陳松文　劉少穩(wěn)

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·指南解讀·

2015年歐洲心臟節(jié)律學會非瓣膜性心房顫動患者服用新型口服抗凝藥物實踐指導解讀

陳松文劉少穩(wěn)

新型口服抗凝藥物；心房顫動；介入治療

卒中是心房顫動(房顫，atrial fibrillation,AF)最危險而嚴重的并發(fā)癥?？鼓委熆梢燥@著降低房顫患者的卒中風險，改善預后，因而成為房顫治療的核心策略之一。在抗凝藥物的選擇上，新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants, NOAC)包括直接凝血酶抑制藥(達比加群酯)和Ⅹa因子抑制藥(阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班)，與傳統(tǒng)抗凝藥物維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)如華法林相比，NOAC具有起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、無需監(jiān)測藥物抗凝強度、有效/安全比高等顯著優(yōu)點[1-2]。目前，NOAC已被多個國家和地區(qū)食品藥品監(jiān)督部門批準應用于非瓣膜性房顫(Non-valvular AF)的抗凝治療，并得到最新國際指南的推薦[2-6]。2015年，歐洲心臟節(jié)律學會(EHRA)對其在2013年發(fā)布的非瓣膜性房顫患者服用NOAC實踐指導進行了更新[5-6]。新實踐指導增加了有關艾多沙班應用的相關數(shù)據(jù)，同時通過15個專題分別對NOAC患者依從性管理、應用時機、監(jiān)測指標、特殊臨床事件下的應用、出血處理等方面的臨床實踐給出具體建議。因多數(shù)專題與既往實踐指導類似，限于篇幅，本文擬就EHRA發(fā)布的新實踐指導的一些主要更新進行相應解讀。

1　瓣膜性及非瓣膜性房顫的界定

根據(jù)RE-ALIGN研究[7-8]的結果，達比加群酯不適用于機械瓣膜置換術后的患者。此外，由于缺乏在人工機械瓣膜置換術后房顫患者中的臨床應用資料，NOAC只被批準用于非瓣膜性房顫患者。因此，提到NOAC，首先需要確認瓣膜性及非瓣膜性房顫的定義。既往文獻所報道的瓣膜性房顫的患病率差異較大(4%～30%)，如此大的差異主要是對瓣膜性房顫的定義缺乏統(tǒng)一標準[2, 9-10]。在2012年歐洲心臟病學會(ESC)的房顫管理指南中，將瓣膜性房顫定義為與風濕性瓣膜病(主要是二尖瓣狹窄)或人工心臟瓣膜相關的房顫[4]。而在2014年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會/美國心律學會(AHA/ACC/HRS)的房顫管理指南中[2]，瓣膜性房顫被定義為與風濕性二尖瓣狹窄、機械性或生物性心臟瓣膜、二尖瓣修補相關的房顫。而在2015年EHRA實踐指導中則明確指出，瓣膜性房顫是指有機械性人工心臟瓣膜或中、重度二尖瓣狹窄(通常由風濕性原因導致)的房顫[6]，而伴有其他性質或類型瓣膜病變的房顫患者均屬于非瓣膜性房顫。由此可見，非瓣膜性房顫包括任何未經(jīng)手術或介入治療的輕度二尖瓣狹窄、二尖瓣反流，以及全部主動脈瓣、肺動脈瓣和三尖瓣的病變所伴隨的房顫，甚至包括進行生物性人工心臟瓣膜置換術后的房顫(表1)。在新實踐指導中，將生物性瓣膜置換及二尖瓣修補術后的房顫患者也列入NOAC的適用人群[6]。促成這一改變的原因，是在開展的多個NOAC臨床試驗研究(ROCKET-AF研究[11]、RE-LY研究[12]、ARISTOTLE研究[13])中，包含了一部分瓣膜病變比較嚴重的房顫患者，而這部分患者也在NOAC的臨床試驗中獲益[11-14]。此外，有學者甚至認為瓣膜性房顫應嚴格地定義為“風濕病房顫(rheumatic AF)”[12]。由此可見，嚴格界定瓣膜性房顫，將增加NOAC的適用人群?？傮w而言，新實踐指導對NOAC的適用人群定義的更為明確具體，推薦內(nèi)容也更為簡潔，且易于操作。

2　NOAC或華法林的選擇及SAMe-TT2R2評分的應用

新實踐指導強調(diào)抗凝藥物的選擇需要綜合評估患者的風險/獲益比，同時需要基于監(jiān)管當局核準的適應證及專業(yè)團體的指南。一般情況下，大多數(shù)指南推薦應用華法林而國際標準化比值(INR)控制不佳的患者選擇NOAC進行抗凝治療。但與非亞裔人群相比，亞裔人群對于華法林的耐受性較差，且大出血或顱內(nèi)出血的發(fā)生率較高[6]。而NOAC可以顯著降低亞裔人群出血及顱內(nèi)出血的風險，因此，新實踐指導指出亞裔人群可能更適合使用NOAC進行抗凝[15]。此外，NOAC的選擇需要考慮多種因素，尤其是可獲得性及治療費用等。特別是有胃腸道出血或潰瘍病史的患者，可能需要加用護胃藥物(如質子泵抑制藥、H2受體阻滯藥等)來降低胃腸道出血風險。

