膿毒癥患者抗菌藥物的個(gè)體化治療

李文雄

膿毒癥患者抗菌藥物的個(gè)體化治療

李文雄

膿毒癥； 個(gè)體化； 抗菌藥物； 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)； 碳青霉烯類(lèi)

膿毒癥定義為針對(duì)感染的宿主反應(yīng)失調(diào)引起的致命性器官功能障礙，其院內(nèi)病死率超過(guò)10 %，而患者出現(xiàn)膿毒性休克時(shí)，院內(nèi)病死率將超過(guò)40 %［1］。膿毒癥患者常遭受耐藥菌感染，同時(shí)具有器官功能障礙，抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）發(fā)生了顯著變化，從而影響抗菌藥物的療效，給藥方案應(yīng)根據(jù)其PK / PD特點(diǎn)實(shí)施個(gè)體化治療［2-3］。

1　基于PK / PD的抗菌藥物分型及其PK / PD目標(biāo)

基于PK / PD治療目標(biāo)，抗菌藥物可以分為兩大類(lèi)型，一類(lèi)為濃度依賴(lài)型：其臨床療效取決于f Cmax/ MIC或f AUC0-24/ MIC。例如，氨基糖苷類(lèi)抗生素的臨床療效取決于f Cmax/ MIC，當(dāng)

f Cmax/ MIC≥8～10時(shí)，其臨床療效顯著改善；而氟喹諾酮類(lèi)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的臨床療效取決于f AUC0-24/ MIC，當(dāng)f AUC0-24/ MIC≥125時(shí)，該類(lèi)藥物治療革蘭陰性桿菌感染的成功率顯著增加［4］。另一類(lèi)為時(shí)間依賴(lài)型：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、β內(nèi)酰胺類(lèi)（包括碳青霉烯類(lèi)）藥物屬于此類(lèi)抗菌藥物，其臨床療效取決于f %T＞MIC，在避免藥物不良反應(yīng)的前提下盡量延長(zhǎng)f %T＞MIC以達(dá)到最優(yōu)治療效果。β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的PK / PD靶值，頭孢菌素類(lèi)f %T＞MIC超過(guò)60 %～70 %；青霉素類(lèi)f %T ＞MIC 超過(guò)50 %；碳青霉烯類(lèi)f %T＞MIC 超過(guò)40 %。β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物之間的PK / PD靶值存在一定的差別，可能與抗菌藥物和青霉素結(jié)合蛋白的親和性高低有關(guān)，見(jiàn)表1。

表1　基于PK / PD的抗菌藥物分型［4］

2　抗菌藥物的優(yōu)化給藥方案

不同類(lèi)型抗菌藥物的PK / PD靶值有所不同。當(dāng)抗菌藥物對(duì)病原體的MIC發(fā)生改變時(shí)，需要對(duì)抗菌藥物的給藥方案進(jìn)行調(diào)整以達(dá)到恰當(dāng)?shù)腜K / PD靶值。

2.1濃度依賴(lài)型抗菌藥物

氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物具有首劑接觸效應(yīng)和較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。其臨床療效與f Cmax/ MIC呈正相關(guān)。當(dāng)對(duì)病原菌MIC不變時(shí)，Cmax越高，臨床療效越好。以往習(xí)慣于將藥物每日劑量分2～3次給藥。研究發(fā)現(xiàn)，在日劑量不變的情況下，每日1次給藥較多次給藥能獲得更大的Cmax/ MIC，從而提高抗菌活性和臨床療效［5］。由于每日1次給藥后患者的血藥濃度更高，藥物清除率增大，不良反應(yīng)反而有所減輕［5］。臨床研究顯示，阿米卡星治療革蘭陰性桿菌感染，每日1次給藥方案比分次給藥方案的臨床效果更好。NICOLAU 等［6］對(duì)2 184例接受5～7 mg / kg慶大霉素或妥布霉素治療的成年感染患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，患者治療時(shí)間≥6 d，采用每日1次給藥方案，腎毒性的發(fā)生率僅為1.2 %，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)腎毒性發(fā)生率增加，治療6 d后腎毒性發(fā)生率為2 %，11 d后為3.3 %；而每日多次給藥方案的腎毒性發(fā)生率為3 %～5 %。

氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物多數(shù)具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)和較高的組織濃度，且抗菌藥物后效應(yīng)隨組織濃度增加而增大。當(dāng)f AUC0-24/ MIC達(dá)到125～250時(shí)，無(wú)論是臨床療效還是微生物學(xué)清除率都能達(dá)到最優(yōu)［7］。此時(shí)既保證抗菌藥物能殺死病原菌，又能避免誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，從而保持藥物對(duì)病原菌的敏感性［8］。在一項(xiàng)左氧氟沙星 750 mg，每日1次×5 d對(duì)比500 mg，每日1次×10 d治療社區(qū)獲得性肺炎的研究中，兩組患者之間的臨床治愈率沒(méi)有顯著差異；治療第3天，前者膿痰和發(fā)熱的消失率顯著高于后者［9］。推測(cè)這種類(lèi)型抗菌藥物采用高劑量、短期治療方法可縮短患者癥狀持續(xù)時(shí)間［10］。

2.2時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物

時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物的殺菌效果與f %T＞MIC相關(guān)。有研究顯示，當(dāng)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素f %T＞MIC達(dá)到100 %時(shí)，臨床治愈率顯著改善，而血藥濃度超過(guò)MIC 4～5倍時(shí)，表現(xiàn)為最大殺菌效應(yīng)，并可防止誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥［11-13］。因此，此類(lèi)藥物的PK / PD靶值是盡量延長(zhǎng)f %T＞MIC，并使血藥濃度超過(guò)MIC 4～5倍而不導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)。時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物的優(yōu)化給藥方案主要包括延長(zhǎng)抗菌藥物的輸注時(shí)間或連續(xù)輸注，以及提高給藥的劑量和頻率。

2.2.1延長(zhǎng)輸注時(shí)間與連續(xù)輸注 延長(zhǎng)輸注時(shí)間或連續(xù)輸注對(duì)于β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是行之有效的給藥策略。連續(xù)輸注療法的目的是將血藥濃度維持于MIC之上。在一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者進(jìn)行亞胺培南PK的研究中，采用0.5 g，每6小時(shí)1次的給藥方案，每次給藥的輸注時(shí)間設(shè)定為0.5 h或2 h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)亞胺培南對(duì)細(xì)菌的MIC分別為4、2 、1 mg / L時(shí)，輸注時(shí)間為0.5 h組的f %T ＞4×MIC分別為21.5 %、38.6 %和57.5 %，而輸注時(shí)間為2 h組的f %T＞4×MIC分別為26.9 %、48.0 %和65.4 %。表明在健康人群中延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間可以有效提高f %T＞4×MIC［14］。

BODEY等［15］在聯(lián)合使用羧芐西林和頭孢孟多治療490例粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的研究中，采用連續(xù)輸注的給藥方式可以獲得65 %的治愈率，而常規(guī)的間斷輸注方式只有57 %的治愈率；在重度粒細(xì)胞缺乏患者中，使用頭孢孟多進(jìn)行連續(xù)輸注的臨床療效是間斷輸注的3倍（65 % 對(duì) 21 %）。隨后多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，與間斷輸注方式相比，連續(xù)輸注β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素可以獲得較高的臨床治愈率或微生物清除率［16-17］。

抗菌藥物連續(xù)輸注存在一些缺陷。藥物在常溫下不穩(wěn)定，隨著輸注時(shí)間的延長(zhǎng)藥效會(huì)降低。例如，臨床常用的亞胺培南和美羅培南在室溫下的穩(wěn)定時(shí)間是3.5～6 h，且隨著溫度的升高，穩(wěn)定時(shí)間相對(duì)縮短。另外，使用連續(xù)輸注方法需要單獨(dú)的靜脈通道以防止藥物理化性質(zhì)的不兼容性。這些不利因素一定程度上限制了抗菌藥物連續(xù)輸注的臨床應(yīng)用。

2.2.2提高給藥劑量和頻率 提高給藥劑量和給藥頻率也可以提高f %T＞MIC。一項(xiàng)涉及9例呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者的隨機(jī)、交叉研究中，當(dāng)MIC分別為4、2、1 mg / L時(shí)，每次給予亞胺培南0.5 g，f %T＞4×MIC分別為17.7 %、53.8 %和76.5 %，而每次給予亞胺培南1 g，f %T＞4×MIC分別為60.3 %、77.8 %和93.4 %［18］。因此，當(dāng)MIC較高時(shí)，提高給藥劑量可以顯著提高f %T＞4×MIC，從而可能改善治療效果。LUDWIG等［19］采用蒙特卡洛模擬法評(píng)價(jià)亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦對(duì)銅綠假單胞菌的殺菌累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative fraction of response ，CFR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增加這些藥物的劑量可以不同程度的增加CFR。

