周旋　孔令平　張侖

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

HOTAIR與腫瘤生物學(xué)行為的研究進(jìn)展*

周旋孔令平張侖

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一類長度＞200 bp，無蛋白質(zhì)編碼產(chǎn)物，卻廣泛參與細(xì)胞的生理及病理學(xué)過程，特別是在腫瘤生物學(xué)行為方面。HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）全長2 158 bp，是功能研究最為深入的lncRNA之一。HOTAIR過表達(dá)可以沉默特定抑癌基因的表達(dá)并促進(jìn)多種上皮系統(tǒng)來源惡性腫瘤，如乳腺癌、結(jié)直腸癌等的發(fā)生及轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤中HOTAIR表達(dá)能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長與侵襲能力。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，就HOTAIR在腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

長鏈非編碼RNAHOTAIR腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移

Correspondence to:Lun ZHANG；E-mail:lunzhangchina@163.com

The Department of Otorhinolaryngology and Maxillofacial Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81572492）

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長度＞200 bp的RNA，有研究認(rèn)為lncRNA參與染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活/干擾以及核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程［1-2］。HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)以反式轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控基因表達(dá)的lncRNA［3］。有研究表明，HOTAIR異常表達(dá)與人類腫瘤的不同生物學(xué)行為關(guān)系密切，成為腫瘤研究領(lǐng)域一個(gè)新的熱點(diǎn)［3-4］。

1　HOTAIR概述

人類HOTAIR在染色體12q13區(qū)域，位于HOXC家族HOXC11和HOXC12編碼區(qū)之間；HOTAIR基因由5個(gè)短外顯子和1個(gè)長外顯子共同組成［3］。早在2007年，美國斯坦福大學(xué)有研究發(fā)現(xiàn)HOXA-HOXD家族表觀遺傳學(xué)調(diào)控的過程中發(fā)現(xiàn)，HOTAIR的生物學(xué)作用是通過其募集一系列復(fù)雜蛋白復(fù)合體實(shí)現(xiàn)對下游靶標(biāo)癌基因和抑癌基因調(diào)控［3］。一方面，HOTAIR 5'結(jié)構(gòu)域募集EZH2（enhancer of zeste homolog 2）、RbAp48、EED和SUZ12共同組成的多梳蛋白抑制復(fù)合物（polycomb repressive complex 2，PRC2），以反式作用方式影響靶基因H3組蛋白27位賴氨酸的三甲基化（H3K27me3），抑制下游抑癌靶基因轉(zhuǎn)錄；另一方面，HOTAIR 3'結(jié)構(gòu)域功能是通過募集賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1，LSD1）/CoREST/REST復(fù)合物，發(fā)揮H3組蛋白4位賴氨酸（H3K4）去基化作用調(diào)控靶基因表達(dá)［5-6］。

2　腫瘤中HOTAIR過表達(dá)特征

當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為，HOTAIR過表達(dá)是上皮來源惡性腫瘤的重要的特征性分子事件。HOTAIR過表達(dá)被證明在包括胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small celllung cancer，NSCLC）、腦膠質(zhì)瘤等多種上皮系統(tǒng)來源惡性腫瘤的發(fā)生與預(yù)測預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用［7-9］。

本課題組通過對天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院76例口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中HOTAIR表達(dá)特征進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)HOTAIR高表達(dá)狀態(tài)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、組織學(xué)分型呈正相關(guān)，與總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease free survival，DFS）呈負(fù)相關(guān)，可以作為OSCC候選預(yù)后預(yù)測因子［10］。Zhang等［9］通過分析中國膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃（Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）中295例不同級別膠質(zhì)瘤標(biāo)本中的HOTAIR表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤標(biāo)本中HOTAIR表達(dá)明顯高于對照腦組織，且HOTAIR表達(dá)隨膠質(zhì)瘤失分化程度而升高，生存分析顯示HOTAIR過表達(dá)是膠質(zhì)瘤預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cheng等［11］通過分析胰腺癌RNA表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織內(nèi)HOTAIR表達(dá)高于對照正常組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組HOTAIR表達(dá)高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組、TNM分期T3組HOTAIR表達(dá)高于T2組；高表達(dá)HOTAIR的胰腺癌患者OS明顯低于HOTAIR低表達(dá)者。來自日本的研究報(bào)告提示，HOTAIR過表達(dá)與結(jié)直腸癌，特別是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床分期呈正相關(guān)［12］。HOTAIR過表達(dá)是多數(shù)惡性腫瘤預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而HOTAIR作為腫瘤治療候選靶點(diǎn)的機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