表1　房顫患者使用NOAC治療瓣膜病的適應證及禁忌證

注：NOAC，新型口服抗凝藥

新實踐指導推出SAMe-TT2R2評分用于預測應用華法林治療時INR控制不佳的患者。SAMe-TT2R2評分首次在2013年提出[16]，其得分總共8分，分別為女性(1分)，年齡<60歲(1分)，既往病史(包含至少下述2項：高血壓病、糖尿病、冠心病/心肌梗死、外周動脈疾病、充血性心力衰竭、卒中史、肺部病變、肝腎疾病，1分)，藥物治療(使用相互作用藥物，如胺碘酮，1分)，2年內(nèi)吸煙(2分)，種族(非高加索人，2分)。隨后，SAMe-TT2R2評分被證實可以有效判斷患者是否適合使用華法林抗凝，并且評分的高低與華法林抗凝治療的預后相關[16-18]。新實踐指導對SAMe-TT2R2評分尚未正式推薦，但建議可以作為一種參考。對于SAMe-TT2R2評分高(≥2分)的患者避免先嘗試華法林抗凝，而對于SAMe-TT2R2評分0～2分的患者則可先行華法林抗凝，并僅在華法林抗凝強度的穩(wěn)定性差或INR在治療窗內(nèi)的時間(TTR)<65%時，更改為NOAC抗凝[16]。

SAMe-TT2R2評分為華法林抗凝強度的不穩(wěn)定提供了一種實用的評價方法。由于國人基本上均屬于非高加索人，如果按照上述建議操作的話，需要抗凝患者的SAMe-TT2R2評分多在2分及以上，如果簡單套用SAMe-TT2R2評分標準，則可能導致NOAC的濫用。而在臨床實踐中，如果加強宣教及隨訪監(jiān)測，大多數(shù)國人應用華法林治療時TTR可控制在理想范圍內(nèi)。目前實踐中，應根據(jù)患者的病情及經(jīng)濟承受能力等多種因素綜合考慮，當患者INR控制不佳時，則應該加強宣教及隨訪監(jiān)測，同時也可以借鑒SAMe-TT2R2評分來評估是否需要更換為NOAC。

3　NOAC與腎功能

由于NOAC的代謝大部分(達比加群)或至少部分經(jīng)腎排泄，此外房顫患者如合并慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)可同時增加血栓栓塞和出血風險[1-2]，因此，NOAC的使用在一定程度上受患者腎功能的影響(表2)?？紤]到達比加群絕大部分經(jīng)腎排泄，因而對于合并CKD的患者來說，達比加群不應作為NOAC的首選藥物，尤其是當肌酐清除率(CrCl)接近30 ml/min時[1-2, 5-6]。對于需要透析治療的患者，則推薦選用華法林而不是NOAC[5-6]。

經(jīng)數(shù)年的研究，目前有四種NOAC在不同腎功能狀態(tài)下的藥代動力學情況已基本明確，對于使用NOAC的患者需要評估腎功能以了解NOAC的清除情況[1-2]。新實踐指導據(jù)此建議，使用NOAC的患者至少每年監(jiān)測一次腎功能，老年及體弱患者應該每半年監(jiān)測一次；另外，對伴有CKD的房顫患者也應加強對腎功能的監(jiān)測。目前實踐指導推薦CrCl的計算方式為Cockcroft-Gault方法，即CrCl=[(140-年齡)×體重(kg)]/[72×血清肌酸酐(mg/dl)]，女性則計算結果×0.85。因而多數(shù)NOAC的研究均采用上述計算方式來評估患者的腎功能。

腎功能狀態(tài)對于使用NOAC且擬擇期手術的房顫患者的術前停藥時間亦存在較多影響。新實踐指導根據(jù)出血風險和患者的腎功能，明確給出了大部分擇期手術術前停藥時間(表3)。值得注意的是，新實踐指導對停藥時間按照直接凝血酶抑制藥(達比加群酯)和Ⅹa因子抑制藥(阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班)進行分類[6]。

表2　不同腎功能情況下NOAC的應用

注：NOAC，新型口服抗凝藥；CKD，慢性腎?。籆rCl，肌酐清除率

表3　擇期手術前停用NOAC的時間建議

注：NOAC，新型口服抗凝藥物；CrCl，肌酐清除率；患者無嚴重出血風險和(或)獲得性局部出血表現(xiàn)，血藥谷濃度為末次用藥后≥12 h或≥24 h測定，無需使用低分子肝素或普通肝素進行橋接