對(duì)于β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，增加1倍的藥物劑量，并不能使f %T＞MIC增加1倍，也不能使抗菌藥物暴露最大化，同時(shí)增加了治療費(fèi)用。因此，在能達(dá)到PK / PD靶值的前提下，優(yōu)先選擇延長(zhǎng)抗菌藥物輸注時(shí)間或連續(xù)輸注方案。

3　膿毒癥患者抗菌藥物的PK變化與個(gè)體化治療

膿毒癥患者病理生理學(xué)的改變可以影響抗菌藥物的PK參數(shù)，此時(shí)用藥方案必須加以調(diào)整以獲得最優(yōu)的PK / PD靶值。

3.1表觀(guān)分布容積

表觀(guān)分布容積（apparent volume of distribution，Vd）是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后體內(nèi)藥量與血藥濃度之比。Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積，反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短；反之，Vd越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)。Vd主要決定抗菌藥物的負(fù)荷劑量。

氨基糖苷類(lèi)、β內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)、利奈唑胺等屬于親水性抗菌藥物，它們不能通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，主要分布于血液與體液系統(tǒng)，正常情況下其Vd較小，一般為0.2～0.6 L / kg。當(dāng)血管內(nèi)液體向第三間隙轉(zhuǎn)移時(shí)，患者Vd增加。親水性抗菌藥物通常主要經(jīng)腎臟清除。氟喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、替加環(huán)素、林可霉素、克林霉素等屬于親脂性抗菌藥物，主要分布于脂肪組織，可以穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。由于人體具有豐富的脂肪組織，親脂性抗菌藥物的Vd較大，一般為0.6～3.6 L / kg，其中，替加環(huán)素的Vd可高達(dá)7～10 L / kg。親脂性抗菌藥物的Vd不受體內(nèi)液體分布的影響，通常主要經(jīng)肝臟清除。

膿毒癥狀態(tài)下，患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征，導(dǎo)致血管內(nèi)液體大量轉(zhuǎn)移至第三間隙，特別是膿毒性休克患者。由于患者不得不接受輸液以維持有效的循環(huán)血量，親水性抗菌藥物的Vd顯著增加［20］，此時(shí)需要提高抗菌藥物的負(fù)荷劑量以盡快達(dá)到PK / PD靶值。

3.2藥物清除率

藥物清除率（clearance，CL）是指單位時(shí)間內(nèi)有多少血容量中的藥物被完全清除，通常以“L / h”或“mL / min”表示。清除率越大，所需的藥物總劑量就越大。因此，藥物清除率決定了抗菌藥物的維持劑量。

膿毒癥患者易并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。一旦出現(xiàn)AKI，患者肌酐清除率顯著降低。如果藥物主要經(jīng)腎臟清除，常規(guī)劑量給藥會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，從而誘發(fā)不良反應(yīng)，此時(shí)需要降低藥物的維持劑量［21］。對(duì)于需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的AKI患者，藥物的維持劑量取決于非RRT清除率和RRT清除率［22］。非RRT清除率是殘余腎功能對(duì)藥物的清除率與藥物非腎臟清除率（通常指肝臟對(duì)藥物的清除率）之和；RRT清除率與RRT模式、劑量、稀釋方式、濾膜吸附特性和表面積、藥物的篩選系數(shù)有關(guān)。

當(dāng)肌酐清除率超過(guò)130 mL / min時(shí)，即腎臟清除率增強(qiáng)（augmented renal clearance，ARC）現(xiàn)象，使經(jīng)腎清除的抗菌藥物被過(guò)快清除，血藥濃度迅速降低，從而影響治療效果。這一現(xiàn)象通常發(fā)生在膿毒癥的早期階段，此時(shí)患者處于高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，器官功能尚未受損，高心輸出量加快了器官對(duì)抗菌藥物的清除。CLAUS等［23］觀(guān)察了128例重癥感染患者，56 %患者在整個(gè)病程中發(fā)生過(guò)ARC，并且，ARC患者抗菌藥物治療的失敗率更高。即使是血肌酐正常的患者，也存在ARC現(xiàn)象［24］。

