陳仲良，江治民，劉 潔，章玉鳳，張遇樂，蔡 亮，劉 聰潮州市人民醫(yī)院放射科，廣東 潮州 521011

綜述

釓對比劑在動態(tài)增強磁共振成像中的應用

陳仲良，江治民，劉 潔，章玉鳳，張遇樂，蔡 亮，劉 聰
潮州市人民醫(yī)院放射科，廣東 潮州 521011

惡性腫瘤發(fā)病率近年來逐漸上升，成為引起死亡的首要原因之一。發(fā)展特異性強，敏感度高的影像診斷手段，對腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療具有重要意義。動態(tài)增強磁共振成像（DCE-MRI）是通過靜脈注射小分子順磁性對比劑無創(chuàng)地評價組織血流灌注、滲透性等血管特性的功能性成像方法，目前主要應用于診斷及鑒別診斷全身多系統(tǒng)良惡性病變、動態(tài)監(jiān)測腫瘤放化療治療效果、評估腫瘤抗血管生成治療的療效等方面。在本研究中作者主要對釓對比劑在DCE-MRI中的應用和前景作一綜述。

釓對比劑；磁共振成像；動態(tài)增強

動態(tài)增強磁共振成像（DCE-MRI）是一種反映組織微循環(huán)血流灌注情況的MR檢查方法，通過使用小分子順磁性對比劑靜脈團注，無創(chuàng)地評價組織血流灌注、血管密度、完整性及滲透性等血管特性的功能性成像方法，目前主要應用于全身良惡性腫瘤的診斷及鑒別診斷、腫瘤放化療后的療效評估、評估腫瘤抗血管生成治療的療效等方面［1］。而臨床上最常用的順磁性對比劑就是釓對比劑（GBCA）。GBCA最具潛力的應用之一就是DCE-MRI。在本研究中作者主要對GBCA在DCE-MRI中的應用和前景作一綜述。

1　DCE-MRI的技術原理

DCE-MRI采用快速T1WI序列對病變進行多期掃描，通過連續(xù)采集靜脈注射對比劑后的三期圖像，綜合分析對比劑進入和排出腫瘤的動力學過程，建立藥代動力學模型，其信號增強的程度反映了器官或組織的物理及生理特性，包括組織灌注、毛細血管表面積、毛細血管通透性、血管外-細胞外間隙（EES）等特性，分析內容廣度遠勝于只反映固定時間點增強的普通對比增強MRI，得到臨床的普遍重視及認可［2］。Hillman等［3］將DCE-MRI應用在KCI-18人腎細胞癌模型研究的化療方案選擇中，結果顯示每天給予舒尼替尼20 mg/kg可使腫瘤血管正?；?，導致腫瘤灌注增加，該研究證實了DCE-MRI能夠為給藥方案的選取提供幫助。

2　DCE-MRI的數(shù)據(jù)分析及模型選擇

現(xiàn)階段用于DCE-MRI數(shù)據(jù)分析的方法主要包括半定量和定量兩種。

半定量分析不采用任何藥代動力學模型，依據(jù)時間-信號強度曲線計算出感興趣組織或病變的半定量參數(shù)，如強化開始時間、動態(tài)強化曲線的平均和初始上升斜率、最大強化率、達峰時間、曲線最大上升斜率等［4］。20世紀90年代開始使用半定量分析方法，在提高腫瘤診斷的敏感度、良惡性腫瘤的鑒別、腫瘤分級等方面均有較好的應用價值［5］。然而，半定量分析的結果受不同的采集方法和受檢個體的影響，使得患者間和不同研究間的結果難以直接比較。

定量分析則是以多種藥物動力學模型為基礎，通過量化腫瘤組織血供與EES之間的對比劑交換，評價組織灌注和血管內皮細胞完整性的分析方法，定量分析可計算局部GBCA濃度，更好地提高不同研究結果的可比性［6］。第一代DCE-MRI模型出現(xiàn)在20世紀90年代，由Larsson等［7-8］提出，多稱之為Tofts模型，因其算法成熟、應用簡單而成為目前應用最為廣泛的模型。Tofts模型定量參數(shù)主要包括:EES間容積轉移常數(shù)Ktrans（min-1），提示內皮細胞的完整性和血管的滲透性；細胞外間隙容積分數(shù)（Ve）反映興趣區(qū)組織壞死及組織細胞化程度；組織間隙-血漿速率常數(shù)Kep（min-1），理論上Kep=Ktrans/Ve，表明Ktrans、Ve值的影響因素（如微血管通透性、滲漏到EES間的GBCA的量、血管內外的滲透壓等）都會對Kep值造成影響。另外，對Ktrans、Ve的分析需要已知的動脈輸入函數(shù)（AIF），以排除參數(shù)受對比劑注射流率及患者血流狀態(tài)的影響［9］。Tofts模型盡管使用廣泛，但局限性也不少，例如它對血管化程度較低的組織的微血管環(huán)境的評價較為準確，而對于血供豐富的組織的評價則存在偏差。目前，藥代動力學模型從單參數(shù)至4個參數(shù)均有多種選擇，在DCE-MRI的臨床研究中，應結合病變的組織類型、病理改變和圖像質量綜合分析選擇合適的藥代動力學模型［10］。

