謝莉紅　陳軍　蔣珍秀　魏浩廣

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腦卒中患者雙上肢F波的變化及其評(píng)價(jià)肢體痙攣的可靠性

謝莉紅陳軍蔣珍秀魏浩廣

目的觀察腦卒中患者雙上肢正中神經(jīng)F波的變化特征及其與患側(cè)上肢肌張力的關(guān)系，探討F波在腦卒中患者上肢痙攣評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值。方法選取2014-7—2015-7作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦卒中患者40例(腦卒中組)，其中男24例、女16例；選取30名健康者作為正常對(duì)照組，其中男18名，女12名。應(yīng)用丹麥丹迪公司生產(chǎn)的Keypoint.net 肌電/誘發(fā)電位儀進(jìn)行F波測(cè)定，對(duì)腦卒中組患者患側(cè)、健側(cè)及正常對(duì)照組F波的潛伏期、出現(xiàn)率、傳導(dǎo)速度、波幅及面積進(jìn)行比較。對(duì)腦卒中組患側(cè)上肢進(jìn)行改良Ashworth評(píng)分(MAS)，并與F波部分參數(shù)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。結(jié)果(1)腦卒中組患側(cè)、健側(cè)與正常對(duì)照組間F波潛伏期、傳導(dǎo)速度、波幅及面積比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，F(xiàn)波出現(xiàn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)腦卒中組患側(cè)F波傳導(dǎo)速度較健側(cè)減慢(P<0.01)，波幅增高(P<0.01)，面積增大(P<0.01)，而F波潛伏期與出現(xiàn)率變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；(3)腦卒中患者患側(cè)潛伏期較正常對(duì)照組延長(zhǎng)(P<0.01)，傳導(dǎo)速度減慢(P<0.01)，而健側(cè)潛伏期及傳導(dǎo)速度與正常對(duì)照組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(4)腦卒中患者患側(cè)F波波幅與腕及四指MAS評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.906，P<0.01；r=0.685，P<0.01)，F(xiàn)波面積與腕及四指MAS評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.917，P<0.01；r=0.669，P<0.01)，F(xiàn)波傳導(dǎo)速度與四指MAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.524，P<0.05)。結(jié)論腦卒中患者患側(cè)上肢F波波幅及面積分別與MAS評(píng)分存在正相關(guān)，F(xiàn)波傳導(dǎo)速度與四指MAS評(píng)分存在負(fù)相關(guān)，F(xiàn)波的傳導(dǎo)速度、波幅及面積可作為腦卒中患者上肢痙攣程度評(píng)價(jià)客觀的電生理指標(biāo)。

F波；腦卒中；痙攣

腦卒中是嚴(yán)重危害人類健康和生命的常見病、多發(fā)病。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腦卒中的死亡率明顯降低，但致殘率逐年增高，目前已是成人殘疾的主要原因[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，腦卒中后6個(gè)月，大約2/3的患者會(huì)遺留嚴(yán)重手功能障礙，主要表現(xiàn)為手的協(xié)同屈曲痙攣畸形，嚴(yán)重影響腦卒中患者日常生活活動(dòng)能力[2-3]。研究表明，早期康復(fù)評(píng)定與治療可以改善患者的功能，提高患者的生活質(zhì)量[4-5]。目前對(duì)于腦卒中患者肢體功能缺損程度的評(píng)估主要依靠臨床量表，雖然操作簡(jiǎn)單，但量化程度不高，且容易受到檢查者主觀因素影響。

