李洪倫 劉瑾瑜 耿軍祖 成 瑜

1 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院影像中心 煙臺 264000；2 濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院影像科； 3 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

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八寶丹在惡性腫瘤治療中的應用探索

李洪倫1劉瑾瑜1耿軍祖2成 瑜3

1 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院影像中心 煙臺 264000；2 濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院影像科； 3 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

八寶丹；腫瘤；中醫(yī)藥

腫瘤目前仍是嚴重威脅人類健康的疾病之一，世界衛(wèi)生組織2002年統(tǒng)計資料表明，全球惡性腫瘤每年新發(fā)病例高達1 090萬，每年死亡人數(shù)約670萬，預計2020年后全球每年死于惡性腫瘤的人數(shù)將達到1 000萬。傳統(tǒng)腫瘤治療以現(xiàn)代醫(yī)學為基礎(chǔ)，一般采用以手術(shù)為主的治療方式(手術(shù)、放療、化療、生物治療等)。對于惡性腫瘤而言，上述治療雖然療效顯著，但由于化學抗癌藥物及放療在作用于癌細胞的同時往往傷及正常細胞，導致患者免疫力明顯下降。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有悠久的歷史，且隨放化療的廣泛應用，中醫(yī)同時發(fā)展了配合西醫(yī)治療的原則，如配合手術(shù)健脾胃、氣血雙補，配合放療養(yǎng)陰生津、活血解毒，配合化療補氣養(yǎng)血、滋補肝腎，在臨床中取得了一定成效[1]，而且逐漸被世界各國所接受。

八寶丹為我國傳統(tǒng)名貴中成藥，主要成分有天然牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和天然麝香，具有清利濕熱、活血、解毒、去黃、止痛的功效。臨床上八寶丹與放化療聯(lián)合使用可以起到減輕病人疼痛、改善臨床癥狀，還可降低放化療的毒副作用，延長患者生存期。本文主要論述了近年來有關(guān)八寶丹在干預腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、配合放化療增效減毒作用等方面的研究進展，并結(jié)合八寶丹成分進行了初步的藥理作用分析，以期更好地利用該藥用植物資源，為開發(fā)民族藥物提供一定的幫助。

1 八寶丹中主要成分的功效

八寶丹的主要成分有天然牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和天然麝香。八寶丹中的主藥牛黃、三七、麝香、珍珠均具有免疫調(diào)節(jié)作用。牛黃中的低劑量甘氨膽酸能顯著提高小鼠外周血中單核巨噬細胞的吞噬功能；高、低劑量甘氨膽酸均能顯著增加正常及環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠血清中免疫球蛋白IgG、IgM的含量；甘氨膽酸對機體非特異性免疫和體液免疫功能均有促進作用，并對細胞免疫具有調(diào)節(jié)作用，具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘以及保肝、利膽等作用[2]。三七有止血、抗血栓、補血、保肝利膽、抗炎消腫，緩解各種疼痛的作用[3]。Zhang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，三七中的主要成分三七皂苷R1還可通過ERK/PKB 通路,抑制TNF-α介導的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)過表達參與炎癥反應。李響等[6]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂甙具有抑制人急性髓系白血病細胞株U937的增殖抑制及凋亡誘導作用，并能影響B(tài)ax和Bcl-2蛋白的表達。胡文武等[7]的研究證實，珍珠有較好的免疫促進作用和抗腫瘤、抗輻射作用。周大興等[8]對珍珠水提取液的抗炎、抗氧化作用進行研究，結(jié)果顯示，珍珠水提取液具有顯著的抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹、蛋清引起的大 鼠足跖腫和醋酸引起的毛細血管通透性增高，提示珍珠水提取液具有顯著的抗炎作用。麝香作為一種名貴中藥，成分主要為麝香酮及含氮化合物、膽固醇、脂肪酸和無機鹽等，具有抗菌、抗炎、增強免疫、抗腫瘤等作用，其主要的功能因子為麝香酮。馮巧巧等[9]采用MTT法檢測不同濃度的麝香提取物處理肺腺癌細胞GLC-82 24、48、72 h后細胞的存活率，實驗結(jié)果顯示，麝香作用24 h便對GLC-82細胞的增殖產(chǎn)生抑制作用且促進其凋亡，且存在時間依賴性和劑量依賴性，因此認為，麝香可抑制體外培養(yǎng)肺腺癌細胞GLC-82的增殖。羚羊角具有清肝明目、散血解毒等功效，對于治療高燒驚痢、癰腫瘡毒等疾病有很好的療效。盧熀興等[10]認為羚羊角原粉對感染性發(fā)熱有解熱作用。

