王相詩，葛艷玲，蔡潔皓，常海嶺，李月芳，夏愛梅，朱啟镕，曾玫

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科，上海 201102

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·論著·

2014年上海地區(qū)住院患兒手足口病病原學(xué)及臨床流行病學(xué)特征

王相詩*，葛艷玲*，蔡潔皓，常海嶺，李月芳，夏愛梅，朱啟镕，曾玫

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科，上海 201102

為監(jiān)測2014年上海地區(qū)手足口病住院患兒的病原學(xué)分布及臨床流行病學(xué)特征，本研究前瞻性地收集2014年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院住院的上海市手足口病患兒糞便標(biāo)本及有關(guān)流行病學(xué)和臨床資料，采用商品化一步法實(shí)時(shí)熒光定量反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR)和套式PCR行腸道病毒檢測，測序后再對病毒分型。2014年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院門診共報(bào)告19 622例手足口病患兒，1 059例(5.4%)收入病房治療。收集到547例患兒的糞便標(biāo)本，448例(81.9%)腸道病毒核酸陽性。檢出9種型別腸道病毒：EV71在2—7月呈優(yōu)勢流行；CA16在6—9月檢出率較高；CA6在1—7月零星流行，主要集中在8—12月。162例(29.6%)有明確的與手足口病或皰疹性咽峽炎患者接觸史。210例(19.8%)確診為重癥病例。EV71感染的重癥比例為30.3%(70/231)，CA16感染的重癥比例為1.2%(1/83)，CA6感染的重癥比例為0.9%(1/115)。結(jié)果顯示，2014年上海地區(qū)手足口病全年流行，夏秋季高發(fā)，大部分患兒無明確暴露史。多種腸道病毒共流行，EV71、CA6、CA16為2014年主要流行的腸道病毒，且交替優(yōu)勢流行，EV71仍是重癥手足口病的主要病原體。

手足口??；腸道病毒；流行病學(xué)；上海

手足口病(hand，foot and mouth disease，HFMD)是一種由腸道病毒感染引起的兒童常見傳染病。自2008年以來，HFMD作為兒童最常見的傳染病在我國引起季節(jié)性及區(qū)域性暴發(fā)流行，每年各地均有重癥甚至死亡病例的報(bào)道。國內(nèi)外研究顯示，柯薩奇病毒A16型(coxsachievirus A16，CA16)和腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)是引起HFMD的最常見病原體[1]。但近年來，CA6及CA10等型別成為一些國家和地區(qū)HFMD流行的常見病原體[2-4]。因此，了解HFMD的病原學(xué)特點(diǎn)和分布及臨床流行病學(xué)并推薦可靠的腸道病毒病原學(xué)檢測方法，對該病治療及疫情監(jiān)控具有指導(dǎo)意義。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院是上海地區(qū)HFMD定點(diǎn)收治醫(yī)院，承擔(dān)上海市大部分HFMD患兒的診療工作。本研究收集2014年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院HFMD住院患兒的臨床資料，使用不同聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)對糞便標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)研究，分析上海市HFMD的病原構(gòu)成及流行病學(xué)特征，為HFMD的防治策略提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1HFMD定義

1.2重癥HFMD定義

HFMD患兒至少出現(xiàn)1項(xiàng)并發(fā)癥，包括腦膜炎、腦炎、脊髓炎、腦脊髓炎、肺水腫、肺出血、心力衰竭。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合HFMD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程不超過1周；③上海本地區(qū)居住兒童；④2014年在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科住院治療并留取足量糞便標(biāo)本用于病毒檢測。

1.4住院患兒收治標(biāo)準(zhǔn)

持續(xù)高熱不退，進(jìn)食差，存在精神萎靡、嘔吐、易驚等臨床考慮合并中樞感染癥狀的患兒。

1.5病史收集

鋼絲繩在卷筒上的作用面積為rudθ，其中:u為鋼絲繩節(jié)距，u=d+e；r為卷筒半徑，d為鋼絲繩直徑，e為相鄰兩繩間隙。則鋼絲繩作用在卷筒上的載荷集度q為：

