應(yīng)琛

十大類500多種生物醫(yī)藥材料的審批正在被取消或大幅簡化，這讓上海聚集全球生物制藥頂級研發(fā)力量的速度在不斷加快。

清晨，位于上海浦東的張江藥谷沐浴在陽光中，勃林格殷格翰亞洲動物保健研發(fā)中心的實驗室里已是一派繁忙的景象，科研人員正在從目標(biāo)細(xì)胞株里提取一種用于防治家禽疾病的免疫物質(zhì)，而這些細(xì)胞株是第一時間從國外運抵實驗室的。

“現(xiàn)在，進(jìn)口速度更快了，限制更少了，研發(fā)效率也大大提高了。”該研發(fā)中心的施耐杰博士感慨萬千。正是這樣的檢驗檢疫新政，讓這家超過130年歷史的德國制藥企業(yè)煥發(fā)出了新的活力。

習(xí)近平總書記曾說，抓創(chuàng)新就是抓發(fā)展，謀創(chuàng)新就是謀未來。2015年，創(chuàng)新正在從宏觀的頂層設(shè)計，變成一個個對微觀束縛的打破。尤其在上海，作為本地經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一大驅(qū)動力，生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展可謂是上海自貿(mào)區(qū)的一項“重頭戲”。

事實證明，從2013年9月29日上海自貿(mào)區(qū)成立以來，像勃林格殷格翰這樣享受自貿(mào)區(qū)新政的醫(yī)藥企業(yè)還有很多，這些創(chuàng)新的政策為企業(yè)贏得了時間和成本，政策紅利也得到了充分釋放。

監(jiān)管改革創(chuàng)新層層遞進(jìn)

2015年4月27日，一個陽光明媚的日子，自貿(mào)區(qū)2.0時代正式到來。當(dāng)天，自貿(mào)區(qū)面積從28.78平方公里擴(kuò)至120.72平方公里，制度創(chuàng)新的“試驗田”擴(kuò)展至陸家嘴、張江、金橋等區(qū)域。以此為契機，上海出入境檢驗檢疫局（以下簡稱“上海國檢局”）也將自貿(mào)區(qū)便利化措施復(fù)制推廣到這些區(qū)域。

張江藥谷從那天起正式享受到了包括《上海國檢局關(guān)于支持上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的若干意見》（以下簡稱：“國檢十條”）在內(nèi)的新政。

但其實，這些政策的發(fā)源地正是張江藥谷。

在上海國檢局局長、黨組書記俞太尉看來，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個朝陽產(chǎn)業(yè)，從上海市政府到浦東新區(qū)政府都高度重視，“如今，在張江藥谷有1200多家醫(yī)藥企業(yè)，對于它們在研發(fā)生產(chǎn)過程中碰到的各種問題，國檢局作出了新一步的制度創(chuàng)新?！?/p>

上海國檢局動植處處長白章紅在接受《新民周刊》采訪時表示，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是上海重點培育和發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一，而進(jìn)出口業(yè)務(wù)一直是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要基礎(chǔ)支撐。據(jù)介紹，上海是全國最大的進(jìn)口生物材料口岸，進(jìn)口量約占全國的60%以上。

“因為行業(yè)本身的原因，生物醫(yī)藥企業(yè)對所需的原材料的時效性要求很高，一來是研究進(jìn)度的需要，二來因為有些原料本身具有活性，運輸和保存的條件又相當(dāng)嚴(yán)苛，不宜進(jìn)行長時間的檢驗檢疫?！卑渍录t表示，因業(yè)內(nèi)和地方政府強烈的呼聲，早在十年前，國家質(zhì)檢總局就已經(jīng)發(fā)布《支持上海浦東新區(qū)綜合配套改革試點的意見》，提出“以張江功能區(qū)為試點，簡化研發(fā)及測試用材料和設(shè)備審批改革試點辦法，實施快速通關(guān)”的意見。從此拉開了質(zhì)檢系統(tǒng)支持生物醫(yī)藥產(chǎn)品的大幕。

