劉 超，鄧智勇

（云南省腫瘤醫(yī)院暨昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，云南昆明650118）

肺癌多藥耐藥機制及其逆轉(zhuǎn)方法的研究進展

劉 超，鄧智勇

（云南省腫瘤醫(yī)院暨昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，云南昆明650118）

肺癌是嚴(yán)重影響人類生存的惡性腫瘤之一，其死亡率已居全球惡性腫瘤之首。目前主要采取以化療為主的綜合治療方案，但臨床治療失敗率很高，主要原因是肺癌細胞對化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥性（multi-drug resistance，MDR）。因此，逆轉(zhuǎn)耐藥已經(jīng)成為治療肺癌的關(guān)鍵。本文就近年來對肺癌耐藥機制及其逆轉(zhuǎn)策略的研究進展作一綜述。

肺癌； 多藥耐藥性； 逆轉(zhuǎn)策略

MDR的產(chǎn)生機制很復(fù)雜。很多研究發(fā)現(xiàn)，MDR是由多種耐藥蛋白共同組成參與，并有多種耐藥相關(guān)蛋白一起參與的［1］。隨著對MDR研究機制的越來越深入，對于多耐藥機制的產(chǎn)生已經(jīng)進入基因?qū)用?，但目前還是不能完全的了解MDR的機制，說明多耐藥機制的產(chǎn)生還有其他途徑［2］。本文就近年來對肺癌耐藥機制及其逆轉(zhuǎn)策略的研究進展作一綜述。

1 肺癌的耐藥機制

肺癌的耐藥機制非常復(fù)雜，常有多種因素參與其中，現(xiàn)已認識到的耐藥機制包括：①膜轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的藥物外排泵機制：具有外排泵作用的膜蛋白，如ABC家族成員P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）、肺耐藥蛋白（lung resistance-related protein，LRP）等過度表達［3］；②細胞內(nèi)酶系統(tǒng)異常，如拓撲異構(gòu)酶、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶等，能夠與多種化療藥物結(jié)合，使藥物活性降低［4］；改變細胞內(nèi)藥物靶酶水平或細胞內(nèi)酶與藥物的親和力，如DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（DNA topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）表達下降可使腫瘤細胞快速修復(fù)DNA而逃避DNA為靶點的化療藥物殺傷而導(dǎo)致耐藥［5］；③細胞抗凋亡作用增強，如抗凋亡基因Bcl-2、c-myc等過度表達［6］；④細胞修復(fù)系統(tǒng)增強，如O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methyguanine-DNA methyltransferase，MGMT）升高等。這些途徑中的關(guān)鍵基因在遺傳學(xué)水平及表觀遺傳水平的改變均可誘發(fā)腫瘤細胞形成耐藥表型［7］。

1.1細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白表達異常

P-gp、MRP、LRP是細胞膜藥物轉(zhuǎn)運蛋白，這些因子的表達水平是產(chǎn)生MDR的重要因素［3］。P-gp是由MDR基因編碼的一種跨膜蛋白，通過ATP提供能量，從而將化療藥物從細胞內(nèi)泵出到細胞外，致使化療藥物無法進入腫瘤細胞內(nèi)，進而肺癌細胞產(chǎn)生耐藥［8］。P-gp陽性者容易對阿霉素類、長春堿類、VP-16、紫杉醇及多西紫杉醇等疏水親脂類抗癌藥物產(chǎn)生耐藥［9］。與P-gp具有同源性的另一種ATP依賴性的轉(zhuǎn)運蛋白是MRP，其導(dǎo)致腫瘤細胞耐藥的原理是將藥物分離成細胞內(nèi)的隔離小體，或者把細胞毒物直接排除于細胞外，從而使細胞的靶位點不能與藥物直接結(jié)合［10］。在肺癌中MRP表達最高的是腺癌，其次是鱗癌，小細胞肺癌的表達要低于非小細胞肺癌，與P-gp不同的是，腺癌中MRP的高水平表達多在低分化的類型中［11］。LRP在MDR中的作用和機制，目前觀點傾向于認為LRP可能通過兩種機制引起MDR：①屏蔽靶點機制：阻止藥物通過核孔進入細胞核，阻斷了藥物與細胞核靶點的接觸，即使藥物進入了細胞核也會在藥物發(fā)揮藥效之前而被泵出細胞核；②可使細胞質(zhì)中的藥物進入囊泡，并通過胞吐作用排出細胞外［12］。Berger等［13］為了檢測LRP在非小細胞肺癌和正常肺支氣管上皮細胞的表達水平是否有差異性，選取了16株非小細胞肺癌細胞、胚胎肺成纖維細胞和永生化肺支氣管上皮細胞作為研究對象，發(fā)現(xiàn)LRP的表達水平高低在這三個研究對象上都很相似，且都可以表達LRPmRNA。該研究還觀察到常規(guī)化療藥物順鉑、長春花堿分別應(yīng)用于被柔紅霉素和博來霉素增強的LRP細胞之后，長春花堿無增強作用，而順鉑的增強作用較小，進而證實了LRP的表達與順鉑耐藥性有明顯的關(guān)系。