3　GBCA的動力學

常規(guī)的對比增強磁共振成像是通過對比劑注射后獲取的單幅腫瘤增強圖像，內面包含了有診斷價值的定位及異常形態(tài)學信息［5］，但看不到組織的生物學狀態(tài)信息。相反，DCE-MR通過快速靜脈注射低相對分子質量釓對比劑之后重復的快速掃描，獲取隨時間變化的信號強度改變的數(shù)據(jù)，反應腫瘤灌注、血管通透性及血管外細胞外間隙體積等參數(shù)。因此，DCE-MR不僅獲得病灶的形態(tài)學變化，還可以得到其生理學改變，更重要的是，這個可使量化在每一個體素的基礎上達到毫米級［11］。

GBCA在快速團注后可迅速滲出到EES（除腦、睪丸和視網(wǎng)膜等組織以外），GBCA的滲出速度由血流灌注、微血管表面積、微血管滲透性三者共同決定。腫瘤在增強掃描時，首過劑量通常會有12%～45%的造影劑滲透到細胞外間隙［12］，之后對比劑將會在組織間隙自由擴散直到分布全身，經(jīng)腎臟排泄后血管內對比劑濃度低于細胞間隙，這時對比劑會經(jīng)血管壁重新進入血管。Ktrans值可反映GBCA跨內皮轉運的情況。Schnell等［13］研究發(fā)現(xiàn)，當?shù)竭_組織的GBCA劑量不足時，血流灌注情況是決定對比劑動力學的主要因素，這時Ktrans接近于每單位血容量中的組織血流量。而對于血供極差的腫瘤壞死區(qū)，盡管其本身微血管的滲透性很高，但Ktrans值卻很低。Wedam等［14］報道，當組織高灌注時，GBCA向EES的轉運并不能使血管內對比劑的濃度明顯下降（如發(fā)生在纖維化組織或正常腦組織內），此時血管壁外的轉運將是影響對比劑動力學的主要因素。當微血管滲透性增高時，GBCA的回滲速度也升高，導致其排泄速度加快。在擴散緩慢的組織，例如纖維化組織、腦組織或壞死組織中，GBCA清除時間減慢。某些腫瘤，如膽管癌和乳腺癌，持續(xù)延遲強化也是由于類似的原因。T1WI或T2WI的信號改變的機制不一樣［15］。

4　GBCA在DCE-MRI的臨床應用

4.1應用GBCA的T2*WI及臨床應用

T2*WI是應用SE或GRE-EPI序列，應用其對磁場的不均勻性非常敏感的特性，測定GBCA首過時的T2信號改變。T2信號的下降程度取決于GBCA的血管濃度、微血管的大小及密度。血容量在沒有GBCA再循環(huán)和漏出的前提下可通過時間敏感曲線積分獲得，通過設置γ變量函數(shù)將信號強度-時間曲線轉變?yōu)閷Ρ葎舛?時間曲線，并消除對比劑的再循環(huán)效應［16-17］。

既往許多研究提示［18-20］，通過注入GBCA，進行T2WI檢查，對肝癌、乳腺癌和腦腫瘤等的診斷及鑒別診斷具有重要作用，如可出現(xiàn)T2信號減弱等表現(xiàn)。Ichikawa等［18］根據(jù)平面回波MRI特征性的信號強度變化隊肝轉移瘤、肝血管瘤及肝細胞癌進行區(qū)分，結果顯示，肝血管瘤和肝細胞癌的T2信號強度有非常明顯的下降，但兩者持續(xù)時間不一樣，肝細胞癌的持續(xù)時間較短，或許是因為肝血管瘤與肝癌的血池容量大小及清除速度不同所致。Kuhl［19］及Kvistad等［20］研究乳腺病變，發(fā)現(xiàn)乳腺癌T2信號強度顯著下降，而纖維腺瘤的T2信號變化不明顯，提示可根據(jù)相對特異的T2WI信號特征對乳腺癌和纖維腺瘤進行區(qū)分。另外，對于侵襲性乳腺癌與纖維腺瘤的組織病理學研究顯示兩者的毛細血管密度有重疊，但兩者的毛細血管分布不同，乳腺癌的微血管分布具有明顯的區(qū)域性差別，腫瘤中心的血管較周圍區(qū)域少，但是，纖維腺瘤的微血管分布較均勻，因此病灶內的T2效應可能與腫瘤的MVD計數(shù)熱點有關［19-20］。