3　HOTIAR與腫瘤細(xì)胞周期

來自不同研究小組的報(bào)道顯示，敲低不同腫瘤細(xì)胞中HOTAIR后能夠影響EZH2依賴的細(xì)胞周期表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯［12-13］。Gupta等［5］在乳腺癌中首次通過染色質(zhì)免疫共沉淀的方法證明p21和p16兩個(gè)具有阻滯細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變的抑癌基因是HOTAIR的直接靶基因。本研究在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，干擾U87和U87Ⅷ細(xì)胞中HOTAIR表達(dá)后，誘導(dǎo)G1期阻滯和RB、去磷酸化RB表達(dá)升高［13］。由于Rb處于G1細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心位置，大量生長因子如PDGF、EGF等與之相應(yīng)的受體（PDGFR、EGFR）結(jié)合，促進(jìn)Cyclin轉(zhuǎn)錄，活化的Cyclin與CDKs形成復(fù)合物去磷酸化Rb，去磷酸化Rb可以影響E2F家族轉(zhuǎn)錄活性。而E2F家族下游轉(zhuǎn)錄的靶基因包括B-Myb、C-myc、CDC2等都是對細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)換至關(guān)重要的蛋白［14］。上述研究結(jié)果顯示，干預(yù)HOTAIR表達(dá)后p16/p21激活，腫瘤細(xì)胞中“Cyclin D1→Rb→E2F1”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)被逐一阻斷，細(xì)胞周期從G1期快速通過的動(dòng)力消失，出現(xiàn)細(xì)胞周期阻滯。因此，HOTAIR可以作為抑制腫瘤細(xì)胞周期演進(jìn)的候選靶點(diǎn)之一。

4　HOTAIR與腫瘤細(xì)胞凋亡

來自多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的工作提示，改變細(xì)胞內(nèi)HOTAIR水平可以通過調(diào)控不同的信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長［14-15］。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）中HOTAIR表達(dá)后，Tca8113 和Tscca細(xì)胞中早期凋亡比例明顯增加；這可能與干擾HOTAIR后MICU1（mitochondrial calcium uptake 1）改變引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，正常線粒體膜電位丟失有關(guān)［15］。另外有研究提示，HOTAIR通過影響miR-125a-5p表達(dá)直接調(diào)控Caspase-2抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。此外，HOTAIR還能通過與miR-193a競爭性結(jié)合的方式調(diào)控c-KIT蛋白表達(dá)、影響腫瘤細(xì)胞凋亡并參與急性淋巴細(xì)胞性白血病的進(jìn)展［17］。同樣，敲低A2780和OVCA429卵巢癌細(xì)胞系中HOTAIR表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞凋亡比例增加且凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)水平明顯改變［18］。改變腫瘤細(xì)胞中HOTAIR異常表達(dá)是腫瘤細(xì)胞抗凋亡的重要一環(huán)。