過(guò)去，我們比較關(guān)注腎功能障礙患者藥物劑量的調(diào)整，擔(dān)心抗菌藥物過(guò)量給患者帶來(lái)的安全性問(wèn)題。實(shí)際上，在膿毒癥的早期，更為常見(jiàn)的是ARC現(xiàn)象。當(dāng)ARC發(fā)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加抗菌藥物劑量以維持有效的血藥濃度和組織濃度。對(duì)于肝功能障礙患者，如果藥物主要經(jīng)肝臟清除，常規(guī)劑量給藥會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，此時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物說(shuō)明書(shū)恰當(dāng)降低藥物的維持劑量。腎功能障礙患者應(yīng)盡量選擇主要經(jīng)肝臟清除的藥物，此時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。同理，肝功能障礙患者應(yīng)盡量選擇主要經(jīng)腎臟清除的藥物。

3.3組織穿透力

嚴(yán)重膿毒癥時(shí)，由于組織低灌注，抗菌藥物到達(dá)感染部位的能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者感染部位組織的抗菌藥物濃度較正常情況下低80%～90%，即抗菌藥物在感染部位的組織穿透能力下降［21］。這就解釋了有些患者使用了正確的抗菌藥物和常規(guī)劑量，抗感染療效仍然欠佳的原因。此時(shí)，不僅要考慮增加藥物劑量，更重要的是要改善組織灌注［21］。

3.4蛋白結(jié)合力

抗菌藥物的蛋白結(jié)合率是指其與血漿蛋白（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）的結(jié)合百分比。通常將蛋白結(jié)合率 ＞70 %、30 %～70 %和 ＜30 %的抗菌藥物分別稱(chēng)為高、中和低蛋白結(jié)合率抗菌藥物。膿毒癥患者易出現(xiàn)低蛋白血癥，導(dǎo)致與血清蛋白結(jié)合的藥物總量減少，血漿游離藥物增加，使抗菌藥物更多的分布到血管外組織而增加Vd，同時(shí)，CL隨其血漿游離藥物濃度的升高而增加［25-26］。

高蛋白結(jié)合率抗菌藥物的PK在低蛋白血癥時(shí)發(fā)生了顯著變化。中、高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物，如頭孢曲松、氟氯西林、厄他培南、達(dá)托霉素等在低蛋白血癥患者中的Vd可能增加1倍。對(duì)于濃度依賴(lài)型抗菌藥物，Vd增加導(dǎo)致Cmax降低，從而降低了抗菌藥物的療效；對(duì)于時(shí)間依賴(lài)型的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，CL增加會(huì)導(dǎo)致給藥間隔時(shí)間內(nèi)血藥濃度降低，從而影響其抗感染療效。對(duì)于高蛋白結(jié)合率的抗菌藥物，在低蛋白血癥時(shí)應(yīng)適當(dāng)提高抗菌藥物的負(fù)荷劑量和 （或）給藥頻率。例如，頭孢曲松的蛋白結(jié)合率超過(guò)90 %，在低蛋白血癥時(shí)，Vd增加了90 %，CL增加了100 %［27］。提示藥物的負(fù)荷劑量和維持劑量均需要增加大約1倍，才能達(dá)到與維持有效的PK / PD靶值。當(dāng)然，糾正低蛋白血癥也很重要。

膿毒癥患者復(fù)雜的病理生理學(xué)變化使抗菌藥物的PK發(fā)生了顯著改變。嚴(yán)重感染、燒傷、大型手術(shù)、術(shù)后引流和器官衰竭等都是影響抗菌藥物PK參數(shù)的重要因素，見(jiàn)圖1［28］。

圖1　嚴(yán)重膿毒癥患者的病理生理學(xué)變化及其對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)的潛在影響

