益生菌預防80歲以上老年人抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究

吳玉婷　郭振輝　李永強　王雪妮　譚瑞星　張德明

?

益生菌預防80歲以上老年人抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究

吳玉婷郭振輝李永強王雪妮譚瑞星張德明

目的評估益生菌制劑對≥80歲的老年患者抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea, AAD)的預防作用。方法我們設計前瞻性、隨機臨床研究,納入年齡≥80歲、入院后接受≥1種抗生素治療的患者,隨機分為2組。干預組在使用抗生素的同時予以酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片口服,對照組在使用抗生素時予以安慰劑口服。隨訪2月,觀察并比較2組AAD的發(fā)生情況。結(jié)果共計153例患者入組。干預組AAD的發(fā)生率明顯低于對照組(16.0% 比30.8%,P=0.031);干預組AAD發(fā)生達峰時間較對照組延遲;對照組出現(xiàn)AAD時臨床表現(xiàn)較干預組更重。結(jié)論酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片可降低≥80歲的老年患者AAD的發(fā)生率,減輕腹瀉癥狀,縮短病程。

老年人; 腹瀉; 抗生素相關(guān)性; 益生菌

由于抗生素使用的增加導致抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea,AAD)發(fā)生率越來越高[1]，其主要危險因素為年齡與住院。老年人由于基礎疾病多,合并感染時病情較重,抗生素的使用級別高,且多為聯(lián)合應用,同時其腸道菌群老化,胃腸黏膜萎縮,因此成為AAD的高發(fā)人群。AAD可致腹瀉、電解質(zhì)紊亂、膿毒癥、感染性休克,甚至中毒性巨結(jié)腸的發(fā)生,需入住ICU,甚至引起死亡[2]。因此,AAD的治療得到越來越多人的關(guān)注。目前臨床上對AAD采用多種非抗生素策略,其中益生菌與抗生素同時給藥也被作為一種潛在的預防AAD的措施之一。本研究就應用微生態(tài)制劑酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片預防≥80歲的老年人AAD的相關(guān)資料進行分析,觀察其預防AAD的療效。

1　對象與方法

1.1研究對象納入2014年9月至2015年10月間我院老年呼吸科收治因感染入院的老年患者。入組條件:(1)年齡≥80歲;(2)近4周未使用抗生素;(3)入院后因病情需要使用抗生素,療程≥1周;排除標準：(1)因各種原因所致腹瀉或消化道出血患者;(2)經(jīng)我科再轉(zhuǎn)入ICU患者。所有患者均知情同意。

1.2研究方法入組老年患者采用隨機分配的方式進入干預組和對照組。干預組患者在開始抗感染治療的同時予以口服酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡,惠州市九惠制藥有限公司),400 mg/次,3次/d,停用抗生素后繼續(xù)服用1周停藥。對照組給予安慰劑與抗生素治療。2組患者益生菌制劑與抗生素間隔2 h使用,溫水送服。本研究獲本院倫理委員會批準。

1.3診斷標準AAD診斷標準根據(jù)2001年衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標準》。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(clostridium difficile associated diarrhea，CDAD)診斷標準:提取患者大便進行AB毒素檢測明確診斷。

1.4觀察指標觀察2組患者從接受抗生素至抗生素停用后8周內(nèi)AAD發(fā)生率、AAD的發(fā)生時間、病情嚴重程度(腹瀉次數(shù)、大便性狀、持續(xù)時間、電解質(zhì)紊亂例數(shù)、并發(fā)CDAD例數(shù))及藥物不良反應。

1.5統(tǒng)計學分析采用SPSS 19.0軟件,計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示,組間比較采用秩和檢驗或卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.12組一般情況比較共計153例患者納入本研究,其中干預組75例,年齡80～92歲,平均(85.67±4.36)歲;對照組78例,年齡81～93歲,平均(86.20± 5.21)歲。2組患者疾病史、治療靶標、抗生素使用種類及治療療程比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.22組AAD發(fā)生情況的比較干預組與對照組AAD發(fā)生率分別為16.0%(12/75)和30.8%(24/78),2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.64,P=0.031)。

對AAD的發(fā)生時間進行分段分析發(fā)現(xiàn),對照組在使用抗生素早期即5 d內(nèi)AAD的發(fā)生率最高,達41.7%,而干預組AAD發(fā)生高峰時間較對照組延遲,在6～14 d達66.7%。雖然2組AAD出現(xiàn)的達峰時間有異,但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.29,P=0.731)。見表2。