入選患兒住院期間，記錄患兒的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，包括年齡、性別、現(xiàn)住址、戶籍(上海市本地人口或外來暫住人口)，以及臨床表現(xiàn)、暴露史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、疾病轉(zhuǎn)歸等。

1.6病原檢測

①采集入選患兒的糞便標(biāo)本，加入1 mL生理鹽水，制成20%混懸液，充分混勻，4 000 r/min離心5 min；取上清液200 μL,采用Tiangen公司的TIANamp?Virus DNA/RNA Kit抽提核酸，具體方法按說明書進(jìn)行。②采用商品化一步法實(shí)時(shí)熒光定量反轉(zhuǎn)錄PCR(reverse transcriptase-PCR，RT-PCR)核酸檢測試劑盒(達(dá)安基因)對標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)檢測，包括通用腸道病毒、EV71和CA16。③采用套式PCR對VP1編碼區(qū)部分核苷酸序列進(jìn)行擴(kuò)增，引物和實(shí)驗(yàn)條件參照文獻(xiàn)[5]。PCR陽性產(chǎn)物送上海美吉生物醫(yī)藥科技有限公司測序，通過GenBank中的BLAST系統(tǒng)比對，對腸道病毒進(jìn)行分型鑒定。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2　結(jié)果

2.1HFMD患兒的一般特征

2014年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科門診共收治19 622例HFMD患兒，病房共收治1 059例HFMD住院患兒，住院率為5.4%。住院患兒來自上海市閔行區(qū)、浦東新區(qū)、松江區(qū)、嘉定區(qū)、徐匯區(qū)、奉賢區(qū)、青浦區(qū)、虹口區(qū)、楊浦區(qū)、長寧區(qū)、普陀區(qū)、寶山區(qū)、黃浦區(qū)、靜安區(qū)、金山區(qū)、崇明縣。平均住院天數(shù)2.85 d，平均住院費(fèi)用3 656元。住院患兒中，男性701例(66.2%)，女性358例(33.8%)，男女比為1.96∶1。平均年齡2.27歲， <1歲患兒134例(12.7%)，1歲患兒589例(55.6%)，2歲患兒169例(16.0%)，3歲患兒98例(9.3%)，4歲患兒31例(2.9%)，≥5歲患兒38例(3.6%)。上海地區(qū)HFMD全年均有不同程度的流行。從門診患兒就診情況來看，1—2月每日報(bào)告新發(fā)病例10例左右；3月每日報(bào)告新發(fā)病例40例；4—7月就診人數(shù)明顯增多，每日報(bào)告新發(fā)病例80～100例；8月起病例逐漸減少，每日報(bào)告新發(fā)病例30～60例。4月起住院病例明顯增多，持續(xù)至7月底，占全年HFMD住院病例數(shù)的一半以上。住院患兒中，無并發(fā)癥的普通型病例849例(80.2%)，年齡中位數(shù)2歲(18 d～11歲)；其中39例(4.6%)合并熱性驚厥，14例(1.6%)合并肝功能異常。重癥病例210例(19.8%)，占就診患兒總數(shù)的1.1%，年齡中位數(shù)1.8歲(5個(gè)月～9歲)。其中173例(82.4%)合并腦膜炎，1例(0.5%)合并腦炎，36例(17.1%)合并腦膜腦炎(1例死于腦干腦炎和心肺衰竭)。重癥HFMD患兒的年齡明顯低于普通型患兒，有顯著性差異(Z=-2.864，P=0.004)。住院患兒各年齡段重癥HFMD的構(gòu)成比分別為： <1歲患兒17.9%(24/134)，1歲患兒18.0%(106/589)，2歲患兒21.3%(36/169)，3歲患兒26.5%(26/98)，4歲患兒32.3%(10/31)，≥5歲患兒21.1%(8/38)。