F波是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的逆行沖動(dòng)使前角細(xì)胞興奮的回返放電。中、重度腦卒中患者上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸間變性，脊髓前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞的興奮性增高，易被逆向沖動(dòng)的電刺激激活，所以有學(xué)者提出F波可能是衡量脊髓前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞興奮性的一個(gè)客觀的神經(jīng)電生理指標(biāo)。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)F波的相關(guān)參數(shù)(F波潛伏期、F波波幅、F波的出現(xiàn)率、F波波幅與M波波幅比率)對(duì)腦卒中患者肢體痙攣評(píng)價(jià)的研究已有相關(guān)報(bào)道，但結(jié)論尚未完全一致，而且關(guān)于F波的傳導(dǎo)速度、F波的面積在腦卒中患者肢體痙攣評(píng)估意義方面，尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)觀察腦卒中患者雙上肢F波的潛伏期、出現(xiàn)率、傳導(dǎo)速度、波幅及面積的變化，并與改良的Ashworth分級(jí)(modified Ashworth scale，MAS)進(jìn)行相關(guān)性分析，旨在尋找評(píng)估腦卒中患者肢體痙攣程度客觀的神經(jīng)電生理指標(biāo)。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選擇2014-7—2015-7在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦卒中患者40例，包括腦梗死34例，腦出血6例，其中女16例，男24例，年齡34～74歲，平均(58.53±9.36)歲。診斷符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)一側(cè)腦梗死或腦出血；(2)一側(cè)肢體不同程度功能障礙；(3)生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，無(wú)認(rèn)知功能障礙；(4)心肺功能良好，上肢皮膚狀況良好；(5)病程2～6個(gè)月；(6)上肢肌張力經(jīng)MAS評(píng)分≥1級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦腫瘤、腦外傷；(2)既往有糖尿病、頸椎病和其他周圍神經(jīng)病史；(3)其他引起肌張力增高的疾??；(4)因外傷、骨關(guān)節(jié)病等遺留有肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙；(5)重癥肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等全身肌肉疾病；(6)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙及精神障礙，不能配合檢查。正常對(duì)照組：30名健康對(duì)照者，其中女12名，男18名，年齡38～72歲，平均(54.20±9.18)歲。所有健康對(duì)照者無(wú)周圍神經(jīng)病變及無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常。對(duì)照組與腦卒中組間年齡、性別構(gòu)成相匹配。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者(及家屬)和健康對(duì)照者均知情同意。

1.2方法

1.2.1F波檢測(cè)方法：使用丹麥Dantec公司生產(chǎn)的Keypoint.net肌電/誘發(fā)電位儀，被檢測(cè)者均在安靜的環(huán)境中，放松、清醒、安靜，仰臥位或坐位，避免情緒激動(dòng)和過(guò)度呼吸，室溫保持在22～25℃，皮膚溫度控制在32℃以上；記錄電極采用表面盤形電極。腦卒中患者組行雙側(cè)正中神經(jīng)F波測(cè)定，正常對(duì)照組行單側(cè)正中神經(jīng)F波測(cè)定：記錄在拇短展肌肌腹，參考電極于記錄電極遠(yuǎn)端，刺激于腕部正中神經(jīng)，地線于記錄電極和刺激電極之間，給予超強(qiáng)刺激，記錄F波平均潛伏期(簡(jiǎn)稱F波潛伏期)、F波出現(xiàn)率、F波傳導(dǎo)速度、F波波幅及F波面積。

1.2.2MAS評(píng)分：MAS評(píng)分是6等級(jí)的量表，所有腦卒中患者在進(jìn)行F波測(cè)定前進(jìn)行患側(cè)上肢MAS評(píng)分，分級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]如下：評(píng)分范圍從0～4分不等，分?jǐn)?shù)越低，代表肌張力正常；分?jǐn)?shù)越高，代表痙攣或者被動(dòng)運(yùn)動(dòng)阻力增加。為方便統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，0級(jí)為0分，1級(jí)為1分，1+級(jí)為1.5分，2級(jí)為2分，3級(jí)為3分，4級(jí)為4分。

表1　各組F波檢測(cè)指標(biāo)比較

注：a數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示；與正常對(duì)照組比較，bP<0.01；與腦卒中組健側(cè)比較，cP<0.01