4　NOAC在合并冠心病患者中的應用

房顫合并冠心病在臨床上比較常見，且患者的死亡率增加。目前，關于合并冠心病房顫患者抗栓治療的前瞻性臨床資料較為匱乏，尤其是關于NOAC的治療資料更少[2-6]。與單用阿司匹林相比，華法林聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷可以減少急性冠狀動脈綜合征介入治療術后的缺血事件[5-6]。對于合并穩(wěn)定性冠心病的房顫患者，使用NOAC治療即可，不需要聯(lián)合應用抗血小板藥物[5-6]。進行擇期介入治療的患者及急性冠狀動脈綜合征需要介入治療的患者，如果可能，術前暫停NOAC抗凝，有助于提高圍術期抗栓治療的安全性；而在需要聯(lián)合使用抗血小板藥物治療時，應選擇小劑量的NOAC，同時建議加用護胃藥物[6]。

對再血管化后的長期抗栓治療，新實踐指導給出了明確的建議。對于擇期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，推薦三聯(lián)抗栓治療(抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)1個月(裸金屬支架或新型藥物系統(tǒng)支架)，之后改為雙聯(lián)抗栓1年(抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷)；而對于接受第一代藥物洗脫支架的患者，三聯(lián)抗栓治療可能需要維持更長時間(3～6個月)。對于急性冠狀動脈綜合征患者，不管是藥物治療還是支架治療，6個月的三聯(lián)抗栓治療是需要的；如果出血風險較高且不可糾正，則可適當縮短三聯(lián)抗栓治療的時間，甚至改為雙聯(lián)抗栓治療；對于應用第一代藥物洗脫支架或高危動脈粥樣硬化風險而低出血風險患者，需要考慮更長時間的三聯(lián)抗栓治療(12個月)；對于穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者的長期抗栓治療，單藥抗凝治療即可，不需要聯(lián)合任何抗血小板藥物。

5　NOAC出血事件的處理

NOAC的有效治療窗較寬，與其他藥物、食物的相互作用少，抗凝強度穩(wěn)定，一般不需要常規(guī)監(jiān)測，僅在特殊情況下，如發(fā)生出血事件時，才需要監(jiān)測。在監(jiān)測NOAC的抗凝強度時，需要特別注意采血的時間點與末次給藥時間點間的關系。一般抗凝強度在給藥后3 h處于高峰，而在給藥后12 h(每日2次)或24 h(每日1次)則處于谷底。凝血參數(shù)谷濃度水平能較準確反映NOAC的抗凝強度，其中部分凝血活酶時間(APTT)谷值如果超過正常上限2倍，提示達比加群酯出血風險增加。

盡管應用NOAC也有出血并發(fā)癥發(fā)生，但總體而言，在Ⅲ期臨床試驗中，NOAC的出血事件較華法林顯著減少，尤其是顱內(nèi)出血以及危及生命的出血事件減少更顯著[11-13]。NOAC不僅僅是在出血發(fā)生率上低于或不劣于華法林，在出血的預后上也優(yōu)于華法林。此外，較少的出血事件也提高了抗凝治療的依從性，同樣可以減少患者的死亡率[6]。

目前，對于出血的處理策略仍然缺少前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，所推薦的處理辦法更多的是基于臨床前信息以及專家觀點。NOAC尚缺少特效拮抗劑或經(jīng)驗尚少，故對其出血的處理策略相對有限。因為NOAC的半衰期相對較短，故時間對于NOAC來說是最重要的“拮抗劑”。因此，新實踐指導強調(diào)，了解末次給藥情況和可能存在的影響NOAC血藥濃度的因素(如腎功能情況)十分關鍵。輕度出血可停藥1次或2次，中、重度出血需采取相應支持措施，如機械壓迫止血、手術止血、補液或輸血；服用NOAC后2 h內(nèi)，可以口服活性炭糾正?；颊呤褂眠_比加群酯出血時可選擇利尿或透析方法，發(fā)生致命性出血時還可選擇凝血酶原復合物濃縮物(50 U/kg，必要時加用25 U/kg)、活化凝血酶原復合物(50 U/kg，最大劑量每天200 U/Kg)及重組活化Ⅶ因子(90 μg/kg)部分逆轉NOAC的抗凝作用。此外，達比加群酯目前已經(jīng)有特異的拮抗劑Idarucizumab(5 g靜脈推注，臨床實踐指導撰寫期間尚未被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，但在2015年10月獲得了批準)，可以在數(shù)分鐘內(nèi)有效地逆轉達比加群酯的抗凝作用[19-21]。

新實踐指導在老版本的基礎上結合近年來的臨床資料，給出了一些具體的臨床實踐指導，更重視臨床實用性及方便性。但該指導主要基于各類NOAC的現(xiàn)有研究成果和臨床經(jīng)驗總結，主要是作為臨床實踐指導或臨床建議，而并非完整意義上的指南(Guideline)。此外還需注意，目前國內(nèi)臨床應用NOAC的相關資料和臨床經(jīng)驗仍相對匱乏，需要取得我國患者的NOAC應用數(shù)據(jù)，以提高療效，控制風險。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.07.013

200080上海，上海市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

劉少穩(wěn)，Email: shaowen.liu@hotmail.com

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2016-02-24)