羅顯華 宋錦寧 (西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經外科，陜西 西安 710061)

SOCS在神經系統(tǒng)的研究進展

羅顯華 宋錦寧*
(西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經外科，陜西 西安 710061)

細胞因子信號抑制物1; 細胞因子信號抑制物3; 神經系統(tǒng)

細胞因子信號抑制物(suppressors of cytokine signaling, SOCS)是一種主要作用于酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)信號通路的胞內蛋白，其通過抑制STAT單體的磷酸化，從而抑制細胞因子信號通過JAK/STAT信號通路的傳導。研究表明，該蛋白家族在神經系統(tǒng)廣泛分布，與神經系統(tǒng)的發(fā)育分化密切相關；同時在神經系統(tǒng)的創(chuàng)傷、炎癥、缺血、癲癇、腫瘤及感染等病理條件下，該蛋白家族均有不同程度的表達變化，SOCS與這些病理過程密切相關。該蛋白在神經系統(tǒng)病理條件下表達的變化對于神經系統(tǒng)疾病的研究具有重要的意義，有效的利用該蛋白在神經病理條件下表達的變化，將為臨床研究和治療神經系統(tǒng)疾病提供新的方向。

表1 SOCS的分類、分子質量、氨基酸數(shù)量和染色體定位(人/鼠)

SOCS分類分子質量(KD)氨基酸數(shù)量染色體定位 SCOS123．55/23．71211/21216p13．13/165．81cM SOCS222．17/22．43198/19812q/1049．35cM SOCS324．77/24．78225/22517q25．3/11 SOCS450．62/49．92440/43614q22．1/14 SOCS561．25/61．09536/5362p21/17 SOCS659．53/59．08535/53318q22．2/18 SOCS762．97/62．78581/57917q12/11 CIS28．66/28．54258/2573p21．3/957．99cM

一、SOCS1、SOCS3的發(fā)現(xiàn)及特點

SOCS1、SOCS3是SOCS家族中兩個重要的成員，它們是由N區(qū)、SH2結構域、C區(qū)的SOCS盒三部分組成。其中N區(qū)為可變區(qū)，SOCS1、SOCS3相對于SOCS4-SOCS7的N區(qū)為短；SH2結構域通過與其它信號蛋白磷酸化的酪氨酸殘基相結合，進而調節(jié)多種細胞因子的信號轉導；C區(qū)的SOCS盒為一段保守序列，約由40個氨基酸殘基構成[1]。目前發(fā)現(xiàn)的SOCS家族蛋白共有8種，分別是：細胞因子誘導的含有SH2結構域的蛋白(cytokine inducible SH2-containing protein, CIS)、SOCS1-SOCS7。1995年Yoshimura等[2]在研究細胞因子信號轉導的負性調節(jié)時發(fā)現(xiàn)了第一種細胞因子信號抑制物-CIS，它是一種由細胞因子誘導而產生的蛋白質。SOCS1于1997年由白細胞介素-6誘導的小鼠單核白血病細胞MⅠ系的分泌體系中發(fā)現(xiàn)[3]。后來研究人員通過SOCS1的氨基酸序列搜索基因文庫發(fā)現(xiàn)了含有SH2結構域的SOCS2-SOCS7。SOCS的分類、分子質量、氨基酸數(shù)量和染色體定位見表1。

二、SOCS1、SOCS3在神經系統(tǒng)的分布及生理作用

關于SOCS在神經系統(tǒng)的分布：Polizzotto等[4]通過Northern印跡及原位雜交技術檢測發(fā)育過程及成熟的神經系統(tǒng)中SOCS1、SOCS2和SOCS3的時間和空間表達。結果表明以上基因在胚胎的第14 d到出生后的第8 d在大腦中的表達量最高，此后逐漸下降；但SOCS2一直維持著較高的表達水平。原位雜交技術分析表明，在生理情況下SOCS1、SOCS3在大腦中低而廣泛的表達，然而SOCS2的表達水平較SOCS1、SOCS3為高且與神經元的發(fā)育分化同步。與此同時，石獻忠等[5]通過免疫組織化學方法研究SOCS3在成熟大鼠腦內的基礎表達，免疫細胞化學結果顯示：SOCS3在大鼠腦內的各個腦區(qū)均有廣泛表達，且大部分免疫反應陽性產物分布在神經元的核內，少部分分布在神經元的胞漿內，部分膠質細胞及血管內皮細胞也有SOCS3的表達。在大鼠的海馬、腦干、小腦、嗅皮質、新皮質及少數(shù)神經纖維均可發(fā)現(xiàn)SOCS3免疫反應陽性細胞。