5　HOTAIR與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

HOTAIR對于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移方面影響作用意義重大，如Gupta等［5］在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)HOTAIR表達(dá)水平在正常對照乳腺組織、乳腺癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移性乳腺癌手術(shù)標(biāo)本中表達(dá)差別顯著，且過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞中HOTAIR表達(dá)后可以增加腫瘤細(xì)胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。原位MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中HOTAIR表達(dá)水平是發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的MDA-MB-231細(xì)胞中HOTAIR表達(dá)水平的十分之一。通過抑制MDA-MB-231細(xì)胞中的HOTAIR表達(dá)水平可以非常明顯的抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的可能［5］。此外，基于CHIP-seq的分析提示，HOTAIR通過H3K27三甲基化的修飾方式募集PRC2復(fù)合物并影響著腫瘤細(xì)胞中多達(dá)800余個(gè)與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)基因（如JAM2、PCDH10、EPHA1等）的表達(dá)［5-6］。本課題組在OSCC中的研究工作提示，HOTAIR能夠通過EZH2依賴的H3K27me3修飾機(jī)制抑制E-cadherin表達(dá)并促進(jìn)OSCC侵襲［10］。HOTAIR同樣在雄激素受體調(diào)控的MMP-9機(jī)制中發(fā)揮重要作用；在改變HOTAIR水平后，AR/MMP-9活性狀態(tài)發(fā)生明顯改變，并決定前列腺癌細(xì)胞的侵襲、遷移、運(yùn)動(dòng)和干細(xì)胞的分化等重要生物學(xué)行為是否能夠順利完成［19］。同樣，HOTAIR對OSCC細(xì)胞中線粒體依賴的細(xì)胞凋亡途徑存在直接調(diào)控機(jī)制，在干擾HOTAIR后腫瘤細(xì)胞內(nèi)部鈣離子水平變化較大［15］。鈣離子也是肌動(dòng)蛋白Actin依賴ATP發(fā)揮聚合、收縮功能的分子伴侶［20］。為解釋HOTAIR參與腫瘤細(xì)胞侵襲運(yùn)動(dòng)分子機(jī)制提供有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

6　HOTAIR與腫瘤細(xì)胞化療耐藥

當(dāng)前研究報(bào)告多為關(guān)聯(lián)性研究，即分析HOTAIR與特定腫瘤的化療敏感性或耐藥有關(guān)，但是具體分子機(jī)制尚不清楚。如在膀胱癌細(xì)胞中，抑制HOTAIR表達(dá)能有效增加T24和J82細(xì)胞對阿霉素的敏感性，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖活性［21］。Xue等［22］研究報(bào)告，HOTAIR在他莫昔芬耐藥、雌激素受體陽性的乳腺癌中表達(dá)升高，HOTAIR能直接與雌激素受體相互作用并激活雌激素受體轉(zhuǎn)錄活性。同樣，在ⅢA、ⅢB期接受氟尿嘧啶和鉑類藥物化療的胃腺癌中HOTAIR表達(dá)顯著升高并提示預(yù)后不佳［23］。研究證實(shí)HOTAIR通過降低P21（WAF1/CIP1）影響人肺腺癌順鉑耐藥，這主要與PCR2復(fù)合物的募集、調(diào)控有關(guān)［24］。?ze?等［25］在卵巢癌研究中提出HOTAIR/NF-κB生物學(xué)軸的概念，認(rèn)為HOTAIR通過Iκ-Bα調(diào)控NF-κB活性，影響其下游參與DNA損傷修復(fù)的基因并參與順鉑化療耐藥。因此，HOTAIR被認(rèn)為是腫瘤化療耐藥的重要預(yù)測因子和逆轉(zhuǎn)腫瘤化療耐藥的候選靶點(diǎn)。

7　HOTAIR與腫瘤放療敏感性

腫瘤對放射治療的敏感性與HOTAIR表達(dá)與功能異常密切相關(guān)。有研究提示，53例結(jié)腸癌標(biāo)本檢測結(jié)果為HOTAIR在腫瘤組織中表達(dá)高于癌旁組織，敲除腫瘤細(xì)胞中HOTAIR表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲能力下降并增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性［26］。胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌組織中HOTAIR表達(dá)高于癌旁正常組織，干擾HOTAIR后Wnt抑制因子1（WIF-1）表達(dá)升高并增加調(diào)控胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌的放射敏感性［27］。在裸鼠荷Lewis肺癌模型經(jīng)過局部放射治療后，腫瘤組織中HOTAIR表達(dá)水平降低，抑癌基因WIF-1表達(dá)升高，伴隨β-catenin通路活性抑制［28］。在宮頸癌中仍然存在HOTAIR轉(zhuǎn)錄調(diào)控P21影響總瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為和放療耐受的分子機(jī)制［29］。這部分研究從另一角度揭示HOTAIR不僅可以作為預(yù)測腫瘤細(xì)胞放療敏感性的特征性分子，并可能作為介導(dǎo)放射線殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵基因。

