陳程 馬建華 丁群 尚玉萍 王忠明
雷替曲塞加奧沙利鉑對(duì)比PF方案放化療治療食管癌的臨床觀察
陳程馬建華丁群尚玉萍王忠明
目的:觀察雷替曲塞+奧沙利鉑化療對(duì)比5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合順鉑的方案(PF方案)同步放化療治療中晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法:選取2012年1月至2014年12月連云港節(jié)第二人民醫(yī)院84例病理確診的中晚期食管癌患者,隨機(jī)分為試驗(yàn)組雷替曲塞+奧沙利鉑方案同步放化療40例和對(duì)照組PF方案同步放化療44例,采用三維適形放療(DT=60 Gy/30 f)。化療方案:試驗(yàn)組為雷替曲塞2.5 mg/m2,靜滴d1,奧沙利鉑130 mg/m2,靜滴d2;對(duì)照組為5-FU 500 mg/m2,靜滴d1~5,順鉑25 mg/m2,靜滴d1~3?;熅诜暖煹?、29 d應(yīng)用,化療2個(gè)周期。比較兩組患者的近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果:試驗(yàn)組緩解率(response rate,RR)、完全緩解(complete response,CR)、1年生存率均高于對(duì)照組(87.50%vs.79.54%,P=0.329;32.50%vs.18.18%,P=0.130;82.50%vs.79.50%,P=0.701),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面,試驗(yàn)組惡心嘔吐、食欲不振、白細(xì)胞下降、放射性食管炎、心臟毒性明顯減輕(P<0.05),其他不良反應(yīng)兩組相似(P>0.05)。結(jié)論:雷替曲塞+奧沙利鉑方案聯(lián)合放化療治療中晚期食管癌患者,近期療效與PF方案同步放化療相當(dāng),治療不良反應(yīng)明顯下降,值得臨床進(jìn)一步行多中心、大樣本研究。
雷替曲塞奧沙利鉑PF方案食管癌臨床觀察
食管癌是我國(guó)常見惡性腫瘤之一,患者確診時(shí)80%以上的病例為中晚期,同期放化療被認(rèn)為是中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1],5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合順鉑的方案(PF方案)是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[2],但嚴(yán)重的不良反應(yīng)影響其在臨床中的應(yīng)用,因此臨床亟需探尋新的化療方案。本研究將2012年1月至2014年12月連云港市第二人民醫(yī)院84例食管癌患者隨機(jī)分為雷替曲塞+奧沙利鉑方案同步放化療組和PF方案同步放化療組,觀察兩組患者的近期療效和不良反應(yīng)。
1.1病例資料
選取2012年1月至2014年12月連云港市第二人民醫(yī)院經(jīng)纖維胃鏡檢查,病理確診為食管癌的初治患者84例,入組患者均為Ⅱ~Ⅲ期(參考《非手術(shù)治療食管癌臨床分期》),卡氏評(píng)分≥70分,X光線片顯示無食管瘺征象,血常規(guī)及肝臟、腎功能檢查無放化療禁忌證,預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月,隨機(jī)分為試驗(yàn)組雷替曲塞+奧沙利鉑聯(lián)合放化療40例,對(duì)照組PF聯(lián)合放化療44例。試驗(yàn)組中男性24例、女性16例,中位年齡54(38~70)歲;鱗癌38例、腺癌2例;病變位于胸上段的9例、胸中段22例、胸下段9例;病變長(zhǎng)度≤3 cm 8例、3~6 cm 23例、≥6 cm 9例;Ⅱ期24例、Ⅲ期16例。對(duì)照組中男性26例、女性18例,中位年齡55(40~70)歲;鱗癌41例、腺癌3例;病變位于胸上段10例、胸中段24例、胸下段10例;病變長(zhǎng)度≤3 cm 9例、3~6 cm 25例、≥6 cm 10例;Ⅱ期26例、Ⅲ期18例。兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。
表1 兩組患者的一般臨床資料Table 1 Clinical data of patients in the two groups
1.2方法
1.2.1研究設(shè)計(jì)及樣本量計(jì)算通常局部晚期食管癌同步放化療局控率約為85%,按照檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05,β=0.2,把握度80%,雙側(cè)檢驗(yàn),非劣性試驗(yàn)計(jì)算每組需至少納入39例患者。本研究經(jīng)過被研究對(duì)象或其家屬知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
1.2.2放療方案采用瓦里安直線加速器6MV-X線三維適形放射治療,在CT模擬機(jī)下定位,CT圖像傳輸?shù)接?jì)劃系統(tǒng),勾畫靶區(qū)及周圍正常器官,以影像學(xué)可見的腫瘤為GTV,CT所示的短徑≥1.0 cm轉(zhuǎn)移性頸部及縱隔腫大淋巴結(jié)為GTVnd,臨床靶體積CTV包括GTV、GTVnd及相應(yīng)淋巴引流區(qū),并在GTV上下方向外擴(kuò)3~5 cm,或在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CT層面上下各放1.5 cm,GTV和GTVnd前后左右外擴(kuò)0.8 cm,CTV上下及前后左右各外放0.5 cm為計(jì)劃靶體積PTV。同時(shí)勾畫鄰近組織和器官輪廓,包括脊髓、氣管、心臟及雙肺,通過劑量體積直方圖(DVH)與等劑量線圖選擇最佳治療計(jì)劃方案。PTV處方劑量為60 Gy,常規(guī)分割,2 Gy/次,1次/d,5次/周。正常器官限量,雙肺V20≤28%,肺平均劑量≤13 Gy,脊髓≤45 Gy,心臟V30≤40%,V40≤30%。