1.2細胞內(nèi)酶系統(tǒng)異常

DNA拓撲異構(gòu)酶（topoi-somerase，Top）是細胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的主要核酶。拓撲異構(gòu)酶在真核細胞中主要有兩種，一種是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（TopoⅠ），另一種是拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）。相對于 TopoⅠ來說，TopoⅡ在細胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂過程中都起到了更為關(guān)鍵性的作用。TopoⅡ作為阿霉素、足葉乙甙（VP-16）和米托蒽醌這些抗癌藥物的靶點［14］，它的表達與耐VP-16藥性成正相關(guān)，與耐阿霉素藥性成負相關(guān)［5］。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）是由一系列同工酶組成的一個家族，是細胞內(nèi)的重要解毒系統(tǒng)。在整個GST同工酶家族中以GST-π與惡性腫瘤關(guān)系最為密切，這是因為與它的耐藥機制有關(guān)。GST-π降解藥物的方式是以催化的形式進行的，其原理是GST-π催化親電物質(zhì)、親脂性細胞毒物與谷胱甘肽結(jié)合，提高了 GST-π水溶性，使抗腫瘤藥物在腫瘤細胞中的代謝增強，導(dǎo)致其對腫瘤細胞的殺傷作用減弱，從而導(dǎo)致了耐藥的發(fā)生。GST-π表達與順鉑耐藥呈正相關(guān)，GST-π和TopoII的內(nèi)源性表達在不同組織類型的四種人肺癌細胞系中表現(xiàn)不同，這種差異可能與順鉑化療敏感性的變化有關(guān)，在相關(guān)蛋白中，GST-π可能對預(yù)測順鉑耐藥是很有用的［10］。

1.3細胞凋亡異常

細胞凋亡是受基因控制的一種程序性的死亡過程。機體要預(yù)防疾病的發(fā)生，并且要保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，就必須通過凋亡途徑來清除機體內(nèi)的異常細胞［15］。腫瘤細胞凋亡是一個復(fù)雜的過程，包括了B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，Bcl）-2家族促凋亡、抑癌基因p53突變或缺失和抑凋亡基因表達失衡等多分子通路變化的過程［16］。Bcl-2蛋白是細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，過度表達的Bcl-2通過阻斷Bax或Bak這些促進凋亡因子從而激活并賦予癌細胞抵抗各種化療藥物［17］。Halasova等［18］發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌的細胞系被Bcl-2轉(zhuǎn)染后能明顯地抵抗抗癌藥物所引起的凋亡。c-myc是一種原癌基因，它的主要的作用是使細胞凋亡、分化、調(diào)節(jié)DNA的合成，更為關(guān)鍵的是它在細胞周期G2/M期中也起到了重要的作用。細胞從G0/G1期進入S期的開關(guān)就是由c-myc基因所決定的。研究還發(fā)現(xiàn)，在正常肺支氣管上皮c-myc蛋白呈低表達，而在肺癌組織中 c-myc蛋白呈高表達，從而證實了肺癌的發(fā)生可能與c-myc表達的上調(diào)有關(guān)［19］。Li等［20］用原位雜交法檢測113例NSCLC組織中MRP mRNA的表達，采用免疫組化SP法檢測c-myc蛋白的表達與NSCLC臨床病理特征，進行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肺癌中c-myc蛋白可上調(diào)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）、MDR1、MRP，這些物質(zhì)都與抗腫瘤化療療效相關(guān)。

