孫 麗

濟(jì)南軍區(qū)聯(lián)勤部第四干休所衛(wèi)生所 濟(jì)南 250014

?

慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究與進(jìn)展

孫 麗

濟(jì)南軍區(qū)聯(lián)勤部第四干休所衛(wèi)生所 濟(jì)南 250014

慢性阻塞性肺疾?。徊∫?；進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的疾病之一，世界衛(wèi)生組織報道，2004年全球有640 000 000人患有COPD，其中3 000 000人死于該疾病[1]。國內(nèi)學(xué)者在我國北部及中部地區(qū)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大于60歲的人中COPD的患病率高達(dá)13%～30%[2]。近年來我國環(huán)境污染嚴(yán)重、吸煙人群不斷增加及面臨老齡化社會的到來，COPD患病率還會進(jìn)一步升高。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是COPD病程中的急性起病情況，其特征是患者癥狀短時間內(nèi)發(fā)生急劇惡化，有必要改變治療方案來加以控制?；颊叻喂δ芟陆导涌?，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加患者死亡率，加重家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)國內(nèi)學(xué)者研究表明，此患者住院一次每人平均花費(fèi)高達(dá)11 598元人民幣[3]?；谏鲜銮闆r，了解引起AECOPD的原因、積極預(yù)防AECOPD的發(fā)生至關(guān)重要。

1 AECOPD發(fā)生原因

1.1 感染性因素 臨床上大約80%的患者在發(fā)生AECOPD之前曾遭受過致病微生物感染。

1.1.1 細(xì)菌感染 有學(xué)者研究指出，引起AECOPD的致病微生物40%～50%為細(xì)菌[4]。細(xì)菌感染是引起COPD急性發(fā)作，從而使患者接受急診或住院治療的主要原因。國外學(xué)者報道，AECOPD患者感染的細(xì)菌以副流感嗜血桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌以及綠膿桿菌為主[5]。但目前我國一項對884例AECOPD患者所做的多中心研究指出：痰液標(biāo)本中共分離出331株細(xì)菌菌株，分離陽性率為37.4%，其中78.8%為革蘭陰性菌，位于前三位的是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌；15%為革蘭陽性菌，包括肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[6]。目前，關(guān)于細(xì)菌引起AECOPD的機(jī)制，不同學(xué)者分別提出了升降或閾值假說、新致病菌株假說、細(xì)菌與宿主相互作用假說等。

1.1.2 病毒感染 除細(xì)菌感染外，病毒感染在AECOPD的發(fā)生過程中也具有重要作用。早期研究指出引起AECOPD發(fā)生的致病微生物中，30%～40%為病毒[4]。國外有些學(xué)者進(jìn)行的細(xì)胞培養(yǎng)和血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，病毒感染大約占AECOPD發(fā)病原因的20%[7]。研究表明PCR標(biāo)本顯示AECOPD患者40%與病毒感染有關(guān)。鼻病毒除常引起普通感冒外，在慢阻肺急性加重的過程中起重要作用，冠狀病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒也是引起AECOPD的重要病毒菌株[8]。有關(guān)病毒引起AECOPD的機(jī)制，相關(guān)研究認(rèn)為，病毒可使呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞感受器分子在表達(dá)上出現(xiàn)改變，此種改變可增加細(xì)菌的黏附并增強(qiáng)細(xì)菌的侵襲力[9]，通過此種作用，病毒可與細(xì)菌共同導(dǎo)致AECOPD的發(fā)生。

1.1.3 非典型病原體感染 隨著對非典型病原體檢測方法的改進(jìn)，對其的研究越來越多，研究深度逐漸加深，非典型病原體在AECOPD中的作用也越來越受到關(guān)注。早期研究提出非典型病原體引起的AECOPD占5%～10%[4]，Seemungal等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者中有28%患有肺炎衣原體感染。儲德節(jié)等[11]研究顯示，AECOPD患者肺炎衣原體感染率為60.9%，顯著高于對照組(15.9%)與COPD穩(wěn)定期患者(22.9%)。

1.2 非感染性因素

1.2.1 環(huán)境因素 AECOPD的發(fā)病機(jī)制里重要的一項為氣道炎癥，引起氣道炎癥的原因可為感染性因素，也可為非感染性因素，吸煙、空氣污染、吸入變應(yīng)原等都屬于非感染因素。大氣污染中的重要成分之一為可吸入顆粒物質(zhì)，劉宏煒等[12]研究指出，AECOPD的發(fā)生與大氣中可吸入顆粒物濃度之間存在一定的相關(guān)性，提示大氣污染、可吸入顆粒物濃度增高是誘因之一，可刺激誘導(dǎo)氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)、促使炎癥細(xì)胞釋放一系列炎癥反應(yīng)介質(zhì)，從而引起氣道的局部炎癥反應(yīng)，造成氣道上皮細(xì)胞受損。