關于SOCS在神經系統(tǒng)的生理作用：近期Feng等[6]研究表明SOCS與E3泛素連接酶組件-滯蛋白5(cullin5，Cul5)結合成復合體，后者與磷酸化的殘缺蛋白(disabled-1, Dab1)結合，使得Dab1降解。Dab1蛋白負反饋作用于Reelin蛋白，Reelin蛋白的信號通過協(xié)調神經元前驅細胞的定位，最終影響哺乳動物大腦發(fā)育的分層。

且近期研究表明SOCS1、SOCS3不僅在先天免疫中有著重要的作用，其在適應性免疫中通過對T細胞的調節(jié)也發(fā)揮著重要的作用[7]。

三、SCOC1、SOCS3的信號傳導

研究表明除了經典的JAK/STAT信號通路參與誘導調節(jié)SOCS蛋白外，其也能被模式識別受體(pattern recognition receptors, RRR)如toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)誘導調節(jié)[8]。而且在鼠科動物骨髓的樹突狀細胞和巨噬細胞中SOCS1還能被非模式識別受體Dectin-1所誘導調節(jié)；SOCS1作為Dectin-1配體酵母多糖的直接目的基因，其激活通路包括酪氨酸激酶激活下游富含脯氨酸的酪氨酸激酶2，后者再激活細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular regulated kinase, ERK)信號通路，誘導SOCS1的表達[9]。近期研究表明不僅各種信號通路參與了SOCS的表達調控，同時某些蛋白質還可以與SOCS相互作用從而影響其表達，如環(huán)指蛋白(551個氨基酸構成的保守蛋白)在體內和體外都可與SOCS1相互作用。環(huán)指蛋白可以被γ-干擾素(interferon-γ, IFN-γ)在內皮細胞和淋巴細胞所誘導。環(huán)指蛋白和SOCS1的共表達可以減少SOCS1的表達水平及穩(wěn)定性。在功能上，環(huán)指蛋白降低了SOCS1對IFN-γ介導的信號通路的抑制[10]。

四、SOCS與神經系統(tǒng)疾病的關系

1.創(chuàng)傷：關于SOCS1、SOCS3在創(chuàng)傷中的作用：Tsai等[11]在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后大鼠腦皮質中SOCS3的表達水平上調，在大鼠腦皮質給予褪黑素干預后SOCS3的表達增加。然而，該學者在前期的研究表明褪黑素在多種神經病理條件下具有神經元的保護作用，該學者提出褪黑素通過上調SOCS3的表達，使得STAT1失活，從而起到神經元的保護作用。然而有學者研究表明過表達的SOCS并不利于神經元的修復，Park KK等[12]將大鼠外周神經移植到切斷的視神經，以觀察損傷的視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞及軸突的再生情況。當眼內注射睫狀神經營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)后視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞的存活和再生增強，聯(lián)合注射環(huán)腺苷酸類似物(cyclic AMP analogue, CPT-cAMP)后視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞軸突的再生能力大大的被提高。單一的CNTF眼內注射后，不同的時間點視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞中SOCS1mRNA、SOCS2mRNA和SOCS3mRNA的表達水平均增加，并持續(xù)數(shù)天，且SOCS蛋白的表達也增加。在培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞中用原位雜交技術分析表明：視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞中有SOCS3mRNA的表達，且CNTF可增加培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞中SOCS蛋白的表達。然而，眼內聯(lián)合注射CPT-cAMP后反而減少了CNTF誘導的SOCS1mRNA及SOCS3mRNA的表達。因此增加的cAMP可能通過減少SOCS表達的上調，同時增強細胞因子誘導的中樞神經系統(tǒng)損傷后的再生效應，起到促進神經元修復的作用。