表1　2組一般資料比較(n)

表2　2組AAD發(fā)生率及不同時間段AAD發(fā)生率比較(n,%)

注：與對照組比較,*P<0.05

2.32組腹瀉嚴重程度比較2組腹瀉次數(shù)無明顯差異,每天約5～10次。但干預組大便多呈稀糊便(9例),少有蛋花樣便或水樣便(3例);對照組發(fā)生腹瀉時多為稀糊樣便,很快轉(zhuǎn)為蛋花樣或水樣便(22例)。2組均未出現(xiàn)膿血樣便。2組AAD持續(xù)時間比較,干預組短于對照組, 差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.719,P=0.0056)。病程中2組電解質(zhì)紊亂發(fā)生率、發(fā)生CDAD病例數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表32組AAD患者腹瀉持續(xù)時間、電解質(zhì)紊亂及并發(fā)CDAD發(fā)生率的比較

組別腹瀉持續(xù)時間(x±s,d)電解質(zhì)紊亂(n,%)CDAD(n,%)對照組(n=78)9.79±4.9610(12.8)4(5.1)干預組(n=75)6.08±3.12*7(9.3)3(2.6)

注：與對照組比較,*P<0.05

2.42組不良反應發(fā)生率的比較干預組與對照組均未見明顯不良反應發(fā)生。

3　討論

≥80歲的老年患者為AAD高發(fā)人群。一旦發(fā)生嚴重AAD,可導致水電解質(zhì)紊亂及腸功能衰竭,甚至引起多臟器功能衰竭,增加住院費用及死亡率[3]。因此如何有效預防≥80歲老年患者AAD的發(fā)生,對于減少抗生素使用的并發(fā)癥及節(jié)約醫(yī)療資源有重要意義。

老年人與健康成年人相比, 病理生理情況復雜,多種因素導致其腸黏膜細胞增殖下降、萎縮、絨毛萎縮及腸道黏膜屏障破壞[4]。且腸道菌群的構(gòu)成和多樣性發(fā)生了很大的變化。研究發(fā)現(xiàn)，老年人糞便腸道菌群發(fā)生改變,雙岐桿菌和乳酸桿菌明顯減少,而腸球菌和產(chǎn)內(nèi)毒素的陰性桿菌數(shù)量明顯增加[5-7]?！?0歲老年人合并感染時病情較重,多采用聯(lián)合廣譜抗菌藥物治療。本研究中兩藥聯(lián)合治療占73.86%,使得脆弱的腸道微生態(tài)進一步被破壞,需氧菌或者一些路過菌(如艱難梭狀芽孢桿菌)大量繁殖,需氧菌和厭氧菌的比例明顯失衡,因而更易發(fā)生AAD。本研究中對照組與干預組AAD發(fā)生率分別為 30.8%與16.0%,與文獻報道近似。

目前對益生菌制劑能否預防AAD發(fā)生存在一定的爭議。Song等[8]進行了一項前瞻、隨機、雙盲、多中心的研究,來評估乳桿菌(Lacidofil?cap)能否預防成年患者AAD發(fā)生。該研究共計納入214例因呼吸道感染、需要接受抗生素治療的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用乳桿菌并未降低AAD的發(fā)病率(3.9% 比 7.2%,P=0.44),但是乳桿菌組報道排便頻率無改變的患者更多(48.5% 比 31.5%,P=0.01)。作者也分析了該研究的局限性,例如抗生素治療后僅隨訪了2周,而AAD在抗生素停用后2月亦可能發(fā)生,因此有些病例被漏診。Pozoni等[9]研究發(fā)現(xiàn)布拉酵母菌并不能有效預防老年住院患者AAD的發(fā)生。但是近期多篇meta分析認為預防性使用益生菌能減低AAD以及艱難梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)的發(fā)生率[10-11]。Pattani等[10]共計納入16個臨床研究進行薈萃分析,結(jié)果提示:使用益生菌(乳酸桿菌為主)能明顯降低住院患者AAD(RR=0.61,95%CI:0.47～0.95)與CDI(RR=0.37,95%CI:0.22～0.61)發(fā)生的風險。

