鄭芬萍，李紅

庫欣綜合征診治的難點和要點

鄭芬萍，李紅

庫欣綜合征（CS）又稱為皮質醇增多癥，是由多種病因引起腎上腺皮質長期分泌過量皮質醇所產生的一組臨床癥候群，也稱為內源性CS；而長期應用外源性腎上腺糖皮質激素或飲用大量酒精飲料引起的類似CS的臨床表現(xiàn)，稱為外源性、藥源性或類CS（也稱為假性庫欣CS）。CS的臨床表現(xiàn)類型多樣，可以表現(xiàn)為亞臨床性、周期性、輕微至起病急劇嚴重型。

據(jù)國外文獻報道，CS的年發(fā)病率為（0.2～5.0）/100萬人，其患病率（39～79）/100萬人，中位發(fā)病年齡為41.4歲，男女比例約為1:3。國內尚缺乏大規(guī)模流行病學數(shù)據(jù)。在血糖控制不佳的2型糖尿病、高血壓、早發(fā)的骨質疏松及腎上腺意外瘤患者中，CS尤其是亞臨床CS的比例更高。CS常合并糖脂代謝異常、水電解質代謝紊亂、高血壓、免疫力低下，其病死率較正常人群高4倍，最主要的死因為心、腦血管事件、嚴重感染和嚴重低血鉀。而當高皮質醇血癥緩解后，其標準化死亡率（SMR）與年齡匹配的普通人群相當，因此早期診斷、規(guī)范診治對CS尤為重要。外源性CS病因明確，不難診治，而內源性CS診治存在諸多難點。本文就如何早期識別不典型CS、如何篩查CS及CS病因診斷，尤其在鑒別促腎上腺皮質激素（ACTH）依賴性CS的病因診斷難點和CS患者規(guī)范化治療方面進行闡述，以期對臨床有所幫助。

表1　皮質醇增多癥臨床表現(xiàn)

1　如何識別不典型CS及建議篩查的人群

CS臨床表現(xiàn)譜很廣，常見的典型癥狀和體征見表1，動態(tài)觀察個體的臨床癥狀、體征的變化進展對于識別輕型CS患者更有價值。當臨床表現(xiàn)典型時，CS易被診斷，但輕癥患者的早期識別和診斷則有一定難度。少數(shù)癥狀和體征具有鑒別診斷意義，如近端肌無力、寬大皮膚紫紋、兒童伴有生長發(fā)育停滯等，但常見于病情較重或較典型的CS患者中。由皮質醇增多所致的肥胖、抑郁、糖尿病、高血壓或月經不規(guī)律等也常見于普通人群中；長期飲酒、抑郁癥患者亦可出現(xiàn)部分類似CS臨床表現(xiàn)和生化異常，而生理應激（如住院、手術、疼痛）、營養(yǎng)不良及神經性厭食等亦可伴隨類似皮質醇增多癥的生化異常。因此，CS與非CS及假性CS的臨床表現(xiàn)有部分重疊，導致早期識別和診斷CS較困難。對疑診CS患者，應詢問近期內有無使用腎上腺糖皮質激素病史，包括口服、皮下、黏膜、直腸、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質激素的外用軟膏、中藥甘草和關節(jié)腔內或神經髓鞘內注射劑等常容易被忽視，以除外醫(yī)源性（藥源性）CS的可能。推薦對以下人群進行CS篩查：（1）年輕患者出現(xiàn)骨質疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；（2）具有CS的臨床表現(xiàn)，逐漸增多且進行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；（3）體質量增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童；（4）腎上腺意外瘤患者；（5）出現(xiàn)無法解釋的臨床特征如頑固性高血壓和骨質疏松，不論年齡大小均應行CS篩查。