2.2HFMD患兒的病原學(xué)分布特征

在1 059例住院患兒中，共收集到547例患兒(占全年住院病例總數(shù)的51.7%)的糞便標(biāo)本，采用兩種PCR進(jìn)行腸道病毒檢測和分型，同時(shí)收集病史資料。其中男性359例(65.6%)，女性188例(34.4%)。腸道病毒核酸檢測陽性448例，總陽性率為81.9%。根據(jù)一步法熒光定量RT-PCR檢測結(jié)果，總腸道病毒陽性且EV71陽性的標(biāo)本共180份，總腸道病毒陽性且CA16陽性的標(biāo)本共42份，總腸道病毒陽性而EV71和CA16均陰性的標(biāo)本共220份，總腸道病毒陰性且EV71和CA16均陰性的標(biāo)本共105份。對一步法熒光定量RT-PCR未能分型的標(biāo)本采用套式PCR進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示EV71陽性51份，CA16陽性41份，非EV71非CA16陽性134份。套式PCR的陽性檢出率高于熒光RT-PCR。從448例腸道病毒核酸檢測陽性患兒中共鑒定出9種型別腸道病毒，包括231例(51.6%)EV71、115例(25.7%)CA6、83例(18.5%)CA16、7例(1.6%)CA10、4例(0.9%)CA4、3例(0.7%)CA2、3例(0.7%)CA9、1例(0.2%)CA17、1例(0.2%)致腸細(xì)胞病變?nèi)斯聝翰《?8型(enteric cytopathic human orphan virus 18，Echo18)，其中1例(0.2%)為EV71和CA16混合感染。3種最常見腸道病毒的每月檢出率如圖1所示，2—7月以EV71流行為主，檢出率為49.2%～74.0%；8月起EV71檢出率逐漸下降。CA6在1—7月呈零星流行，其中1月檢出率較高，達(dá)16.7%，其余月份檢出率為1.7%～9.5%；8—12月以CA6流行為主，檢出率為24.5～56.3%。CA16在1月未檢出，4月檢出率為3.03%，其余月份檢出率為10.0%～23.8%。不同年齡組之間CAl6、EV71、CA6的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

圖13種腸道病毒的檢出率

Fig.1Detection rates of EV71, CA16 and CA6 in 2014

在547例行糞便腸道病毒檢測的患兒中，162例(29.6%)有明確與HFMD或皰疹性咽峽炎患者接觸史，其中53例(32.7%)暴露對象為家庭成員，48例(29.6%)暴露場所為幼托機(jī)構(gòu)，51例為居住環(huán)境暴露(31.5%)。77例(14.1%)為重癥病例，其中70例(90.9%)為EV71感染(1例合并CA16感染)，CA16、CA6、CA2重癥病例各1例，4例病原學(xué)未分型。EV71感染的重癥比例為30.3%(70/231)，CA16感染的重癥比例為1.2%(1/83)，CA6感染的重癥比例為0.9%(1/115)，EV71感染的重癥比例顯著高于CA6及CA16，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3　討論

本研究系統(tǒng)描述了2014年上海地區(qū)住院HFMD患兒的病原學(xué)檢測情況及流行病學(xué)等特點(diǎn)，為HFMD防治策略的制定提供了理論基礎(chǔ)，為EV71疫苗上市推廣的必要性提供了背景資料。

自2007年起，上海地區(qū)HFMD連年暴發(fā)[6-7]。在全國范圍內(nèi)，晚春季和夏季是HFMD流行的季節(jié)，患者大多為兒童，男性多見，常在幼托等集體機(jī)構(gòu)及家庭內(nèi)部聚集暴發(fā)，外來流動(dòng)人口感染比例相對較高[8-10]。國內(nèi)流行病學(xué)觀察結(jié)果顯示，HFMD發(fā)病存在連續(xù)2年高發(fā)或每隔1年出現(xiàn)較大規(guī)模暴發(fā)的情況。以EV71和CA16流行為主，多呈交替流行狀態(tài)[11]。東南亞地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染存在隔2年1次高發(fā)的特點(diǎn)[12]，而我國2008—2012年EV71持續(xù)流行[13]，與我國人口密度大、人員流動(dòng)性大有關(guān)。上海地區(qū)2008—2013年HFMD優(yōu)勢流行株每年變化：2008年EV71暴發(fā)流行；2009年以CA16為主；2010和2011年EV71是社區(qū)HFMD患兒的最常見病原體，其次是CA16；2012年CA16是社區(qū)HFMD的最常見病原體，其次是EV71；2013年社區(qū)HFMD患兒中，非EV71非CA16腸道病毒占主導(dǎo)地位；2014年CA16是社區(qū)HFMD的最常見病原體，其次是EV71和CA6[10,14]。