本研究為前瞻平行對照研究,發(fā)現(xiàn)干預組與對照組均出現(xiàn)AAD,但對照組AAD發(fā)生率高達30.8%,干預組僅16.0 %,干預組明顯低于對照組,2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而且對照組AAD發(fā)生時間多在應用抗生素早期,即5 d內(nèi)發(fā)生,而干預組的發(fā)病高峰在6～14 d。在對2組發(fā)生AAD患者病情進行仔細分析發(fā)現(xiàn),對照組出現(xiàn)AAD時臨床表現(xiàn)較干預組更重。雖然2組腹瀉次數(shù)相近,但干預組大便性狀為稀糊便為主,給予口服補液鹽或靜脈補液預防脫水。重度腹瀉時予以停用抗生素、口服蒙脫石散、規(guī)范補液方案、及時糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡處理。因此2組都出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂病例,但發(fā)生率相近,無明顯差異。雖然對照組在AAD發(fā)生時予以積極處理并加用益生菌制劑,但其發(fā)生AAD持續(xù)時間仍較干預組明顯延長,說明AAD的病程一旦啟動,付出的相關(guān)醫(yī)療服務更多,因此預防AAD的發(fā)生不容忽視。

CDAD是由艱難梭菌感染引起的AAD, 被認為是危及生命的嚴重腹瀉,約占AAD的15%～39%[12]。在美國CDAD每年醫(yī)療費用估計為30億美元,因此給醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來沉重負擔[13]。值得關(guān)注的是,目前歐洲、美國、加拿大已有高毒性核糖型艱難梭菌027株報道[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn)干預組與對照組均有2例患者由大便AB毒素檢測證實為難辨梭狀桿菌感染,給予暫禁食、停用抗生素、口服益生菌、甲硝唑或萬古霉素處理后治愈。雖然2組未出現(xiàn)因AAD直接導致死亡的病例,這可能與我們未收入轉(zhuǎn)入ICU的患者有關(guān),但住院時間明顯延長,其中最長1例治療時間長達45 d之久,大大增加了住院費用。另外我們發(fā)現(xiàn)由于長期臥床的≥80歲老年患者增多,反復抗生素使用不能避免,而發(fā)生過AAD的患者再發(fā)AAD的風險明顯增加。

本研究使用的微生態(tài)制劑為酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片，是目前臨床最常用的益生菌,由酪酸梭菌、乳酸菌、糖化菌3種活菌組成的復方制劑。酪酸梭菌是新一代芽胞類微生態(tài)制劑,具有對胃酸、膽汁酸有更好的耐受、能較長時間常溫保存,直接補充腸道營養(yǎng)物質(zhì)等優(yōu)點[15]。目前認為三聯(lián)活菌片通過以下機制來預防AAD:3種活菌在腸道內(nèi)有共生作用,能產(chǎn)生各種有機酸,如酪酸梭菌產(chǎn)生酪酸、醋酸、乳酸等,乳酸菌能產(chǎn)生乳酸,均能抑制有害菌生長,糖化菌產(chǎn)生淀粉糖化酶、蛋白分解酶可促進消化,并使乳酸菌、雙岐桿菌增殖活化,能補充正常優(yōu)勢菌,糾正菌群失衡,從而使紊亂的腸道菌群正?；?修復腸道屏障。因此能預防和減少老年患者AAD的發(fā)生,減輕腹瀉癥狀,縮短病程。

綜上所述,雖然目前對于益生菌對AAD的預防效果存在一定的爭議,但是我們的研究觀察到采用益生菌制劑與抗生素同時使用能降低AAD發(fā)生率,同時減輕AAD癥狀,而且用法簡單,服用方便,可以作為AAD預防措施應用于臨床。另外要注意對高齡腹瀉患者積極進行大便常規(guī)、菌群分析、AB毒素的檢測,同時加強出入量的監(jiān)控,維持電解質(zhì)穩(wěn)定及酸堿平衡。

[1]Valiquette L, Low DE, Pépin J, et al. Clostridium difficile infection in hospitals: a brewing storm[J]. CMAJ,2004,171(1):27-29.[2]Hurley BW, Nguyen CC. The spectrum of pseudomembranous enterocolitis and antibiotic-associated diarrhea[J]. Arch Intern Med, 2002, 162(19):2177-2184.

[3]許冬,李敏,畢銘華，等.益生菌預防老年住院患者抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究[J].中國醫(yī)刊,2009, 44(7):54-56.