氣溫的降低和其他氣象因素也可能會引起AECOPD的發(fā)生。最近研究顯示，氣溫每降低1℃，急性加重的發(fā)生率就會升高0.8%，空氣濕度降低也是AECOPD發(fā)生的危險因素[13]。

1.2.2 遺傳易感性 從遺傳角度上，多次發(fā)生急性加重COPD患者的基因檢測顯示存在多態(tài)性特征，這支持了AECOPD的發(fā)生具有遺傳易感性的觀點(diǎn)，但反復(fù)急性加重的發(fā)生與遺傳之間的明確關(guān)系尚不能明確，還需要通過更多的研究進(jìn)行證明。

2 AECOPD的預(yù)防

2.1 非藥物干預(yù)

2.1.1 一般措施 遠(yuǎn)離可以引起COPD的危險因素及誘因，例如戒煙，遠(yuǎn)離職業(yè)粉塵及空氣污染物，預(yù)防感染，鼓勵患者適當(dāng)進(jìn)行體力活動，消除焦慮、抑郁及緊張情緒。

2.1.2 肺康復(fù)治療 進(jìn)行肺康復(fù)治療的目的不僅是使患者的身體狀態(tài)得到改善，同樣重要的是使患者的精神狀態(tài)得到改善，并可提高COPD患者的活動耐力，降低呼吸困難程度，減輕患者焦慮、抑郁的心理狀態(tài)，減少急性發(fā)作的次數(shù)，從而提高其生活質(zhì)量。

2.1.3 長期氧療 在COPD穩(wěn)定期進(jìn)行長期氧療，可使患者活動耐力提高，呼吸困難程度減低，減少其因急性加重的住院次數(shù)，并減少并發(fā)癥。Gulbas等[14]的研究顯示：試驗中依據(jù)接受長期家庭氧療的情況將所研究的COPD患者分為未行家庭氧療組、間歇家庭氧療組、長期家庭氧療組，隨訪研究三組患者的生存情況，結(jié)果顯示后兩組患者生存率高于第一組。

2.2 藥物干預(yù)

2.2.1 抗感染藥物 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有抗感染作用外，還具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎等作用，以上作用可減少患者氣道炎癥的發(fā)生，抑制定植菌的生長，增強(qiáng)患者的免疫防御能力，進(jìn)而減少AECOPD的發(fā)生。Albert等[15]有關(guān)阿奇霉素能否預(yù)防AECOPD的研究發(fā)現(xiàn)，對COPD患者，進(jìn)行常規(guī)治療的前提下，加入阿奇霉素治療，可減少急性發(fā)作的次數(shù)，并可使患者癥狀得到改善，從而提高患者生活質(zhì)量。但因長期應(yīng)用抗生素會造成菌群失調(diào)，增加真菌感染等不良影響，目前暫不推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素預(yù)防AECOPD。

2.2.2 長效支氣管舒張劑 臨床中常見的支氣管舒張劑包括β2受體激動劑(LABA)和M受體拮抗劑。長效β2受體激動劑主要有沙美特羅與福莫特羅等，長效M受體拮抗劑主要為噻托溴銨。Sin等[16]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑的患者比較，使用LABA的COPD患者發(fā)生AECOPD的概率降低20%～25%。在中重度COPD患者中，預(yù)防急性發(fā)作的效果噻托溴銨優(yōu)于沙美特羅。

2.2.3 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫反應(yīng)及特異性免疫應(yīng)答，使氣道黏膜免疫能力得到有效改善，幫助COPD患者免受病原微生物的感染、減輕刺激性物質(zhì)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，從而降低AECOPD發(fā)生率。泛福舒屬于免疫調(diào)節(jié)劑的一種，患者使用泛福舒后可有效減少急性發(fā)作的次數(shù)。胸腺肽α1通過調(diào)節(jié)患者的細(xì)胞免疫功能，可有效預(yù)防AECOPD的發(fā)生。但是免疫調(diào)節(jié)劑是否具有長期效果，還需要更進(jìn)一步的研究來證實，因此暫不推薦常規(guī)使用此類藥物。

2.2.4 黏液調(diào)節(jié)/抗氧化劑 COPD患者往往存在氧化-抗氧化失衡，氧化增強(qiáng)，抗氧化減弱，抗氧化劑具有抗氧化效應(yīng)，可用于反復(fù)發(fā)生急性加重的患者，常用的抗氧化劑包括羧甲半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸等。N-乙酰半胱氨酸可起到黏液調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)患者痰液排出，減少感染的發(fā)生。長期口服黏液調(diào)節(jié)/抗氧化劑可以降低患者的急性加重次數(shù)，并且長期口服并未帶來嚴(yán)重副作用。目前臨床上此種藥物應(yīng)用較多。