4.2應用GBCA的T1WI及臨床應用

DCE-MRI T1WI可應用于乳腺及骨骼肌肉系統(tǒng)良、惡性病變的診斷及鑒別，通過觀察信號強度-時間曲線發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤多早期強化且峰值高，而良性病變增強緩慢且峰值低。但也有研究發(fā)現(xiàn)乳腺良、惡性病變的增強曲線有部分重疊。此外，DCE-MRI T1WI對婦產科惡性病變和膀胱及前列腺癌的分級也很有價值。

抗腫瘤血管生成靶向藥物能夠抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）信號轉導通路，作用于內皮細胞或周圍基質細胞釋放的血管生成因子，從而促使腫瘤血管正常化，是近年腫瘤靶向治療的熱點。DCE-MRI的定量指標可以準確評估抗腫瘤血管生成靶向藥物對腫瘤微血管通透性的抑制情況和腫瘤血管正?；母纳魄闆r。Knopp等［21］報道乳腺腫瘤血管滲透性與組織VEGF的表達密切相關。DCE-MRI T1WI在評估抗血管生成治療的療效方面很有價值，Reiners等［22］研究表明，使用VEGF抗體治療組大鼠強化程度較對照組明顯減弱。DCE-MRI T1WI還可以監(jiān)測對膀胱癌和乳腺癌等的化療及其他治療方法的療效。

4.3不同GBCA在DCE-MRI應用中的差異

不同分子結構的GBCA在DCE-MRI掃描中的結果也存在差異，Ibrahim等［23］研究發(fā)現(xiàn)非離子型GBCA釓特醇比離子型GBCA釓噴酸葡胺在椎間盤內的強化更明顯，主要原因是帶電的釓噴酸葡胺在椎間盤內擴散會受限，非離子型的釓特醇擴散會更快［24-25］。另外對比劑分子的大小也會影響DCE-MRI掃描的結果，由于DCE-MRI掃描中獲取的是血管壁的通透性信息，因此在通過血管壁的時候相對分子質量小的GBCA將會更容易，會更靈敏的反應毛細血管壁通透性的變化。

5　DCE-MRI的發(fā)展前景

總之，DCE-MRI是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ某上窦夹g，其功能更加完善，可以為臨床提供更深層次的信息。腫瘤的功能性成像是一個功能非常強大的工具，可用來評估腫瘤的生理學狀態(tài)并指導治療及預后［26-27］。GBCA在DCE-MRI成像過程中發(fā)揮重要的作用，它可以讓腫瘤內部微循環(huán)狀態(tài)及血管壁的通透性在磁共振下里表露無遺，但是許多研究也證實了不同類型的對比劑、對比劑的注射方案也會對DCE-MRI的掃描造成影響，在掃描應該注意這點，不能因為對比劑的因素而影響了掃描結果。隨著功能性腫瘤影像學技術的應用，其在腫瘤研究中的應用將會更為頻繁。鑒于腫瘤灌注與腫瘤氧合及藥物轉運密切相關，使用DCE-MRI可以非常便捷及明確地獲得腫瘤的基本信息是非常有價值，目前使用1.5T磁共振掃描儀即可讓臨床成功實現(xiàn)定量DCE-MRI技術，并為臨床鑒別診斷提供非常有價值的參考，指導臨床制定治療方案，在預后評估方面DCE-MRI更是發(fā)揮其跟蹤作用，對于放化療的效果評價也是將來的一個重要工具。

［1］Boss MK，Muradyan N，Thrall DE.DCE-MRI:a review and applications in veterinary oncology［J］.Vet Comp Oncol，2013，11（2）: 87-100.

［2］Hylton N.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging as an imaging biomarker［J］.J Clin Oncol，2006，24（20）:3293-8.

［3］Hillman GG，Singh-Gupta V，Al-Bashir AK，et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of sunitinib-induced vascular changes to schedule chemotherapy in renal cell carcinoma xenograft tumors［J］.Transl Oncol，2010，3（5）:293-306.

［4］Agner SC，Rosen MA，Englander SA，et al.Computerized image analysis for identifying triple-negative breast cancers and differentiating them from other molecular subtypes of breast cancer on dynamic contrast-enhanced Mr images:a feasibility study［J］. Radiology，2014，272（1）:91-9.

［5］Türkbey B，Thomasson D，Pang Y，et al.The role of dynamic contrast-enhanced MRI in cancer diagnosis and treatment［J］.Diagn Interv Radiol，2010，16（3）:186-92.