表2　腦卒中患者患側(cè)F波參數(shù)與MAS評(píng)分相關(guān)性分析

注：MAS：改良的Ashworth分級(jí)量表

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間均數(shù)采用方差分析，兩兩比較采用最小顯著方法(LSD)，腦卒中組患側(cè)與健側(cè)間F波潛伏期、出現(xiàn)率及傳導(dǎo)速度比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，采用多個(gè)獨(dú)立樣本比較的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，腦卒中組患側(cè)與健側(cè)F波波幅及面積采用配對(duì)樣本比較的Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)；F波各參數(shù)與MAS評(píng)分的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組F波檢測(cè)指標(biāo)比較腦卒中組患側(cè)、健側(cè)及正常對(duì)照組間的F波潛伏期、F波傳導(dǎo)速度、F波波幅和F波面積比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，而F波出現(xiàn)率間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩兩比較，腦卒組患側(cè)F波潛伏期長(zhǎng)于正常對(duì)照組，而F波傳導(dǎo)速度低于正常對(duì)照組(均P<0.01)；與腦卒中組健側(cè)比較，其患側(cè)F波傳導(dǎo)速度降低(P<0.01)，F(xiàn)波波幅升高，F(xiàn)波面積增大(均P<0.01)。結(jié)果見表1。

2.2腦卒中患者患側(cè)F波參數(shù)與MAS量表相關(guān)性分析MAS評(píng)分分為腕及四指(拇指除外)兩部分評(píng)分。將腦卒中患者患側(cè)F波潛伏期、傳導(dǎo)速度、波幅及面積分別與MAS評(píng)分進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)波波幅與腕及四指MAS評(píng)分均呈正相關(guān)(均P<0.01)；F波面積與腕及四指MAS評(píng)分均呈正相關(guān)(均P<0.01)；F波傳導(dǎo)速度與四指MAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。而F波傳導(dǎo)速度與腕MAS評(píng)分無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，F(xiàn)波潛伏期與腕及四指MAS評(píng)分均無(wú)相關(guān)性(均P>0.05)。結(jié)果見表2。由于腦卒中組患者中患側(cè)拇指肌張力增高者比例低，故未對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3　討論

F波是前角細(xì)胞逆向興奮的回返放電，即興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的逆向沖動(dòng)，傳入相應(yīng)的脊髓前角細(xì)胞，經(jīng)過(guò)中間神經(jīng)元或樹突網(wǎng)，而直接或間接地興奮其他前角細(xì)胞，然后再經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳出，到達(dá)所支配的肌肉，出現(xiàn)一個(gè)晚反應(yīng)(late response)，即為F波[8]。

3.1腦卒中患者雙上肢F波的變化特征F波這一檢測(cè)技術(shù)，首先應(yīng)用于Charcot-Marie-Tooth病，以后很快應(yīng)用于對(duì)其他各種神經(jīng)疾病的評(píng)價(jià)[8]。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果表明腦卒中弛緩性癱患者的F波幅降低、閾值增大；痙攣性癱患者F波的波幅增高、閾值小，表明F波的各參數(shù)受上位神經(jīng)元的控制，其機(jī)制是中到重度腦半球卒中時(shí)，運(yùn)動(dòng)單位會(huì)減少，這種運(yùn)動(dòng)單位減少主要由于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸間變性繼發(fā)所致[9]。相關(guān)研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受慢性損傷時(shí)，其F波出現(xiàn)率及波幅可增加；由于Renshaw抑制損傷后，靜息期縮短甚至消失；當(dāng)發(fā)生慢性破傷風(fēng)感染時(shí)，可見大F波(其波幅為M波波幅的75%)[10]。張錦等[11]研究發(fā)現(xiàn)F波波幅是腦卒中偏癱早期康復(fù)評(píng)價(jià)的一個(gè)比較敏感的神經(jīng)電生理指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，腦卒中組患側(cè)、健側(cè)與正常對(duì)照組間F波潛伏期、傳導(dǎo)速度、波幅及面積比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)波出現(xiàn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間兩兩比較，腦卒中患者患側(cè)F波潛伏期延長(zhǎng)、波幅增高，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致。分析其機(jī)制為：中、重度腦卒中時(shí)，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸間變性，脊髓前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞的興奮性增高，易被逆向沖動(dòng)的電刺激激活，F(xiàn)波潛伏期延長(zhǎng)，F(xiàn)波較易出現(xiàn)，進(jìn)一步表明F波對(duì)脊髓的興奮狀態(tài)具有高度敏感性，可作為衡量脊髓前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞興奮性的一個(gè)客觀指標(biāo)[12]。F波的波幅對(duì)痙攣狀態(tài)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮過(guò)程的敏感性較高，即使肌肉緊張度發(fā)生很小的改變也可以由F波的變化反映出來(lái)[13]。因此可作為衡量肌痙攣狀態(tài)的電生理指標(biāo)，并用于患者痙攣程度的評(píng)價(jià)。