1.4細胞修復(fù)系統(tǒng)增強

研究發(fā)現(xiàn)，很多抗癌藥之所以能夠殺傷腫瘤細胞，是因為這些藥物損傷了腫瘤細胞的生物大分子（例如形成DNA交聯(lián)）。所以，腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥就是因為這些細胞對損傷的DNA可以進行修復(fù)和/或能夠直接阻止DNA損傷的發(fā)生。MGMT是DNA修復(fù)蛋白酶中的重要成員，Bleanich等［21］在研究烷基化藥物對腫瘤的殺傷過程中發(fā)現(xiàn)，MGMT能夠從DNA上移除烷基加合物的一種DNA修復(fù)蛋白酶，而正是這種DNA修復(fù)蛋白酶在烷基化藥物殺傷腫瘤細胞的過程中起到了重要的作用，進而提示了MGMT在腫瘤耐藥中的作用。Pegg等［22］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞對化療藥物耐藥性的增加，是因為在DNA交聯(lián)形成之前阻止交聯(lián)而形成的，在這個過程當(dāng)中MGMT能修復(fù)被烷化劑烷基化的鳥嘌呤是關(guān)鍵因素。

2 肺癌耐藥的逆轉(zhuǎn)策略

2.1化學(xué)藥物逆轉(zhuǎn)

目前，已經(jīng)有大量的逆轉(zhuǎn)劑用于臨床或進入臨床前研究，按其作用機制，大致可分為：①鈣離子通道拮抗劑；②鈣調(diào)節(jié)蛋白抑制劑；③抗心律失常藥物；④抗瘧藥物；⑤環(huán)抱素類；⑥抗激素類；⑦蛋白激酶抑制劑；⑧表面活性劑等。目前研究最多的是以P-gp為靶點的藥物。P-gp抑制劑在逆轉(zhuǎn)MDR的過程中有突出的作用，原理主要有兩點：一是P-gp抑制劑能夠直接抑制P-gp的轉(zhuǎn)運活性，從而使得化療藥物持續(xù)的集聚在腫瘤細胞內(nèi)；二是通過競爭的方式阻止了化療藥物與P-gp底物結(jié)合點的結(jié)合，更好的逆轉(zhuǎn)了腫瘤MDR。代表的藥物還有環(huán)抱素A、維拉帕米，但在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了心臟毒性的不良反應(yīng)，所以有必要進行更好的改良和研究［23-24］。第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑主要包括：右旋維拉帕米、右尼古地平、伐司樸達和比立考達等。其結(jié)構(gòu)與第一代的結(jié)構(gòu)相似，在藥理活性方面更強［25］。但第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑也有其缺點，它們會抑制細胞色素P450的活性，降低其他聯(lián)合化療藥物的活性，也增強了藥物的毒性反應(yīng)。與第二代 P-gp抑制劑相反，第三代P-gp抑制劑與P-gp的結(jié)合方式是一種非競爭性的結(jié)合，其代表藥物有環(huán)丙基二苯并環(huán)庚烷類（LY335979）、苯甲酰亞胺衍生物（XR9576等），比第二代有更好的逆轉(zhuǎn)耐藥效果［26］。

2.2細胞因子逆轉(zhuǎn)

細胞因子是一類由活化的免疫細胞或間質(zhì)細胞合成、分泌的具有調(diào)節(jié)細胞生長分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進或抑制腫瘤生長等功能的小分子多肽類活性分子［27］，主要包括干擾素（interferon，IFN）、白介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis，TNF）等。細胞因子不僅能直接殺傷腫瘤細胞，而且可以通過調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)間接作用于腫瘤細胞［28］。近年來的研究顯示，IFN-γ在腫瘤的細胞免疫中發(fā)揮著重要作用。IFN-γ能夠直接或間接抑制腫瘤生長，介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除［29］。Chen等［30］探討降低磷酸酶和張力蛋白同源缺失的10號染色體（PTEN），可以導(dǎo)致IFN-γ介導(dǎo)的細胞損傷。在與人肺腺癌A549細胞比較中，pc14pe6/AS2是人肺腺癌系中PTEN自然缺失的細胞，它可以減少誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子1的激活反應(yīng)和降低CD54的表達。在A549細胞中，人為的抑制PTEN的表達可以導(dǎo)致細胞對IFN-γ反應(yīng)遲鈍，而不是影響IFN-γ受體的表達。IFN-γ引起的細胞增殖和細胞毒性抑制，在A549細胞中已被證實，但在 pc14pe6/AS2細胞和 PTEN缺失的A549細胞中并未完全證實。由活性氧（ROS）異常激活的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）特有的表現(xiàn)在pc14pe6/AS2細胞和PTEN缺失的A549細胞中，pc14pe6/AS2細胞增殖中抑制ROS和SHP2，可以使細胞對IFN-γ介導(dǎo)的細胞增殖和細胞毒性有所反應(yīng)。研究表明，PTEN的減少可以促進ROS/SHP2的信號傳導(dǎo)，從而引起肺癌細胞對IFN-γ敏感性下降。沈誠等［31］研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-10、IL-13等炎癥因子與肺部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性，可以促進惡性細胞的增殖和存活，削弱機體的獲得性免疫反應(yīng)，對患者的診斷、治療及預(yù)后有重要意義。根據(jù)TNF產(chǎn)生來源和結(jié)構(gòu)不同，它可分為TNF-α和TNF-β兩類。TNF-α主要是一種由單核-巨噬細胞產(chǎn)生的多功能單核細胞因子，在正常情況下，具有抗腫瘤、抗感染等作用，對機體有利，在病理情況下，不僅能有選擇性地殺傷某些腫瘤細胞，而且還參與機體的炎癥、發(fā)熱和休克等反應(yīng)［32］。