膿毒癥患者復(fù)雜的病理生理狀態(tài)對(duì)藥物，特別是親水性抗菌藥物的代謝影響很大。主要受影響的PK參數(shù)是Vd和CL。并且，此類(lèi)患者感染耐藥菌株的風(fēng)險(xiǎn)較大，簡(jiǎn)單遵照常規(guī)抗菌藥物使用方案顯然是不正確的。例如，阿米卡星的每日推薦劑量為10～15 mg / kg，當(dāng)阿米卡星對(duì)銅綠假單胞菌和腸桿菌屬M(fèi)IC=8 mg / L時(shí)，將每日劑量提高到25 mg / kg，仍然有33 %的患者不能達(dá)到f Cmax/ MIC≥8～10的PK / PD靶值［29］。低體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）和24 h液體正平衡是預(yù)測(cè)Cmax/ MIC不能達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［29］。一項(xiàng)前瞻性、多中心流行病學(xué)研究顯示，在中位數(shù)急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE-Ⅱ評(píng)分）為18的患者中，16 %的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素使用患者沒(méi)有達(dá)到f %T＞MIC超過(guò)50 %的PK / PD靶值，其臨床治療成功率比PK / PD達(dá)標(biāo)者低32 % （P = 0.009）［2］。另外一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素間歇輸注（對(duì)比連續(xù)輸注）和ARC現(xiàn)象是其PK / PD不能達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［30］。

膿毒癥患者根據(jù)PK / PD理論優(yōu)化抗菌藥物給藥方案，可減少I(mǎi)CU住院時(shí)間，甚至改善了患者預(yù)后［25，27］，同時(shí)可避免誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥［31］。ULLDEMOLINS等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，疾病嚴(yán)重程度較重（APACHE-Ⅱ評(píng)分＞20）的患者，采用亞胺培南延長(zhǎng)給藥時(shí)間在療效、住院時(shí)間和預(yù)后上皆?xún)?yōu)于常規(guī)給藥方法；而對(duì)于疾病嚴(yán)重程度較輕（APACHE-Ⅱ評(píng)分≤20）的患者，兩種輸注方法的療效無(wú)顯著差異。這說(shuō)明重癥患者與普通患者在采取相同給藥方案時(shí)可能存在不同的療效和預(yù)后。重癥患者抗菌藥物的PK存在顯著的異質(zhì)性，Vd 和CL變異系數(shù)較大，其PD參數(shù)無(wú)法通過(guò)健康志愿者的PK數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)估［32］。一項(xiàng)在腎功能正常的重癥患者中實(shí)施的隨機(jī)、對(duì)照研究顯示，與抗菌藥物（哌拉西林和美羅培南）傳統(tǒng)用法比較，根據(jù)治療性藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）優(yōu)化抗菌藥物給藥方案可使PK / PD達(dá)標(biāo)率更高［33］。在這樣的背景下，依據(jù)PK / PD理論實(shí)施個(gè)體化給藥方案顯得尤為重要。

總之，膿毒癥患者應(yīng)根據(jù)其基礎(chǔ)疾病、感染狀況和當(dāng)?shù)夭≡牧餍胁W(xué)特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬铮蝗缓蟾鶕?jù)患者的病理生理狀況以及所選抗菌藥物對(duì)病原菌的MIC范圍，對(duì)負(fù)荷劑量進(jìn)行評(píng)估；膿毒癥患者親水性抗菌藥物的Vd加大，負(fù)荷劑量需要相應(yīng)增加；即使患者存在器官功能障礙，也不能降低抗菌藥物的負(fù)荷劑量，否則難以達(dá)到理想的PK / PD靶值。最后，根據(jù)患者的器官功能狀況和體外治療方法評(píng)價(jià)患者的藥物清除率，并根據(jù)藥物清除率調(diào)整抗菌藥物的維持劑量；如果有條件，應(yīng)根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量。濃度依賴(lài)型抗菌藥物在日劑量不變的情況下，每日1次給藥方案可以提高PK / PD達(dá)標(biāo)率；時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物可以通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間或連續(xù)輸注以及提高給藥頻率和劑量達(dá)到PK / PD靶值。這樣的個(gè)體化給藥方案可能能夠改善膿毒癥患者的療效或病死率，同時(shí)最大程度地避免誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。

致謝 美捷登生物科技有限公司的廖慶嬌博士為本文提供了醫(yī)學(xué)編輯的輔助工作，默沙東（中國(guó)）投資有限公司為這些輔助工作提供了支持。

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Individualized antimicrobial therapy for septic patients

LI Wenxiong. （Surgical Intensive Care Unit，Beijing Chaoyang Hospital，Capital Medical University，Beijing 100020，China）

R978.1

A

1009-7708（2016）04-0515-06

10.16718/j.1009-7708.2016.04.026

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才學(xué)科骨干基金（2011-3-016）。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)病房，北京 100020。

李文雄（1968—），男，博士，主任醫(yī)師/教授，主要從事急性腎損傷的研究。

李文雄，E-mail：lwx7115@sina.com。

2015-11-11

2016-03-17