國(guó)外學(xué)者[14]研究發(fā)現(xiàn)F波在肌肉緊張狀態(tài)下增加，F(xiàn)波參數(shù)與肌肉緊張性呈正相關(guān)，腦卒中導(dǎo)致的痙攣性癱瘓患者，痙攣側(cè)F波的波幅、時(shí)程、出現(xiàn)率均明顯增加，認(rèn)為F波是評(píng)價(jià)節(jié)段性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性最精確的方法。劉世文等[15]報(bào)道，腦卒中患者患側(cè)肢體F波波幅較健側(cè)和對(duì)照組增高，而F波出現(xiàn)率雖有增高趨勢(shì)但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究進(jìn)一步對(duì)腦卒中組患側(cè)與健側(cè)行配對(duì)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，患側(cè)F波傳導(dǎo)速度減慢，波幅增高，面積增大，其原因可能是在患者肢體長(zhǎng)度不變的情況下，F(xiàn)波潛伏期延長(zhǎng)導(dǎo)致傳導(dǎo)速度減慢。這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致，但不同之處在于本研究結(jié)果顯示腦卒中組患側(cè)、健側(cè)與正常對(duì)照組間F波出現(xiàn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮其主要原因與本文研究樣本量較小有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中，有關(guān)腦卒中患者F波傳導(dǎo)速度及面積的研究較少，尚需更多的大樣本研究來(lái)證實(shí)本研究的結(jié)論。

3.2腦卒中患者F波參數(shù)與MAS的相關(guān)性由于中樞神經(jīng)損傷，來(lái)自中樞對(duì)相應(yīng)脊髓節(jié)段α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制減少，主要是通過(guò)中間神經(jīng)元對(duì)γ神經(jīng)元的抑制被釋放，使肌梭興奮性增高。當(dāng)肌肉受到牽張時(shí)，眾多同步興奮的沖動(dòng)沿著Iα類傳入神經(jīng)到達(dá)α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，引起同步的α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量增加，牽張反射范圍擴(kuò)大，反射增強(qiáng)，出現(xiàn)痙攣[16]。腦卒中痙攣性癱瘓即由腦卒中引起上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，使脊髓水平的中樞反射從抑制狀態(tài)釋放，產(chǎn)生肌張力亢進(jìn)[17]，并伴有隨意運(yùn)動(dòng)障礙。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)還會(huì)出現(xiàn)肌肉攣縮、關(guān)節(jié)疼痛，影響患者手部的定向能力，患者日常生活難以自理及由此引發(fā)的焦慮、抑郁、淡漠等社會(huì)心理問題。因此，腦卒中偏癱患者的康復(fù)治療目標(biāo)之一就是對(duì)肢體痙攣程度的控制和治療。在過(guò)去的幾十年研究中，腦卒中偏癱上肢痙攣程度的評(píng)價(jià)主要通過(guò)體格檢查和痙攣量表，但是臨床量表主觀性強(qiáng)，缺乏量化指標(biāo)，對(duì)康復(fù)治療中痙攣程度的微小變化敏感性低，難以客觀評(píng)價(jià)痙攣程度。MAS 是由 Smith 和Bohannon在1987年發(fā)表[18]，操作簡(jiǎn)便，目前在國(guó)內(nèi)外廣泛使用，其缺點(diǎn)是不能區(qū)分檢查時(shí)對(duì)抗拉伸的力是肌肉組織本身黏彈性還是神經(jīng)系統(tǒng)牽張反射所致[19]。