8　其他

此外，有文獻(xiàn)報(bào)告HOTAIR異常表達(dá)與腫瘤血管生成、腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫等方面關(guān)系密切［30-31］。如干擾HOTAIR可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）轉(zhuǎn)錄激活抑制鼻咽癌細(xì)胞血管生成過程［30］。此外，HOTAIR還可以通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）影響乳腺癌轉(zhuǎn)移與血管生成；這一過程可能是由HOTAIR參與抑制miR-568/活化T細(xì)胞核因子5蛋白（nuclear factor of activated T cells 5，NFAT5）軸的機(jī)制介導(dǎo)［31］。有研究表明，腫瘤中乏氧微環(huán)境能夠通過不同分子機(jī)制影響HOTAIR表達(dá)。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）通過轉(zhuǎn)錄激活的方式促進(jìn)HOTAIR轉(zhuǎn)錄影響NSCLC的進(jìn)展，而干擾HIF-1α表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)這一過程［32］。同樣，肺腺癌細(xì)胞暴露于Ⅰ型膠原（Col-1），也是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組分，能夠通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞中HOTAIR表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生；整合素α2β1封閉Ⅰ型膠原功能后HOTAIR表達(dá)也隨之下降［33］。有研究顯示，HOTAIR參與調(diào)控炎癥免疫細(xì)胞影響前列腺癌腫瘤微環(huán)境變化。特別是去勢治療后的前列腺癌細(xì)胞能募集肥大細(xì)胞，通過下調(diào)雄激素受體的方式增加前列腺癌細(xì)胞侵襲能力［34］。上述研究結(jié)果均提示，HOTAIR通過調(diào)控miRNA轉(zhuǎn)錄、組蛋白修飾等多種方式影響腫瘤免疫、微環(huán)境等狀態(tài)。

9　結(jié)語

綜上所述，目前有關(guān)HOTAIR在腫瘤細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期演進(jìn)、侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特征中的機(jī)制研究都取得令人振奮的結(jié)果。以上研究結(jié)果提示，HOTAIR具有成為預(yù)測腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的特殊分子標(biāo)志物的潛能。更重要的是在充分明確HOTAIR不同功能結(jié)構(gòu)域作用機(jī)制后，可以針對HOTAIR或其下游靶基因設(shè)計(jì)、篩選、鑒定出特異性小分子藥物或抗體，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中HOTAIR功能的精細(xì)調(diào)節(jié)并制定出個(gè)體化的腫瘤治療策略，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療。

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（2016-05-25收稿）

（2016-07-12修回）

周旋專業(yè)方向?yàn)榉蔷幋aRNA與頭頸部腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：byron2000zhou@sina.com

Research progress on HOTAIR in tumor biological behaviors

Xuan ZHOU，Lingping KONG，Lun ZHANG

Long non-coding RNA（lncRNA）is a cluster with over 200 bp in length and has no protein-encoding product RNA，which is involved in cellular physiological or pathological process，especially in human oncogenesis.HOX transcript antisense RNA（HOTAIR），which is 2158 bp in length，is one of the most well-studied lncRNAs.Overexpression of HOTAIR is correlated with oncogenesis or metastasis in numerous epithelium original human cancers，including breast and colorectal cancers.Inhibiting HOTAIR expression could suppress cell growth and invasive ability of tumors.This review provides a brief summary of the latest progress in lncRNA-based cancer research.

long non-coding RNA，HOTAIR，oncogenesis，metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.16.611

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院頜面耳鼻喉腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81572492）資助

張侖lunzhangchina@163.com