[4]路琴,付萬發(fā).老年腸內(nèi)營養(yǎng)腹瀉影響因素分析[J].實用老年醫(yī)學,2013,27(9):781-783.

[5]Malaguarnera G,Leggio F,Vacante M,et al.Probiotics in the gastrointestinal diseases of the elderly[J]. J Nutr Health Aging,2012,16(4):402-410.

[6]Hopkins MJ,Sharp R,Macfarlane GT.Age and disease related changes in intestinal bacterial populations assessed by cell culture, 16S rRNA abundance, and community cellular fatty acid profiles[J].Gut, 2001, 48(2):198-205.

[7]Zhao L,Qiao X,Zhu J,et al.Correlations of fecal bacterial communities with age and living region for the elderly living in Bama, Guangxi, China[J].J Microbiol,2011,49(2):186-192.

[8]Song HJ, Kim JY, Jung SA,et al. Effect of probiotic Lactobacillus (Lacidofil?cap) for the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study[J].J Korean Med Sci, 2010,25(12): 1784-1791.

[9]Pozzoni P, Riva A, Bellatorre AG,et al.Saccharomyces boulardii for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in adult hospitalized patients: a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J].Am J Gastroenterol,2012,107(6):922-931.

[10]Pattani R, Palda VA, Hwang SW, et al.Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection among hospitalized patients: systematic review and meta-analysis[J].Open Med,2013, 7(2):e56-e67.

[11]Szajewska H, Koodziej M.Systematic review withmeta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoeain children and adults[J].Aliment Pharmacol Ther, 2015,42(10):1149-1157.

[12]Viswanathan VK, Mallozzi MJ, Vedantam G.Clostridium difficileinfection: An overview of the disease and its pathogenesis, epidemiology and interventions[J].Gut Microbes,2010,1(4):234-242.

[13]Dubberke ER, Wertheimer AI.Review of current literature on the economic burden of Clostridium difficile infection[J]. Infect Control Hosp Epidemiol,2009,30(1):57-66.

[14]Cartman ST, Heap JT, Kuehne SA,et al.The emergence of ‘hypervirulence’ in Clostridium difficile[J].Int J Med Microbiol,2010,300(6):387-395.

[15]劉玲,錢睿,周永寧.美沙拉嗪灌腸液聯(lián)合酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片治療輕中度遠端潰瘍性結(jié)腸炎的療效[J].世界華人消化雜志,2013,21(34):3909-3913.

Clinical effect of probiotics in preventing antibiotic-associated diarrhea in elderly patients aged 80 and over

WUYu-ting,LIYong-qiang,WANGXue-ni,TANRui-xing,ZHANGDe-ming.

DepartmentofElderlyRespiratory,HospitalofGuangzhoumilitaryCommandofPLA,Guangzhou510010,China；GUOZhen-hui.KeyLaboratoryofGeriatricandOrganFunctionSupportofGuangdongProvincial,Guangzhou510010,China

ObjectiveTo assess the efficacy of probiotics in preventing antibiotic-associated diarrhea(AAD) in patients aged 80 and over. MethodsA prospective, paralled group trial was performed, and patients aged ≥80, receiving one or more antibiotics were enrolled and randomly divided into two groups.Prevention group was treated with antibiotics and clostridium enterococcus triple viable tablets,and control group was treated with antibiotics and placebo. The incidence rate and severity of AAD was observed and compared between two groups. ResultsFrom September 2014 to October 2015,a total of 153 elderly patients with infection who had received antibiotics were randomized to two groups.The incidence rate of AAD in the prevention group was significantly lower than that in the control group(16.0% vs 30.8%,P=0.031). Duration of development of AAD in prevention group was later than that in control group. Clinical manifestations were more severe in the control group. ConclusionsSimultaneous use of clostridium enterococcus triple viable tablets can reduce the incidence of AAD,and alleviate the symptoms of diarrhea.

aged; diarrhea; antibiotic-associated diarrhea; probiotics

廣州市科技計劃項目科學研究專項 (2014J4100033)

510010廣東省廣州市,中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院老年呼吸科(吳玉婷,李永強,王雪妮,譚瑞星,張德明);510010廣東省廣州市,廣東省老年感染與器官功能支持重點實驗室(郭振輝)

張德明,Email: zdming2@sina.com

R 574

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.09.009

2015-11-14)