用同樣的創(chuàng)傷模型，通過給大鼠玻璃體注射rAAV2-SOCS3-GFP(一種病毒載體)以促進SOCS3在視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞的表達。結果表明rAAV2-SOCS3-GFP載體誘導過表達的SOCS3導致軸突的再生下降，且?guī)缀跬耆珜е乱暰W(wǎng)膜神經節(jié)細胞的再生失敗。此外，rAAV2介導的SOCS3的表達抑制了玻璃體內注射重組睫狀神經營養(yǎng)因子(recombinant ciliary neurotrophic factor, rCNTF)所起到的正常的神經營養(yǎng)效應。rAAV2-SOCS3-GFP所誘導的SOCS3的表達對中樞神經系統(tǒng)神經元的再生潛能有著消極的影響[13]。

2.腦缺血：多項研究表明在腦缺血和腦梗塞后SOCS在腦組織的表達增加可能起到神經元的保護作用。Raghavendra等[14]通過基因芯片技術分析大鼠短暫性大腦中動脈閉塞再灌注后6 h、24 h基因表達的變化，結果發(fā)現(xiàn)在大腦皮質SOCS3的表達發(fā)生變化；抗轉錄法敲除缺血誘導的SOCS3蛋白的表達，使得短暫性中腦動脈閉塞誘導的腦梗塞的體積增大，因此SOCS3在腦梗塞中可能起到神經保護作用。同樣在大鼠短暫性前腦缺血發(fā)作模型中用原位雜交技術和反轉錄酶-聚合酶鏈鎖反應(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)測定海馬組織中SOCS3在時間和空間的表達。結果在對照組中SOCS3mRNA在神經元的椎體細胞層和顆粒細胞層基礎表達；然而在缺血海馬的齒狀回和CA1區(qū)域，星形膠質細胞中SOCS3mRNA的表達增加，且SOCS3mRNA在缺血后第3天被誘導并維持2 w。原位雜交數(shù)據(jù)結果同RT-PCR數(shù)據(jù)結果相一致。表明缺血的海馬誘導了膠質細胞中SOCS3的表達，因而SOCS3可能涉及到了膠質細胞瘤對于缺血性損害的調節(jié)[15]。

3.炎癥：SOCS1、SOCS3在神經系統(tǒng)炎癥反應中的作用并非完全相同，但都起到了降低細胞炎癥反應性的作用。研究表明在外周神經沃勒變性中促炎趨化因子和細胞因子起著非常重要的作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)在老鼠的坐骨神經因切割、結扎或擠壓損傷所引起的沃勒變性中SOCS1、SOCS3的表達水平是不同的。SOCS1主要在巨噬細胞表達，它的表達同磷酸化的JAK2、STAT3及促炎細胞因子IL-1β和TNF-a負相關，且用SOCS1模擬肽可導致神經損傷后的第14 d巨噬細胞的數(shù)量下降，在損傷的第1 d IL-1βmRNA的表達水平下降。此外，同擠壓損傷所引起的坐骨神經SOCS1的表達相比，切割和結扎損傷所引起的SOCS1的表達水平更低。然而，SOCS3主要由施旺細胞表達，且與IL-6和LIF的表達呈負相關。SOCS1、SOCS3在外周神經的沃勒變性中可能起著不同的作用[16]。

近期又有研究提出SOCS1對炎癥介導的神經元凋亡具有保護作用。小神經膠質細胞是大腦先天免疫中重要的細胞，microRNAs在先天免疫中對某些基因的表達起著決定性的作用。在研究miRNA-155對小神經膠質細胞介導的免疫反應的影響中發(fā)現(xiàn)，將小神經膠質細胞暴露于脂多糖后miRNA-155表達的上調同SOCS1表達的下調相一致。敲除miRNA-155基因后，SOCS1mRNA的表達明顯上調，并且顯著地抑制了一氧化氮(nitric oxide, NO)、細胞因子及NO合酶的表達。進一步用小神經膠質細胞的條件培養(yǎng)液培養(yǎng)初代神經元，并在細胞激活前抑制 miRNA-155的表達，結果表明炎癥介導的神經元的死亡降低[17]。