［6］Nci C.5-Tesla and endpoints for use in phase 1/2a trials of anticancer therapeutics affecting tumorvascular function，MR workshop on translational research in cancer:recommendations for MR measurement methods at 1［R］，2008:1-10.

［7］Tofts PS.Modeling tracer kinetics in dynamic Gd-DTPA Mr imaging［J］.J Magn Reson Imaging，1997，7（1）:91-101.

［8］Murase K.Efficient method for calculating kinetic parameters using T1-weighted dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging［J］.Magn Reson Med，2004，51（4）:858-62.

［9］Sourbron SP，Buckley DL.Classic models fordynamic contrast-enhanced MRI［J］.NMR Biomed，2013，26（8，SI）:1004-27.

［10］Choyke PL，Dwyer AJ，Knopp MV.Functional tumor imaging with dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging［J］.J Magn Reson Imaging，2003，17（5）:509-20.

［11］Tuncbilek N，Tokatli F，Altaner S，et al.Prognostic value DCE-MRI parameters in predicting factor disease free survival and overall survival for breast cancer patients［J］.Eur J Radiol，2012，81（5）: 863-7.

［12］ElKhouliRH，MacuraKJ，JacobsMA，etal.Dynamic contrast-enhanced MRI of the breast:quantitative method for kinetic curve type assessment［J］.AJR Am J Roentgenol，2009，193（4）:W295-300.

［13］Schnell CR，Stauffer F，Allegrini PR，et al.Effects of the dual phosphatidylinositol3-kinase/mammalian targetofrapamycin inhibitor NVP-BEZ235 on the tumor vasculature:implications for clinical imaging［J］.Cancer Res，2008，68（16）:6598-607.

［14］］Wedam SB，Low JA，Yang SX，et al.Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24（5）: 769-77.

［15］Padhani AR，Khan AA.Diffusion-weighted（DW）and dynamic contrast-enhanced（DCE）magnetic resonance imaging（MRI）for monitoring anticancer therapy［J］.Target Oncol，2010，5（1）:39-52.

［16］Edelman RR，M AM，Atkinson DJ，et al.C erebral blood flow: assessment with dynamic contrast-enhanced T2*WI Mr imaging at 1.5T［J］.Radiology，1990，176（1）:211-20.

［17］Simonsen CZ，Ostergaard L，Smith DF，et al.Comparison of gradient-and spin-echo imaging:CBF，CBV，and MTT measurements by bolus tracking［J］.J Magn Reson Imaging，2000，12（3）:411-6.

［18］Ichikawa T，SaitoK，YoshiokaN，et al.Detection and characterization of focal liver lesions a Japanese phase III，multicenter comparison between gadoxetic acid disodium-Enhanced magnetic resonance imaging and Contrast-enhanced computed tomography predominantly in patients with hepatocellular［J］.Invest Radiol，2010，45（3）:133-41.

［19］Kuhl CK.MRI of breast tumors［J］.Eur Radiol，2000，10（1）:46-58.

［20］Kvistad KA，Rydland J，Vainio J，et al.Breast lesions:evaluation with dynamic contrast-enhanced T1-weighted Mr imaging and with T2*-weighted first-pass perfusion Mr imaging［J］.Radiology，2000，216（2）:545-53.

［21］Knopp MV，Junkermann H，Sinn HP.Monstrous breast tumor［J］. Radiologe，1995，35（5）:363-6.

［22］Reiners KS，Gossmann A，Von Strandmann EP，et al.Effects of the anti-VEGF monoclonal antibody bevacizumab in a preclinical model and in patients with refractory and multiple relapsed Hodgkin lymphoma［J］.J Immunother，2009，32（5）:508-12.

［23］Ibrahim MA，HaughtonVM，HydeJS.Enhancementof intervertebral disks with Gadolinium complexes:comparison of an Ionic and a nonionic medium in an animal model［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1994，15（10）:1907-10.

［24］Ibrahim MA，JesmanowiczA，HydeJS，etal.Contrast enhancementofnormalintervertebraldisks:time and dose dependence［J］.AJNRAm J Neuroradiol，1994，15（3）:419-23.

［25］Engelbrecht MR，Huisman HJ，Laheij RJ，et al.Discrimination of prostate cancer from normal peripheral zone and central gland tissueby using dynamiccontrast-enhanced Mrimaging［J］. Radiology，2003，229（1）:248-54.

［26］Turnbull LW.Dynamic contrast-enhanced MRI in the diagnosis and management of breast cancer［J］.NMR Biomed，2009，22（1）:28-39.

［27］Verma S，Turkbey B，Muradyan N，et al.Overview of dynamic Contrast-Enhanced MRI in prostate cancer diagnosis and management［J］.AJRAm J Roentgenol，2012，198（6）:1277-88.

2016-04-06

陳仲良，副主任醫(yī)師，E-mail:cchya19602@163.com