1.2.3化療方案試驗(yàn)組為雷替曲塞2.5mg/m2,靜滴d1;奧沙利鉑130mg/m2,靜滴d2。對(duì)照組為5-FU 500 mg/m2,靜滴d1~5;順鉑25 mg/m2,靜滴d1~3。在放療的第1、29 d開始,間隔28 d為1個(gè)周期,共行2個(gè)周期。放療當(dāng)天開始給予化療。第1個(gè)周期出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)毒性,減少化療藥物25%用量,出現(xiàn)4度血液學(xué)毒性,終止第2個(gè)周期化療。
1.3觀察指標(biāo)
1.3.1近期療效評(píng)價(jià)方法為CT結(jié)合食管鋇餐評(píng)價(jià)食管癌放療近期療效,按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response,CR):腫瘤消失,基本恢復(fù)正常,體檢無腫瘤存在征象≥1個(gè)月;部分緩解(partial response,PR):可測(cè)量腫瘤縮小50%以上,無新病灶出現(xiàn),持續(xù)≥1個(gè)月;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):可測(cè)量腫瘤縮小不足50%,腫瘤增大不足25%,持續(xù)≥1個(gè)月;疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):X光線食管鋇餐造影及體檢可測(cè)量腫瘤增大25%以上或有新病灶出現(xiàn)。放療結(jié)束后1個(gè)月行首次隨訪,評(píng)價(jià)近期療效??偩徑饴剩╫verall response rate,ORR)=CR+PR。計(jì)算1年生存率,生存期以治療開始首日至死亡或末次隨防時(shí)間計(jì)算。本研究全部病例隨訪至2015年12月,失訪2例,隨訪率為97.6%。
1.3.2不良反應(yīng)治療期間每周查血常規(guī)及記錄不良反應(yīng),化療不良反應(yīng)按NCI-CT-CAE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),放療不良反應(yīng)按照RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,顯著性差異采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1療效
2.1.1近期療效試驗(yàn)組緩解率(response rate,RR)及CR分別為87.50%、32.50%;對(duì)照組RR及CR分別為79.54%、18.18%。試驗(yàn)組RR、CR均高于對(duì)照組(87.50% vs.79.54%,P=0.329)及(32.50%vs.18.18%,P=0.130),但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,表2)。
表2 兩組患者近期療效比較Table 2 Comparison of short-term therapeutic effects of esophageal carcinoma patients in the two groups
2.1.2遠(yuǎn)期療效試驗(yàn)組1年生存率為82.5%,對(duì)照組1年生存率為79.5%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.701,表3,圖1)。
2.2不良反應(yīng)
放療完成情況:試驗(yàn)組共2例患者因不良反應(yīng)中斷放療,延遲放療時(shí)間分別為1、3 d。對(duì)照組共4例患者因不良反應(yīng)中斷放療,延遲放療時(shí)間分別為2、3、3、4 d。以上6例患者經(jīng)積極對(duì)癥治療后癥狀緩解繼續(xù)放療,兩組全部患者均完成放療?;熗瓿汕闆r:試驗(yàn)組患者均完成2個(gè)周期同步化療,6例患者因血液學(xué)毒性達(dá)3級(jí),第2個(gè)周期減量化療。對(duì)照組患者共42例完成2個(gè)周期同步化療,2例因4級(jí)白細(xì)胞減低終止第2個(gè)周期化療,14例患者因血液學(xué)毒性達(dá)3級(jí),第2個(gè)周期減量化療。試驗(yàn)組與對(duì)照組患者均出現(xiàn)不同程度的放射性食管炎、血液學(xué)毒性、胃腸道等不良反應(yīng),與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組患者惡心嘔吐、食欲不振、白細(xì)胞下降、放射性食管炎、心臟毒性不良反應(yīng)明顯減低(P<0.05),其他不良反應(yīng)兩組相似(均P>0.05)(表4)。
表3 兩組患者生存率比較Table 3 Comparison of survival rates of esophageal carcinoma patients in the two groups
圖1 兩組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of esophageal carcinoma patients in the two groups
表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison of adverse effects of esophageal carcinoma patients in the two groups