國(guó)外學(xué)者[20]通過(guò)觀察足浴前、足浴后立刻及足浴后30 min腦卒中患者F波波幅、F/M比率及MAS等參數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)足浴前患側(cè)F波參數(shù)增高，足浴后患側(cè)F波參數(shù)明顯下降，且F波波幅及F/M比率的下降與 MAS的變化呈平行關(guān)系。馮新紅等[12]研究表明，隨著病程進(jìn)展，腦卒中患者F波潛伏期延長(zhǎng)，波幅增高，并與MAS評(píng)分呈正相關(guān)。本研究結(jié)果表明，腦卒中患者F波波幅增高、面積增大，與MAS評(píng)分呈正相關(guān)，而F波傳導(dǎo)速度減慢，與MAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，F(xiàn)波檢測(cè)可作為評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性的一種手段，并且與MAS評(píng)分有一定相關(guān)性，是客觀且可定量評(píng)價(jià)腦卒中患者肢體痙攣程度的頗有價(jià)值的方法之一。F波波幅、面積、傳導(dǎo)速度可作為腦卒中患者上肢痙攣程度的可靠電生理指標(biāo)。在患者康復(fù)治療過(guò)程中，臨床痙攣評(píng)估量表未有明顯變化時(shí)，可通過(guò)F波來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于本研究樣本數(shù)較少，且所觀察的腦卒中患者均處于恢復(fù)期，對(duì)于腦卒中患者從急性期到恢復(fù)期各階段F波的變化特征及臨床應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步觀察研究。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

F wave changes of both upper extremities in stroke patients and reliability analysis of F wave on evaluating limb spasm

XIELihong,CHENJun*,JIANGZhenxiu,WEIHaoguang.

*DepartmentofNeurology,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,LanzhouGansu730000,China

Corresponding author：CHEN Jun，Email：cj_0158@163.com

ObjectiveTo investigate the application of F wave in upper extremity spasticity evaluation by studying the relationship between the change of F wave parameters in the median nerves of both upper limbs and muscular tone of the affected upper extremity in post-stroke hemiplegic patients.MethodsThe data of 40 inpatients diagnosed as stroke from July 2014 to July 2015 were collected in the First Hospital of Lanzhou University. There were 24 males and 16 females. 30 healthy subjects were selected as the control group. There were 18 males and 12 females in the control group. F wave was measured by using the Dantec Keypoint.net electromyography/evoked potential instrument. F wave latency, persistence, conduction velocity, amplitude and area were measured in median nerves of both upper limbs in stroke patients and health cases. The modified Ashworth score (MAS) was evaluated for upper extremity spasticity. Meanwhile the relationship between F wave parameters and scores of MAS were also explored by Spearman correlation analysis. Results(1)There were significant differences in F wave latency, conduction velocity, amplitude and area between the stroke group and the normal control group (P<0.01). There was no significant difference in F wave persistence between the two group(P>0.05).(2)Compared with the healthy side of the stroke group, the F wave conduction velocity of the affected side was slowed down(P<0.01), the amplitude increased(P<0.01), the area increased(P<0.01). The latency and the persistence between two sides did not have statistically significant differences(P>0.05). (3)Compared with the normal control group, the latency of the spastic side was longer than that of the normal control group (P<0.01). The conduction velocity of the spastic side was slowed down than that of the normal control group (P<0.01). There were no significant differences in the latency and conduction velocity between the healthy side and the normal control group(P>0.05). (4)F wave amplitude and area were correlated positively with MAS scores of the wrist and four fingers(except the thumb) in the stroke patients(r=0.906，P<0.01；r=0.685，P<0.01；r=0.917，P<0.01；r=0.669，P<0.01, respectively). The conduction velocity of F wave was correlated negatively with MAS scores of the four finger(except the thumb)in the stroke patients(r=-0.524，P<0.05). ConclusionsF wave amplitude and area are correlated positively with scores of MAS in the stroke patients. The conduction velocity of F wave is correlated negatively with MAS scores of the four finger in the stroke patients. F wave conduction velocity, amplitude and area could be sensitive electrophysiologic parameters to evaluate upper-extremity spasticity after stroke.

F wave; stroke; spasticity

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.004

730000蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)科

陳軍，Email：cj_0518@163.com

R743.3

A

1006-2963(2016)05-0322-05

2016-05-13)