本研究對上海地區(qū)住院HFMD患兒進(jìn)行全面的腸道病毒檢測和分型，發(fā)現(xiàn)至少9種腸道病毒。EV71(51.6%)仍最常見，其次是CA6(25.7%)和CA16(18.5%)，CA4、CA10、CA2及CA9感染病例呈散發(fā)。HFMD重癥病例仍以EV71感染為主。與輕癥的社區(qū)病例相比，住院病例病情較重，EV71檢出率顯著增高。EV71疫苗有望能有效降低HFMD住院病例和重癥病例，降低疾病負(fù)擔(dān)。長期以來，EV71和CA16作為優(yōu)勢流行株普遍被了解和重視，本研究發(fā)現(xiàn)2014年CA6成為上海地區(qū)住院HFMD患兒的主要流行株之一，與以前流行狀態(tài)有差異。北京、廣州等地近年來也報(bào)道了CA6的主要流行地位，國外亦報(bào)道了近幾年來CA6的優(yōu)勢流行[3,4,15-18]，但CA6很少引起重癥病例。

本研究顯示，2014年上海市HFMD住院患兒大多來自閔行區(qū)、浦東新區(qū)、松江區(qū)、嘉定區(qū)等。這些區(qū)域外來流動(dòng)人口多，大部分流動(dòng)兒童家庭經(jīng)濟(jì)收入低，缺少必要的衛(wèi)生防范意識(shí)，導(dǎo)致病毒易在幼托機(jī)構(gòu)和家庭內(nèi)部和周圍傳播。住院患兒以外來務(wù)工人員子女為主，外來務(wù)工人員收入相對較低，且不穩(wěn)定，其子女常無完善的醫(yī)保覆蓋。從本研究HFMD住院平均費(fèi)用及住院天數(shù)來看，該疾病造成的直接住院醫(yī)療費(fèi)用較高，每例3 656元。通過EV71疫苗接種，很可能減少一半住院病例?；純褐心行约s為女性的2倍，提示男性幼兒更易感，與其他地區(qū)的資料一致[19-20]。住院患兒絕大部分為5歲以下的幼托兒童，1～2歲最多，與往年相似。1歲以內(nèi)患兒較少，可能與該年齡段幼兒活動(dòng)范圍有限，較少參與公眾集體活動(dòng)有關(guān)，也可能與母傳抗體保護(hù)作用有關(guān)。

本研究中，4—7月HFMD呈高強(qiáng)度暴發(fā)流行狀態(tài)，門診及住院患兒明顯增多，與其他地區(qū)報(bào)道的HFMD流行季節(jié)基本一致，住院病例的優(yōu)勢病毒株為EV71；8月流行趨勢減緩后，9—10月再次出現(xiàn)小強(qiáng)度的流行狀態(tài)，而優(yōu)勢流行株為CA6，此時(shí)正是秋季學(xué)校和幼托機(jī)構(gòu)開學(xué)時(shí)期，兒童聚集與病毒傳播流行存在直接關(guān)聯(lián)。