關于炎癥在外周神經的研究，Lee等[18]提出在葡萄膜炎中光感受器及多發(fā)性硬化中神經元損害的發(fā)生源于視神經視網(wǎng)膜及大腦無力控制炎癥反應。且IL-27在大鼠實驗性自身免疫性葡萄膜炎及實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎(同人類葡萄膜炎和多發(fā)性硬化的基本病理學機制相同)中起到抑制炎癥的作用，但其機制不明。研究葡萄膜炎細胞內減輕或加重炎癥的機制，檢驗IL-27的炎癥抑制效應是否通過局部的神經視網(wǎng)膜介導或者T細胞介導。結果發(fā)現(xiàn)在神經視網(wǎng)膜內小膠質細胞基礎性的分泌IL-27，而在葡萄膜炎時IL-27的表達上調。進一步研究發(fā)現(xiàn)，光感受器表達IL-27受體并通過產生STAT1依賴的抗炎分子IL-10和SOCS1，從而與IL-27反應。此外，STAT1缺陷的大鼠，IL-27、IL-10及SOCS1的表達將均下降，且模型中大鼠葡萄膜炎程度更為嚴重。視網(wǎng)膜細胞通過產生內生性的IL-27和IL-10來抑制細胞內的炎癥，但IL-10誘導的調節(jié)T細胞在抑制葡萄膜炎中僅僅起到邊緣化的作用。在葡萄膜炎中IL-27通過誘導SOCS蛋白的表達，用于對抗促炎癥細胞因子的毒性效應，以保護視神經視網(wǎng)膜細胞，這一效應起著主導作用。

4.癲癇：研究表明SOCS也參與了癲癇這一病理過程，Rosell等[19]在氯化鋰-匹魯卡品致大鼠持續(xù)癲癇模型研究中發(fā)現(xiàn)，在生理條件下大鼠海馬組織中SOCS1和SOCS3微弱表達，在癲癇模型中只有SOCS3有一個短暫而快速的高表達。這一結果主要出現(xiàn)在膠質細胞，在癲癇后大約12 h達到峰值。隨后，在海馬錐體和顆粒神經元中SOCS3出現(xiàn)了高水平的誘導，峰值大約出現(xiàn)在癲癇后的24 h。SOCS2在生理條件下表達水平較高，癲癇24 h后其表達輕度短暫下調。但究竟是什么誘導了SOCS3的表達及其具體作用仍有待進一步研究。

5.膠質瘤：膠質瘤是神經系統(tǒng)最常見顱內腫瘤，SOCS在膠質瘤的研究表明，SOCS3在92.4%的人膠質瘤中表達，且其表達水平隨著組織學分級和組織壞死范圍的增大而增加。SOCS3和磷酸化的STAT3在85.7%的膠質瘤病例中共表達；單一變量分析存活率表明，SOCS3表達的增加影響膠質瘤患者的存活[20]。

近期研究提出SOCS3基因的失活增強了膠質瘤細胞的侵襲力。Lindemann等[21]研究60例不同組織類型的膠質瘤細胞中SOCS3表達水平的變化，發(fā)現(xiàn)在膠質瘤細胞中SOCS3基因啟動子甲基化的發(fā)生率較高且SOCS3基因轉錄下調。然而，在初級的膠質細胞瘤中SOCS3基因啟動子無甲基化，其以大量的內皮細胞生長因子受體(endothelial growth factor receptor, EGFR)擴增和超表達為特點。評估SOCS3同EGFR的關系表明，SOCS3同EGFR基因的劑量及EGFR蛋白的表達水平呈負相關，由此認為在膠質瘤細胞中SOCS3的失活效應等同于EGFR的激活效應。為了驗證這一假設，在短發(fā)夾RNA介導的SOCS3基因敲除的U251膠質瘤細胞中激活EGFR相關信號通路，該通路的激活導致了STAT3、粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)及較小程度的促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)的激活，同時又不影響蛋白激酶的磷酸化水平。在功能方面，SOCS3的耗盡導致膠質瘤細胞侵襲力顯著的增強，同時對腫瘤細胞的分化并沒有明顯的影響。由此可見，在膠質瘤細胞中SOCS3基因啟動子的甲基化導致SOCS3的失活，其與EGFR的激活相互排斥，同時SOCS3的失活導致STAT3和FAK的激活，從而促進膠質瘤細胞的侵襲力。

6.腦垂體瘤：Buslei等[22]通過對57例垂體腺瘤(pituitary adenomas, PA)、30例顱咽管瘤(craniopharyngiomas, CP)和11例正常的垂體組織(normal pituitary, NP)采用甲基化敏感的單鏈構象多態(tài)性分析及直接測序的方法測定垂體CpG島甲基化狀態(tài)的SOCS1基因。結果，在PA中51%(29/57)的患者SOCS1高甲基化，且在這些腫瘤中83%無臨床癥狀。在CP和NP中未發(fā)現(xiàn)SOCS1的甲基化。實時定量PCR和Western blot分析發(fā)現(xiàn)多數(shù)PA中SOCS1的表達減少。但其具體作用機制有待進一步研究。