之后每年上海國檢局都會適時出臺新措施支持產(chǎn)業(yè)發(fā)展。在風(fēng)險可控的前提下，上海國檢局指定浦東局率先啟動了進(jìn)境生物材料檢驗檢疫新模式。如2009年，首批進(jìn)境生物材料檢驗檢疫改革試點企業(yè)獲批，為生物醫(yī)藥企業(yè)帶來了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

“當(dāng)時的改革已經(jīng)取得了不錯的成效，但只解決了企業(yè)一部分難題?！卑渍录t說，直到上海自貿(mào)區(qū)正式成立，按照相關(guān)要求，要實施一系列更大力度的改革創(chuàng)新，無疑給這些生物醫(yī)藥領(lǐng)域，致力于研發(fā)的企業(yè)帶來了更大的助力。

白章紅用“前所未有”來形容改革力度之大。原來按照國家規(guī)定，對生物材料的進(jìn)口，有著嚴(yán)格的準(zhǔn)入程序，“上海初審?fù)?，還要上報北京審批。這樣一來一去時間就會很久。但自貿(mào)區(qū)成立后，總局給予了大力的支持，下放了審批權(quán)，大大便利了企業(yè)?！?/p>

與此同時，國家質(zhì)檢總局率先推出了對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有舉足輕重的動植物檢疫審批負(fù)面清單，以及免予核查輸出國家或地區(qū)動植物檢疫證書的正面清單等政策，標(biāo)志著支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策全面升級。

而“國檢十條”的出臺，進(jìn)一步放寬了對生物材料進(jìn)出境的限制。僅其中的一條“放寬對血液、細(xì)胞、模式生物等風(fēng)險較低的基礎(chǔ)性原料的進(jìn)境限制”，就讓曾經(jīng)在相關(guān)材料引進(jìn)上耗時一兩年的國家上海新藥安全評價研究中心，只用4個月就完成了一批進(jìn)口轉(zhuǎn)基因兔精液從申請到批準(zhǔn)的流程，打破了我國在模式動物遺傳物質(zhì)進(jìn)口領(lǐng)域的空白。

這一創(chuàng)新中包含了轉(zhuǎn)變政府職能、優(yōu)化通關(guān)環(huán)境和筑牢安全底線三個方面。審批流程要簡政放權(quán)，審批事項要減量化。檢驗檢疫部門對進(jìn)境生物材料進(jìn)行科學(xué)評估，建立了詳細(xì)的分類管理體系。針對高風(fēng)險產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格把控，而對低風(fēng)險生物材料則免予核查輸出國家或地區(qū)動植物檢疫證書的措施，這都為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康平穩(wěn)發(fā)展發(fā)揮了重要作用。

10大類500多種生物醫(yī)藥材料的審批正在被取消或大幅簡化，這讓上海聚集全球生物制藥頂級研發(fā)力量的速度在不斷加快。據(jù)悉，生物材料及制品相關(guān)審批流程時限由20個工作日減為5個工作日（目前壓縮到平均3.5天），許可證有效期由6個月延長為12個月，并允許在有效期內(nèi)多次核銷。

但降低門檻是一把“雙刃劍”，在為企業(yè)帶來便利的同時，也為監(jiān)管帶來了風(fēng)險。為此，白章紅強調(diào)，首先要加強“事中事后”監(jiān)管，“一旦發(fā)生問題，或?qū)⒉扇「鼑?yán)厲的懲戒措施?！逼浯?，上海國檢局還建立了誠信管理措施，將監(jiān)管重心轉(zhuǎn)向企業(yè)誠信與產(chǎn)品風(fēng)險相結(jié)合，“以前把你當(dāng)壞人，證明你沒問題才可以放行?，F(xiàn)在，就把你當(dāng)好人，這樣促使企業(yè)更加自律，把自己的工作做在前面。”

而新政實施以來，企業(yè)的正面回應(yīng)——幾乎沒有發(fā)現(xiàn)問題，也讓上海國檢局堅定了進(jìn)一步創(chuàng)新改革的信心。

打通醫(yī)藥創(chuàng)新“最后一公里”