比較重癥與普通型HFMD患兒年齡不難發(fā)現(xiàn)，年齡小的患兒重癥風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是<3歲幼兒仍是重癥HFMD的高危人群。研究發(fā)現(xiàn)，3～6歲組EV71抗體的陽性率高達(dá)42%，明顯高于<3歲組，這從免疫學(xué)上解釋了為何低齡患兒易發(fā)重癥[21]。本研究顯示，住院患兒中重癥病例占19.8%，占總就診患兒的1.1%，以合并腦膜炎最為常見，危重癥僅1例，明顯低于往年報(bào)道[22]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，近30%的HFMD患兒有明確的與HFMD或皰疹性咽峽炎患者接觸史(包括家庭成員、幼托機(jī)構(gòu)及居住環(huán)境暴露)，而約70%病例并無明確暴露史，提示腸道病毒很易在社區(qū)廣泛傳播。事實(shí)上，HFMD流行期間，健康兒童的腸道病毒無癥狀感染率升高[23]。本課題組血清流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，約89%的EV71感染和抗體陽性兒童既往并未發(fā)生過HFMD[24]。

一旦HFMD在兒童中流行，僅通過公共衛(wèi)生措施還不足以對其控制，研發(fā)多價(jià)HFMD疫苗才是控制流行的最佳策略。目前國內(nèi)監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室和臨床實(shí)驗(yàn)室普遍采用商品化一步法實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR核酸檢測試劑盒檢測HFMD病原。本研究顯示，套式PCR較商品化一步法實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR核酸檢測試劑盒具有更高的靈敏度，且PCR產(chǎn)物可用于病毒分型，更適用于病原學(xué)監(jiān)測和研究，但操作較繁瑣。

本研究發(fā)現(xiàn)，2014年上海地區(qū)HFMD依然流行，感染人群和季節(jié)流行規(guī)律未發(fā)生明顯變化；但多種腸道病毒共同流行導(dǎo)致HFMD的病原學(xué)分布出現(xiàn)變化，CA6成為優(yōu)勢流行株之一。EV71疫苗的接種有望減少HFMD重癥病例和死亡病例，但不能控制流行，因此研發(fā)多價(jià)疫苗很有必要。

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Etiological and epidemiological characteristics of hospitalized children with hand, foot and mouth disease in Shanghai, 2014

WANG Xiangshi*, GE Yanling*, CAI Jiehao, CHANG Hailing, LI Yuefang, XIA Aimei, ZHU Qirong, ZENG Mei

Department of Infectious Diseases, Children’s Hospital of Fudan University，Shanghai 201102, China

The purpose of the present study is to monitor the etiological and epidemiological characteristics of hospitalized children with hand, foot and mouth disease (HFMD) in Shanghai, 2014. The stool samples, epidemiological and clinical data of hospitalized children with HFMD in Children’s Hospital of Fudan University were collected in 2014. One-step real-time fluorescence quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) and nested PCR were performed for enterovirus detection and typing. Among 19 622 children with HFMD, 1 059 (5.4%) were hospitalized and 547 inpatients were included into this study. Enterviruses were confirmed virologically in 448 (81.9%) children and nine types of enteroviruses were identified. EV71 was more prevalent during February and July; CA16 was relatively prevalent during June and September; CA6 was sporadic from January to July, but prevalent during August and December. One hundred and sixty-two (29.6%) cases had close contact with children suffering from HFMD or herpangina. Two hundred and ten (19.8%) cases were confirmed as severe cases with meningitis or encephalitis. The detection rates of EV71, CA16 and CA6 were 30.3% (70/231), 1.2% (1/83) and 0.9% (1/115)in severe cases, respectively. The results showed that HFMD was prevalent in Shanghai, 2014, and peaked in summer and autumn. Multiple enteroviruses co-circulated in HFMD children. Most cases had no definite exposure history. EV71, CA6 and CA16 were the predominant viruses causing the epidemics of HFMD in Shanghai, 2014, and EV71 remained the major cause for severe diseases.

Hand, foot and mouth disease; Enterovirus; Epidemiology; Shanghai

第四輪公共衛(wèi)生三年行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(15GWZK0101)

曾玫

Corresponding author. ZENG Mei, Email:zengmeigao@ aliyun.com

2016-02-03)

*同為第一作者