2.3免疫治療逆轉(zhuǎn)

免疫治療作為手術(shù)、放化療之后的又一重要手段，它可以在細胞層面殺傷處于增殖及非增殖期的腫瘤細胞。細胞治療主要包括DC、CIK、DC-CIK、NKT、γδT細胞等療法［33］。其中，CIK細胞對耐藥細胞株的殺傷效果最好。任瑋等［34］在研究耐藥A549與A549細胞時發(fā)現(xiàn)，耐藥A549細胞更容易被CIK細胞所殺滅，而且其殺傷效率與效靶比是成正比的，但在相同效靶比時的殺傷率沒有明顯的差異性。該研究結(jié)果更好的證明了免疫治療可以有效地配合化療來治療產(chǎn)生耐藥的腫瘤細胞，并為臨床使用CIK細胞治療耐藥腫瘤患者提供了有效的依據(jù)。CIK細胞治療不僅可以很好的配合化療，同樣化療藥物也能促進CIK細胞在腫瘤細胞中的分布。Shi等［35］在研究小鼠非小細胞肺癌異種移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)，CIK細胞聯(lián)合紫杉醇共同應(yīng)用于該模型中，兩者聯(lián)合應(yīng)用的療效要明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用紫杉醇或單獨應(yīng)用CIK細胞治療。進一步的研究中發(fā)現(xiàn)，在有氧環(huán)境中CIK細胞的分布更多更廣，而紫杉醇可以改善腫瘤組織的缺氧微環(huán)境，從而為增加CIK細胞的分布提供了更好的基礎(chǔ)。國內(nèi)外眾多研究發(fā)現(xiàn)，CIK細胞治療與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用能夠有效的抑制腫瘤細胞活性，二者的聯(lián)合應(yīng)用不僅沒有競爭抑制作用，還起到了相輔相成的協(xié)同作用。Niu等［36］將一線化療失敗的40例惡性腫瘤患者（包括15例肺癌患者）隨機分為兩組后分別予以二線化療和聯(lián)合二線化療與CIK細胞治療，其無進展生存時間分別為2.03個月和3.45個月（P=0.031）。這些研究結(jié)果表明免疫治療可能作為一種新的治療方案為肺癌患者帶來更好的預(yù)后。

2.4中藥逆轉(zhuǎn)