回顧整個2015年，上海最熱的關(guān)鍵詞非“科創(chuàng)中心”莫屬。這是繼“四個中心”之后，上海又一項新的戰(zhàn)略定位。

作為“雙自聯(lián)動”——上海自貿(mào)區(qū)和國家自主創(chuàng)新示范區(qū)的核心區(qū)，同時又是國家級生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)基地的張江，無疑應(yīng)在上海繪就全球科創(chuàng)中心的藍(lán)圖中，發(fā)揮其至關(guān)重要的引領(lǐng)作用。

而早在3年前，就流傳著這樣的說法：我國食藥監(jiān)總局每批準(zhǔn)3個一類新藥，其中就有1個來自張江。優(yōu)越的政策環(huán)境是吸引眾多生物醫(yī)藥企業(yè)扎根此地的重要因素。但同時，又有不同的“聲音”：真正上市的新藥寥寥無幾，“張江牌”少之又少，更有人質(zhì)疑，張江的生物醫(yī)藥企業(yè)將自己的新藥專利賣給國外公司。

究其原因，以往在我國藥品注冊與生產(chǎn)兩大環(huán)節(jié)是被“捆綁”在一起的。按《藥品管理法》規(guī)定，僅允許藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號，經(jīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證后，方可生產(chǎn)該藥品。藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員想要“開花結(jié)果”，往往只有兩種選擇：一種是另辦藥品生產(chǎn)企業(yè)以取得藥品批準(zhǔn)文號。如果沒錢，那只能是另一種選擇：忍痛把“青苗”賣給藥品生產(chǎn)企業(yè)。

勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國）有限公司總經(jīng)理羅家立博士告訴《新民周刊》，這個規(guī)定會帶來兩個突出問題：“首先，很多企業(yè)在建完了生產(chǎn)線以后藥品批不下來，企業(yè)的硬件投資就等于打了水漂;其次，對藥品創(chuàng)新的科研人員而言，缺乏一個好的激勵機制，按照原有規(guī)定，當(dāng)新藥進(jìn)入市場賺取利潤時往往和他們是無關(guān)的，而這是單純通過漲工資無法彌補的缺憾?！?/p>

據(jù)了解，國內(nèi)擁有龐大的醫(yī)藥市場，所有的企業(yè)每研發(fā)一個新藥都需要建造廠房和車間會導(dǎo)致巨大的投資浪費，使得生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)能利用到目前為止仍低于50%。與此同時，藥品創(chuàng)新也因規(guī)定嚴(yán)重受限。

如果堅持以往的規(guī)定顯然不利于國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，加上藥品上市許可持有人制度在歐美國家的流行再次證明了這個制度是一個可行性較高的方法。若能開一個“口子”，讓有資質(zhì)的研發(fā)機構(gòu)、科研人員也能成為藥品上市許可持有人，委托生產(chǎn)企業(yè)代工，而不用投資廠房，科研力量將“輕裝上陣”，而所增加的收益前景，也勢必極大激發(fā)上海藥品研發(fā)力量的潛力。

于是，今年6月國務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點方案》，在北京、天津、河北、上海、江蘇等10余個省市開展試點工作，其中，上海的試點主要落在了上海自貿(mào)區(qū)和自主創(chuàng)新示范區(qū)“雙自聯(lián)動”的張江核心區(qū)內(nèi)。

根據(jù)藥品上市許可持有人制度，藥品批準(zhǔn)文號的持有人包括藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)和科研人員，以自己的名義將藥品推向市場，并對藥品全生命周期承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。在取得文號后，持有人可以自行生產(chǎn)或者委托生產(chǎn)。通過委托合同生產(chǎn)，可以實現(xiàn)上市許可與生產(chǎn)許可相分離。這意味著，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)無須自己搭建廠房，也能走完新藥的生產(chǎn)階段，真正量產(chǎn)上市。