2　CS定性檢查方法的選擇

對高度懷疑CS的患者應同時進行下述至少兩項試驗作為初步檢查：（1）24h尿游離皮質醇（UFC）超過正常上限判斷為陽性，診斷CS的敏感性可達91%～96%，因檢測結果變異性較大故應至少測定2次，飲水過多（≥5L/d）、任何增加皮質醇分泌的生理或病理應激狀態(tài)都會使UFC升高會出現(xiàn)假陽性結果；（2）午夜唾液皮質醇測定較穩(wěn)定，午夜為分泌最低谷。文獻報道，測定午夜唾液皮質醇用于診斷CS的敏感性為92%～100%，特異性為93%～100%，但各實驗室應建立自己的正常值范圍；（3）血清皮質醇晝夜節(jié)律測定：檢查時需測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質醇水平，CS患者血清午夜血皮質醇低谷會消失。診斷CS的午夜血清皮質醇值睡眠狀態(tài)下＞1.8g/d（l50 nmol/L），敏感性達100%，但特異性僅20%；而清醒狀態(tài)下午夜血清皮質醇值＞7.5g/d（l207 nmol/L），診斷CS的敏感性＞96%，特異性87%。當初步檢查結果異常時應進行過夜1 mg地塞米松抑制試驗（1mg-DST）或經典小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）進行CS確診，兩者的敏感性和特異性相差不大，敏感性均＞95%。目前1 mg DST采用服藥后次日晨8:00血清皮質醇水平≥1.8g/d（l50 nmol/L）為不被抑制，其診斷CS敏感性＞95%，特異性約80%。LDDST采用服藥后24hUFC未能下降到正常值下限以下或服藥后血清皮質醇≥1.8g/d（l50 nmol/L）為不被抑制。

圖1　CS的病因診斷流程

3　ACTH依賴性CS病因的鑒別難點和要點

內源性CS的病因學診斷流程參考圖1。血漿ACTH水平和大劑量地塞米松抑制試驗是CS病因學診斷的實驗室檢查，而垂體動態(tài)MRI增強和腎上腺CT則為常用的定位影像學檢查。通常認為，如血漿ACTH＜10 pg/m（l2.2 pmol/L）考慮ACTH非依賴性CS，引起CS的病因為腎上腺疾??；如ACTH＞20pg/m1（4.4pmoL/L），則考慮為ACTH依賴性CS，病因主要為垂體分泌ACTH的腺瘤［庫欣?。–D），80%～90%］，其次為異位ACTH綜合征（EAS，5%～10%）。ACTH依賴性CS的病因診斷仍是目前臨床上的難點。一般來說，CD女性多見，常起病隱匿，進展緩慢，癥狀逐漸加重，患者?？沙霈F(xiàn)典型皮質醇增多癥外貌，血漿ACTH輕中度增高，大劑量地塞米松抑制試驗?？杀灰种?，垂體MRI?？梢娢⑾倭?。EAS男性多見，典型EAS常起病急驟，進展迅速，病情重，血漿ACTH水平極高，且大劑量地塞米松抑制試驗不能被抑制而易與CD鑒別。然而，臨床上CD和EAS血漿ACTH水平存在很大重疊，10%左右的CD（尤其是垂體大腺瘤）患者大劑量地塞米松抑制試驗不被抑制，亦有5%～10%的EAS患者大劑量地塞米松抑制試驗可被抑制（如某些分化較好的神經內分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會與CD類似，對大劑量地塞米松負反饋抑制較敏感）；另一方面，人群中垂體意外瘤發(fā)生率為1.5%～26.7%，而40%～50%的CD患者垂體MRI掃描為陰性或與臨床不符，而CD和EAS腎上腺影像學上均可表現(xiàn)為雙側腎上腺增生，此時單純依靠血漿ACTH水平、大劑量地塞米松抑制試驗、垂體增強MRI和腎上腺影像學檢查無法判斷ACTH來源。因此，進一步雙側巖下竇靜脈采血（BIPSS）來鑒別ACTH來源顯得尤為重要。當ACTH依賴性CS患者如臨床、生化、影像學檢查結果不一致或難以鑒別CD和EAS時，建議行BIPSS以鑒別ACTH來源。巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和/或去氨加壓素（DDAVP）刺激后兩者ACTH比值＞3則提示CD。BIPSS應在患者皮質醇水平升高提示腫瘤活躍分泌ACTH時進行檢查，避免在周期性庫欣靜止期進行。BIPSS診斷CD的敏感性為95%～99%，特異性為95%～100%。而異位ACTH來源患者應積極尋找原發(fā)腫瘤病灶，完善胸部CT檢查，必要時行頸部、腹部、盆腔CT及骨掃描等檢查；如有條件亦可選擇生長抑素受體顯像、（18）F-FDG PET/CT及（68）Ga-DOTATATEPET/CT等檢查。而相當一部分異位ACTH腫瘤為隱匿生長，早期常難以通過影像學檢查而發(fā)現(xiàn)。