中藥的多種成分均具有逆轉(zhuǎn)肺癌MDR的作用。漢防己甲素的抗腫瘤作用已被廣泛研究。漢防己甲素對抗癌細胞有多種生物活性作用，包括對細胞增殖、血管生成、遷移和侵襲的抑制作用，細胞凋亡和自噬的誘導(dǎo)作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（MDR）和放射增敏作用。Sun等［37］研究探討新型漢防己甲素衍生物W6對P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用。用流式細胞儀測定阿霉素和P-gp的底物在細胞內(nèi)的積累，發(fā)現(xiàn)在P-gp過表達的KBv200細胞中，W6呈劑量依賴性增加細胞內(nèi)P-gp底物阿霉素（DOX），結(jié)果通過抑制P-gp的表達，W6能夠有效的逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥轉(zhuǎn)運功能。20（R）-人參皂苷Rg3（以下簡稱Rg3）能夠與抗腫瘤藥物競爭性結(jié)合P-gp，抑制P-gp與底物類抗癌藥物的結(jié)合，減少藥物的外排，從而夠能逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥；Rg3能抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，能通過下調(diào)細胞介導(dǎo)的表皮生長因子受體失活，阻斷MAPK和NF-κB信號通路來抑制肺癌的直接侵襲［38］；Rg3能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)所導(dǎo)致的細胞遷移、侵襲和肺腺癌細胞的抗失巢凋亡。此外，Rg3不僅可明顯抑制TGF-β1調(diào)控的基質(zhì)金屬蛋白酶，還能明顯抑制Smad2的激活和p38絲裂原蛋白激酶的活化［39］。Liu等［40］研究報道，把C57L/6小鼠種植上Lewis肺癌，隨機分為對照、人參皂苷Rg3、吉西他濱聯(lián)合組，記錄小鼠的生存質(zhì)量，腫瘤體積、壞死率及抑制率。在人參皂苷Rg3組和聯(lián)合用藥組小鼠的生存質(zhì)量均優(yōu)于對照組和吉西他濱。Rg3和吉西他濱聯(lián)合治療不僅對腫瘤的生長有抑制作用，也明顯促進了腫瘤的壞死。唐曉勇等［41］對肺癌A549/DDP細胞進行體外培養(yǎng)，取對數(shù)生長期的細胞分為4組，即空白對照組、順鉑組，川芎嗪組（DDP川芎嗪）、貝母（貝母的DDP組），藥物作用48小時后，通過RT-PCR檢測切除修復(fù)互補交叉基因1（ERCC1）mRNA的表達，用細胞免疫熒光檢測LRP表達，探討浙貝母堿影響 ERCC1 mRNA以及對耐順鉑人肺腺癌細胞（A549/DDP）化療敏感性的影響。結(jié)果顯示，在DDP組和空白對照組之間ERCC1 mRNA和蛋白表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與順鉑組相比，在川芎嗪組和浙貝母堿組的ERCC1 mRNA和LRP的表達水平都明顯降低（P＜0.05）；浙貝母堿組與川芎嗪組相對比，ERCC1 mRNA和LRP的表達水平都明顯減低。結(jié)果證明，浙貝母堿能逆轉(zhuǎn)多藥耐藥A549/DDP細胞株。

3 問題與展望

盡管目前越來越多的分子靶向藥物、新型化療藥物以及中西醫(yī)結(jié)合治療等應(yīng)用于肺癌，但是，對于肺癌患者生存期卻并無明顯的改變，其臨床意義有待進一步的觀察。化療MDR是影響肺癌患者治療的棘手問題，因此了解MDR產(chǎn)生機制以及如何逆轉(zhuǎn)耐藥變得極為關(guān)鍵。在逆轉(zhuǎn)耐藥方面中醫(yī)治療有許多優(yōu)點，既能起到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用，又有藥物毒副作用小的優(yōu)點，在臨床使用廣泛。目前研究熱點更多的集中于分子生物學(xué)應(yīng)用，利用基因芯片及組織芯片，測定p53突變位點，染色體3P的丟失以及K-ras基因的表達等等，尋求為肺癌的治療提供更加新型的解決方法。

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（張增武編輯）

Recent AdvancesinMulti-drug Resistance Mechanismin Lung Cancer and Its Reversal

LIU Chao，DENG Zhi-yong
（Department of Nuclear Medicine，Yunnan Provincial Tumor Hospital，Kunming 650118，China）

Lung cancer is one of malignant tumors that affects survival of people seriously and its mortality rate stays at the highest of global malignant tumors.At the moment，it mainly adopts comprehensive treatment program with focus on chemotherapy.But the failure rate of clinical treatment is extremely high. The main reason is that lung cancer cells produces multi-drug resistance（MDR）to chemotherapy drugs. Therefore，reversing multi-drug resistance has become the key point in lung cancer treatment.This paper summarizes the development of multi-drug resistance in lung cancer and the research development of its reversal strategy.

Lung Cancer； Multi-drug resistance； Reversal strategy

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.032

2016-05-10；

2016-06-20

云南省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究（2013FB170）

劉超（1984-）男，云南曲靖人，碩士，主治醫(yī)師。研究方向，醫(yī)學(xué)影像與核醫(yī)學(xué)。E-mail：18939679@qq.com

鄧智勇。Tel：650118；E-mail：13888158986@163.com