食管癌發(fā)病率居惡性腫瘤第8位,死亡率居第6位[3-4],5年生存率為15%~25%。放療是中晚期食管癌的主要治療手段之一,單純放療生存率不高,其失敗的主要原因?yàn)榫植课纯?、?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究顯示,同步放化療可以增加局部病灶控制率、減少轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)、提高生存率、改善患者的生存質(zhì)量,其已成為不宜手術(shù)中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[5-8]。其中PF方案是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。然而,PF方案同步放化療在提高療效的同時(shí)也明顯增加其不良反應(yīng),特別是血液及胃腸道不良反應(yīng),部分患者因無法耐受而被迫延遲或中斷治療,嚴(yán)重影響療效,少數(shù)患者甚至因較重的不良反應(yīng)而威脅生命[6-7]。由于5-FU給藥時(shí)間長(zhǎng),使用不便,降低用藥的醫(yī)從性,因此臨床亟需探尋不良反應(yīng)較輕且給藥方便的新方案。
雷替曲塞為抗代謝類喹唑啉葉酸類似物,通過細(xì)胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取,而后在細(xì)胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物,該化合物通過高選擇性抑制胸苷酸合成酶活性,從而抑制細(xì)胞DNA的合成,與氟尿嘧啶相比,其TS酶結(jié)合位點(diǎn)不同,但卻擁有相同的靶酶[9-10]。雷替曲塞靜脈滴注僅需15 min,但半衰期卻長(zhǎng)達(dá)198 h,因此該化合物能在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抗腫瘤作用,主要用于治療晚期結(jié)直腸癌,相關(guān)研究表明應(yīng)用于食管癌的治療也有較好療效[11-17]。奧沙利鉑是第3代鉑類化合物,具有放療增敏效果,對(duì)晚期食管癌的療效優(yōu)于順鉑,而消化道及腎臟不良反應(yīng)較順鉑下降,體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示雷替曲塞與鉑類藥物聯(lián)合起增效作用[12],部分臨床研究顯示雷替曲塞+奧沙利鉑在食管癌的應(yīng)用中具有較好的近期療效及安全性[15-16]。因此,本研究采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比PF方案化療聯(lián)合食管癌同步放療進(jìn)行研究,以期探索食管癌新的同步化療方案。
本研究顯示,試驗(yàn)組的CR、RR、1年生存率分別為32.50%、87.50%及82.5%,對(duì)照組則分別為18.18%、79.54%及79.5%,與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[15-16],相比于對(duì)照組,試驗(yàn)組的CR、RR、1年生存率均有提高,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.130、0.329、0.701)。相比于對(duì)照組,試驗(yàn)組的CR、RR有提高的趨勢(shì),其療效確切,考慮與雷替曲塞長(zhǎng)達(dá)198 h的半衰期有關(guān),較長(zhǎng)的半衰期既能持續(xù)發(fā)揮藥物反應(yīng),同時(shí)可以提高放療敏感性,起到放療增敏的效果,但尚需臨床擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探索。
不良反應(yīng)方面,與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組在惡心嘔吐、食欲下降、白細(xì)胞下降、放射性食管炎、心電圖異常不良反應(yīng)明顯減低(P<0.05),無4級(jí)不良反應(yīng),3級(jí)不良反應(yīng)明顯減少。因此,雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案同步放化療不良反應(yīng)明顯下降,且雷替曲塞用藥時(shí)間僅15 min,用藥方便,患者醫(yī)從性更高,更易被患者接受,這與夏鈾鈾等[15]報(bào)道相似,提示雷替曲塞+奧沙利鉑同步放化療使消化道不良反應(yīng)、骨髓抑制、心臟損傷明顯減輕。相關(guān)研究顯示雷替曲塞心臟毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯低于5-FU[18-20]。因此,2013年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ESMO)推薦雷替曲塞可作為有嚴(yán)重心臟病史或有心臟病風(fēng)險(xiǎn),不適合5-FU治療患者的標(biāo)準(zhǔn)替代藥物。本研究結(jié)果顯示,相比于對(duì)照組,雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑同步放化療未發(fā)現(xiàn)心臟毒性,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步證明雷替曲塞的心臟安全性。但試驗(yàn)組肝功能異常及末梢神經(jīng)炎發(fā)生率較對(duì)照組增高,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,肝功能異常經(jīng)保肝治療后均恢復(fù)正常,建議肝功能異?;颊呤褂美滋媲?lián)合奧沙利鉑化療要慎重,而末梢神經(jīng)炎則考慮主要由奧沙利鉑引起,化療期間通過皮膚保暖及相關(guān)對(duì)癥處理后未影響繼續(xù)治療。
