);after tube sealing,the PT and APTT of the heparin group were significantly prolonged,and the PLT was decreased significantly compared with the sodium citrate group,the difference being statistically significant (P<0.05).The serum Ca2+of the two groups before and after tube sealing did not change significantly (P>0.05).The number of cases of thrombosis on the sodium citrate group was significantly higher than the heparin group (P<0.05),but the blood flow of the two groups had no significant difference (P>0.05);the incidence of adverse catheter function and the number of catheter exchange or removal of the two groups had no significant difference (P>0.05).ConclusionSodium citrate used in cuff tube sealing can achieve similar anticoagulant effects of heparin and reduce the bleeding tendency,besides,it can reduce the incidence of CRIs to a certain extent.

Key words：Sodium citrate;Heparin;Hemodialysis;Tube sealing