2.2.5 吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)聯(lián)合LABA ICS與LABA連用，通過相互作用可增強(qiáng)彼此的作用效果，起到1+1>2的效果：ICS可促進(jìn)β2受體的基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞表面β2受體數(shù)量增加，進(jìn)而增強(qiáng)氣管、支氣管平滑肌對β2受體激動劑的敏感性；LABA通過加速激素向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移，促進(jìn)激素敏感基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)激素的抗炎活性[17]。Barnes等[39]的研究中得出，對于中-重度COPD患者，使用沙美特羅/丙酸氟替卡松治療后患者的炎癥在較短時間內(nèi)得到了控制，急性加重的發(fā)生次數(shù)也顯著減少。目前此種預(yù)防措施在臨床上應(yīng)用最廣泛。

2.2.6 疫苗 較常見的疫苗為肺炎球菌疫苗和流感疫苗。COPD患者易發(fā)肺炎，肺炎又增加急性加重的發(fā)生，并引起其他并發(fā)癥。有研究報道，與一般人群相比較，COPD患者中因肺炎球菌肺炎住院的住院率較高[18]，肺炎球菌疫苗能夠降低患者肺炎球菌肺炎的發(fā)生風(fēng)險并且可能會減低肺炎球菌感染引起COPD急性加重的機(jī)會,世界衛(wèi)生組織建議65歲以上和有條件的19～64歲人群應(yīng)接種肺炎球菌疫苗。

2.2.7 中醫(yī)中藥 中醫(yī)通過辯證治療可以有效減輕COPD患者癥狀，改善其肺功能，抑制炎癥細(xì)胞及炎性介質(zhì)的作用，改善氣道重塑，減少AECOPD發(fā)作的頻率，提高患者生命質(zhì)量。

3 結(jié)語

預(yù)防AECOPD的發(fā)生，可減緩患者肺功能下降速率，提高患者生活質(zhì)量，降低患者住院率及住院患者的病死率，減輕患者家庭生活負(fù)擔(dān)。上述對策在一定程度上降低了AECOPD的發(fā)生率，但部分方法還存在爭議或因長期應(yīng)用存在不利影響而無法推薦實施。AECOPD的原因十分復(fù)雜，對于不同的患者，應(yīng)針對其具體情況，制定有效的個體化措施與方法。

[1] Domenech A,Puig C,Martí S,et al.Infectious etiology of acute exacerbations in severe COPD patients[J].J Infect,2013,67(6):516-523.

[2] 唐昊, 修清玉. 慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究[J].國際呼吸雜志,2007,27(3):225-229.

[3] Chen Y H,Yao W Z,Cai B Q,et al.Economic analysis in admitted patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J].Chin Med J (Engl), 2008,121(7):587-591.

[4] Pavord I D,Pizzichini M M,Pizzichini E,et al.The use of induced sputum to investigate airway inflammation[J].Thorax,1997,52(6):498-501.

[5] Wilson R,Allegra L,Huchon G,et al.Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis[J].Chest,2004,125(3):953-964.

[6] 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版) [J].國際呼吸雜志,2014,34(1):1-11.

[7]Glezen W P,Greenberg S B,Atmar R L,et al.Impact of respiratory virus infections on persons with chronic underlying conditions[J].JAMA,2000,283(4):499-505.

[8] Varkey J B,Basil V.Viral infections in patients with chronic obstructive pulmonary disease.[J].Curr Opin Pulm Med, 2008,14(2):89-94.

[9] Avadhanula V,Rodriguez C A,Devincenzo J P,et al.Respiratory viruses augment the adhesion of bacterial pathogens to respiratory epithelium in a viral species-and cell type-dependent manner[J].J Virol,2006,80(4):1629-1636.

[10] Seemungal T A,Wedzicha J A,MacCallum P K,et al.Chlamydia pneumoniae and COPD exacerbation[J].Thorax,2002,57(12):1087-1088;

[11] 儲德節(jié),孫書明,胡志雄,等.肺炎衣原體與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性[J].中國感染與化療雜志,2008,8(4):260-265.

[12] 劉宏煒, 嚴(yán)瑾, 葉茂松, 等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重與大氣中可吸入顆粒物的相關(guān)性研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009(10):771-772.

[13] Tseng C M,Chen Y T,Ou S M,et al.The effect of cold temperature on increased exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a nationwide study[J].Plos One,2013, 8(3):e57066.

[14] Gulbas G,Gunen H,In E,et al.Long-term follow-up of chronic obstructive pulmonary disease patients on long-term oxygen treatment[J].Int J Clin Pract,2012,66(2):152-157.

[15] Hahn D L.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD[J].N Engl J Med,2011,365(23):2236.

[16] Sin D D,McAlister F A,Man S F,et al.Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: scientific review.[J].JAMA,2003,290(17):2301-2312.

[17] 周新. 聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑治療慢性阻塞性肺疾病[J].實用老年醫(yī)學(xué),2008,22(3):173-175.

[18] Lee T A,Weaver F M,Weiss K B.Impact of pneumococcal vaccination on pneumonia rates in patients with COPD and asthma.[J].J Gen Intern Med,2007,22(1):62-67.

R563.8

A

1001-9510(2016)05-0371-03

2016-05-13)

孫麗,E-mail:13853109297@163.com