綜上所述,雷替曲塞加奧沙利鉑方案化療聯(lián)合放療治療中晚期食管癌,尤其對(duì)于老年患者、嚴(yán)重心臟病史或有心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者,不良反應(yīng)明顯下降,而療效一致,安全性較好,用藥方便,醫(yī)從性較高,是臨床應(yīng)用中食管癌同步放化療新的選擇,值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較少,仍需進(jìn)一步行多中心、大樣本研究。
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(2016-04-26收稿)
(2016-08-10修回)
(編輯:武斌校對(duì):孫喜佳)
陳程專業(yè)方向?yàn)樾夭磕[瘤的放化療綜合治療。
E-mail:chenchenggood@163.com
Concurrent raltitrexed plus oxaliplatin and radiotherapy versus PF synchronous radiotherapy on advanced esophageal cancer
Cheng CHEN,Jianhua MA,Qun DING,Yuping SHANG,Zhongming WANG
Correspondence to:Zhongming WANG;E-mail:wzm85365580@126.com
Department of Cancer Radiotherapy,the Second People's Hospital of Lianyungang,Lianyungang 222023,China
Objective:To compare the therapeutic and adverse effects of concurrent raltitrexed plus oxaliplatin and radiotherapy with those of PF synchronous radiotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer.Methods:A total of 84 pathologically confirmed patients with advanced esophageal carcinoma were randomly distributed to the concurrent raltitrexed plus oxaliplatin and radiotherapy group(experimental group,n=40)and to the PF synchronous radiotherapy group(control group,n=44).All patients were treated with 3DCRT at a total dose of 60 Gy/30f.The chemotherapy in the experimental group consists of raltitrexed at 2.5 mg/m2,d1,plus oxaliplatin at 130 mg/m2,d2.The chemotherapy of the control group consists of DDP at 25 mg/m2,Dd1-3,plus 5-FU 500 mg/m2,d1-5.Two cycles of concurrent chemotherapy were administered during radiotherapy on d1 and d29.The comparison results were used to estimate the therapeutic and adverse effects of the two groups.Results:The rerponse rate,complete response,and one-year overall survival rate of the experimental group were higher than those of the control group[(87.50%vs.79.54%,P=0.3293),(32.50% vs.18.18%,P=0.13),and(82.50%vs.79.50%,P=0.701)],but the difference was not statistically significant.The incidence rates of nausea and vomiting,appetite degression,leucopenia,radiation-induced esophagitis,and cardiotoxicity were significantly lower(P<0.05)in the experimental group than in the control group.Other adverse effects of the two groups were similar(P>0.05).Conclusion:Similar to PF chemotherapy and radiotherapy,the concurrent raltitrexed plus oxaliplatin and radiotherapy achieved a similar short-term therapeutic effect but lower adverse effects on patients with esophageal cancer.
raltitrexed,oxaliplatin,PF scheme,esophageal cancer,clinical observation
10.3969/j.issn.1000-8179.2016.16.472
連云港市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科(江蘇省連云港市222023)
王忠明wzm85365580@126.com