談及面對全國同時開展試點的十余個省市，張江的先行之利如何體現(xiàn)時，張江自貿(mào)區(qū)管委會張江管理局楊曄主任告訴《新民周刊》記者：“張江已經(jīng)做了很多前期準(zhǔn)備，首先，試點雙方的企業(yè)已經(jīng)談妥，一個是勃林格殷格瀚公司，我們已經(jīng)為它量身定做了一個新的廠房，現(xiàn)在正在安裝調(diào)試，明年第一季度就可以投入使用。而勃林格殷格翰公司已分別與百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥和北?？党呛炗喠舜f(xié)議;第二，管委會投入了5000萬元作為這個制度試點的風(fēng)險保障資金，用于解決日后試點過程中出現(xiàn)的問題?！?/p>

而事實上，張江與勃林格殷格翰的合作還要追溯到2013年。

作為最大的新興市場國家，中國格外受到勃林格殷格翰的重視，勃林格殷格翰2002年就在張江高科技園區(qū)造了自己的工廠，引進(jìn)了世界先進(jìn)的制藥設(shè)備，設(shè)計和管理標(biāo)準(zhǔn)可以和任何其他國家的勃林格殷格翰工廠媲美。

當(dāng)張江談起希望能共同為創(chuàng)新藥品提供CMO（生物制藥的合同生產(chǎn)）服務(wù)時，勃林格殷格翰是激動的。“我們希望成為中國首個國際性的生物制藥合同生產(chǎn)方案的提供者?！绷_家立博士回想起當(dāng)時，仍為該“創(chuàng)舉”感到自豪。

而這個中國首例生物醫(yī)藥CMO試點項目的落地之路并不平坦，每一年，該項目都被寫入浦東、張江工作重點，上至政府、下至企業(yè)，人人都鉚足了力在推進(jìn)。

2013年6月6日，雙方簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，宣布合作建立一個符合國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的生物制藥基地，為國內(nèi)和跨國醫(yī)藥客戶提供從研發(fā)到臨床試驗的全方位服務(wù)，該基地就是為CMO啟動打下基礎(chǔ)。

直到2015年11月，上海市政府發(fā)布了《關(guān)于加快推進(jìn)中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)和上海張江國家自主創(chuàng)新示范區(qū)聯(lián)動發(fā)展的實施方案》，提出了10項重點創(chuàng)新試點，其中包括開展藥品上市許可持有人制度試點。

在毫無政策保障下，張江和勃林格殷格翰走出了一步極冒險的“棋”，如今卻贏得了市場先機。而生物制藥的合同生產(chǎn)（CMO），正是目前藥品上市許可持有人制度的表現(xiàn)形式。

“我們作為生產(chǎn)方承擔(dān)藥品生產(chǎn)過程中的全部質(zhì)量責(zé)任，上市許可持有人承擔(dān)藥物本身帶來的責(zé)任。”羅家立解釋道，雙方分擔(dān)不同的責(zé)任，這是對整個社會病人的負(fù)責(zé)，“當(dāng)然，代工和持有人之間會簽訂質(zhì)量協(xié)議。法律還規(guī)定，委托者對生產(chǎn)企業(yè)有監(jiān)管責(zé)任，原來國家擔(dān)憂藥品生產(chǎn)方不負(fù)責(zé)，現(xiàn)在法律完善了這一點，哪怕是一個只有10個人的小公司也要承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。”

羅家立認(rèn)為，在藥品上市許可持有人制度試點落地后，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)將邁入一個全新的發(fā)展，“屆時，我們在哈雷路上的新廠房產(chǎn)能利用將達(dá)到100%，預(yù)計明年1月開始試生產(chǎn)，第一季度年生產(chǎn)能力預(yù)計達(dá)到200公斤。而從明年4月1日起開始對外正式生產(chǎn)，未來張江的廠房也會接跨國的訂單，并同時供應(yīng)中國大陸和臺灣、美國、澳大利亞等地?！?/p>

不僅如此，楊曄還表示，早在“張江創(chuàng)新十條”中就將這項試點放在產(chǎn)業(yè)制度創(chuàng)新的首位，并建立了國家和市食藥監(jiān)局與浦東新區(qū)的部地合作推進(jìn)機制，為改革試點奠定組織保障，“所以，我們相信第一個委托代工的藥品將會誕生在張江?！?