圖2　CS的規(guī)范化治療流程

4　CS的規(guī)范化治療要點

4.1針對CS合并癥治療CS的處理流程圖見圖2。對于明顯的CS患者，應積極尋找病因，去除病因將皮質醇水平或作用恢復正常，以消除CS的癥狀和體征，同時治療與皮質醇增高有關的合并癥；所有患者接受皮質醇依賴性合并癥（精神障礙、糖尿病、高血壓、低鉀血癥、感染、血脂異常、骨質疏松和身體不適）的監(jiān)測和輔助治療；評估患者靜脈血栓形成的風險因素，對接受手術治療的CS患者，推薦進行圍手術期靜脈血栓栓塞的預防。

4.2術后管理和激素替代根據(jù)術后血清皮質醇水平將患者分為皮質醇減低、皮質醇增高或皮質醇正常組，進行個體化管理。在手術緩解后，低皮質醇血癥患者接受糖皮質激素替代治療以及關于腎上腺皮質功能不全的教育；若無禁忌，推薦在至少保留一側完整腎上腺的患者中隨訪清晨皮質醇水平和/或ACTH刺激試驗或胰島素耐量試驗（胰島素低血糖興奮試驗），以評價HPA軸的恢復情況，若上述試驗正常，推薦停用糖皮質激素；推薦在術后對其他垂體激素缺乏的治療需進行再次評估。

4.3術后隨訪對于所有CS患者，推薦終生針對CS相關的特定合并癥（如心血管風險因素、骨質疏松和精神癥狀）進行治療直至緩解；除腎上腺腺瘤CT密度＜10個Hounsfield單位并接受手術切除的患者外，其余CS患者終生接受復發(fā)檢測；對于腎上腺CT提示高密度或病理提示惡性可能的患者，建議通過影像學評估其惡性情況；對于伴有Carney綜合征的患者，推薦終生隨訪心臟黏液瘤和其他相關病變（睪丸腫瘤、肢端肥大癥及甲狀腺病變）。

4.4藥物治療對于不適合手術或經蝶手術（TSS）后疾病持續(xù)的CD患者，推薦針對垂體的藥物治療（甲磺酸溴隱亭片、鹽酸賽庚啶、生長抑素）；對于不適合手術或TSS后疾病持續(xù)，同時伴有糖尿病或糖耐量異常的患者，推薦給予糖皮質激素拮抗劑治療，如類固醇合成抑制劑（酮康唑、氟康唑、氨魯米特及依托咪酯等）和糖皮質激素受體拮抗劑（米非司酮）。

4.5雙側腎上腺切除建議將雙側腎上腺切除術用于隱匿或轉移性異位ACTH分泌（EAS）的治療，或將其作為急救措施用于非常嚴重的ACTH依賴性CS以及藥物治療無法迅速控制的患者；對于接受雙側腎上腺切除術的CD患者，或因懷疑隱匿性EAS接受雙側腎上腺切除的患者，推薦通過垂體MRI或ACTH水平定期評估促腎上腺皮質激素腫瘤進展。（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>

（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.001

R586

C

1671-0800（2016）09-1121-04

310016杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院

李紅，主任醫(yī)師，博士生導師，中華醫(yī)學會糖尿病學分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會內分泌代謝科醫(yī)師分會常委，浙江省醫(yī)學會內分泌學分會主任委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會內分泌代謝科醫(yī)師分會會長。Email：lihongheyi@126.com。

2016-08-30