7.腦轉移瘤：近期研究表明SOCS表達的下調可能促進腫瘤的侵襲力，Huang等[23]在前期的研究發(fā)現(xiàn)在腦轉移瘤細胞中STAT3的表達上調，并且促進黑色素瘤腦轉移的發(fā)生。進一步研究表明，在黑色素瘤腦轉移的A375Br細胞系同母系A375P細胞系相比較，前者STAT3的抑制蛋白SOCS1的表達明顯減少，而STAT3的激活酶JAK2的表達明顯上調。且在黑色素瘤腦轉移的細胞中SOCS1的表達低于初始的黑色素瘤組織。JAK2在A375Br細胞系的高表達與SOCS1的低表達直接相關。此外，恢復SOCS1的表達導致STAT3的激活受到抑制，耗盡SOCS1使得STAT3的激活上調。這些數(shù)據(jù)表明，在黑色素瘤腦轉移細胞系STAT3激活的增加可能是由于SOCS1表達的下調所致。此外，在動物模型中恢復黑色素腦轉移瘤A375Br細胞系中SOCS1的表達顯著抑制了腫瘤的腦轉移。另外，SOCS1表達的改變影響了基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及黑色素瘤細胞的浸潤和血管生成。以上結果表明，SOCS1表達的缺失可導致STAT3的上調及MMP-2、bFGF，和VEGF的增加，同時提高腫瘤的侵襲力，促進黑色素瘤細胞血管的生成，從而促進腫瘤細胞的腦轉移。

8.病毒感染：關于SOCS在嗜神經病毒感染的神經系統(tǒng)中的作用說法不一。Mansfield等[24]在蜱傳腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus, TBEV)和西尼羅河病毒( West Nile virus, WNV)感染的小鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)WNV或者TBEV感染的小鼠腦內的SOCS1mRNA、SOCS3mRNA的表達明顯上調。因此推測SOCS1、SOCS3在腦內可能通過限制炎癥因子的反應作為一種自我保護性的機制，但實際上可能提高了嗜神經病毒如WNV或者TBEV的擴散和致病力。Li等[25]在嗜神經病毒Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type I, HSV-Ⅰ)感染的星形膠質細胞和神經元的研究中發(fā)現(xiàn)，經過IFN-λ治療后星形膠質細胞和神經元中HSV-1 DNA及蛋白的表達明顯受到抑制。而IFN-λ最終誘導了SOCS1的表達，因此在中樞神經系統(tǒng)IFN-λ通過促進Ⅰ型IFN介導的先天性的抗病毒免疫反應起到對抗HSV-1的作用。

五、問題與展望

綜上所述，細胞因子信號抑制蛋白(suppressors of cytokine signaling, SOCS)抑制包括細胞因子、生長因子及激素在內的多種信號的傳導，參與了神經系統(tǒng)的發(fā)育、分化，同時也參與了神經系統(tǒng)的損傷、缺血、炎癥、腫瘤及病毒感染等病理過程。由于SOCS可以同時抑制多種細胞因子的信號轉導，那么在某些疾病過程中能否誘導其對某些細胞因子信號進行選擇性的抑制將是研究的一大難點；在3T3-L1型脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)ETAR、JNK和PI3K信號通路均參與了SOCS1、SOCS3基因的表達，在神經系統(tǒng)的神經元細胞中以上信號通路是否也參與了SOCS基因的表達？SOCS在這些神經系統(tǒng)各個疾病病理過程中所起的作用地位如何？在神經系統(tǒng)病理條件下如何特異性的激活或抑制該蛋白的表達還有待研究。相信在神經系統(tǒng)中有效的激活或抑制SOCS蛋白的表達可能為臨床上研究和治療神經系統(tǒng)疾病提供新的靶點。

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1671-2897(2016)15-280-04

·綜述·

教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃基金資助項目(NCET-05-0831)

羅顯華，碩士研究生，E-mail: luoxianhua123@126.com

*通訊作者：宋錦寧，教授、主任醫(yī)師，博士生導師，E-mail：jinnings@126.com

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2013-07-09；

2014-09-15)