2 八寶丹抑制腫瘤生長及協(xié)同化療藥物增效，提高存活時間

李潤等[11]研究發(fā)現(xiàn)，分別以八寶丹0.125、0.25、0.5 g/kg給小鼠灌胃，對小鼠腫瘤HepS的生長有顯著的抑制作用，其平均抑瘤率達30%以上，對荷HepS瘤株小鼠的生存期有明顯的延長作用，對小鼠腫瘤S180的生長也有一定的抑制作用。該實驗結(jié)果還顯示了八寶丹聯(lián)合環(huán)磷酰胺、順鉑、氟尿嘧啶等化療藥物對小鼠腫瘤HepS的治療效果有著顯著的增效作用。周忠等[12]將1～10 mg/mL的八寶丹分別作用于骨肉瘤U-2OS細胞12、24、48、72、96 h后，觀察了八寶丹對該細胞系腫瘤細胞的生長抑制作用。結(jié)果表明：隨著八寶丹劑量增加,腫瘤細胞的存活率降低，并有著明顯的劑量依賴關(guān)系； 作用1 h后，5 mg/mL以上濃度的八寶丹具有明顯抑制細胞生長的作用；隨著時間的延長,藥物的敏感性增加，同一劑量的藥物顯示了時間依賴關(guān)系。該研究初步觀察了八寶丹體外對骨肉瘤U-2OS細胞增殖、凋亡的影響，但未見明顯的周期依賴性，可能與中成藥抗腫瘤多靶點效應有關(guān)[13]。證實八寶丹對骨肉瘤細胞U-2OS有明顯的誘導凋亡作用，且凋亡誘導作用呈現(xiàn)出時間、劑量依賴關(guān)系。其具體機制可能與下調(diào)凋亡相關(guān)基因Bcl-2和Survivin的表達，上調(diào)凋亡基因Bax表達，從而促進凋亡。

3 減輕腫瘤化療及介入術(shù)后毒副作用

3.1 減輕化療所致炎癥刺激 李潤等[11]研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹對正常小鼠和荷瘤小鼠的T淋巴細胞免疫功能有顯著的增強作用。0.5～2.0 g/kg八寶丹的劑量有非常顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。石泓哲等[14]以初發(fā)淺表性膀胱癌保留膀胱經(jīng)尿道腫瘤電切術(shù)的患者為研究對象，術(shù)后l周行羥基喜樹堿膀膀胱內(nèi)灌注，同時輔助口服八寶丹膠囊，研究發(fā)現(xiàn)八寶丹可以輔助羥基喜樹堿膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)，并可能降低化療藥物膀胱灌注的不良反應(如化學性膀胱炎及尿道炎)的發(fā)生。

3.2 保護腫瘤患者的肝功能 崔洪章等[15]研究了八寶丹膠囊對肝癌患者TACE術(shù)后并發(fā)癥(肝功能損傷、術(shù)后發(fā)熱、術(shù)后腹痛等)的治療效果，發(fā)現(xiàn)八寶丹膠囊聯(lián)合TACE術(shù)治療肝癌晚期患者，肝功能、發(fā)熱、疼痛等指標較對照組明顯好轉(zhuǎn)。馮正權(quán)等[16]選擇熱毒血瘀型肝癌患者為研究對象，行肝動脈栓塞介入聯(lián)合八寶丹臨床試驗觀察，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、甲胎蛋白濃度比治療前都有很大程度的縮小或降低。八寶丹聯(lián)合介入治療組中醫(yī)證候的改善亦明顯優(yōu)于單純介入治療組。耿冬梅等[17]以晚期肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等化療患者為研究對象，進行了八寶丹膠囊輔助晚期腫瘤化療的研究，觀察了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ2谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ2GT)、總膽紅素(TBIL)等肝功指標在兩組間的差別，發(fā)現(xiàn)八寶丹能明顯保護晚期腫瘤患者化療期間的肝臟功能。

3.3 減少化療后胃腸道刺激，并能預防體溫升高 李潤等[11]證明八寶丹對化療藥物順鉑造成的家鴿嘔吐有一定的止嘔鎮(zhèn)吐作用。馮正權(quán)等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹可以減少、降低肝癌介入治療組的并發(fā)癥(腹痛、嘔吐、或體溫超過38℃)，進而提高肝癌的臨床效果。耿冬梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹可以減輕化療后患者在發(fā)熱方面的不良反應。

3.4 減輕骨髓抑制，促進白細胞生成 李潤等[11]在八寶丹抑瘤和減毒作用的實驗研究的動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，八寶丹對環(huán)磷酰胺所致小鼠外周血白細胞數(shù)減少及骨髓有核細胞數(shù)減少方面有非常顯著的保護作用。朱憲軍等[18]全面地觀察了八寶丹在肺癌、乳腺癌、大腸癌、食道癌等癌癥治療中的應用，發(fā)現(xiàn)治療組白細胞降低的例數(shù)及程度都明顯優(yōu)于對照組，這表明八寶丹是內(nèi)科化療有效的輔助用藥，具有減毒增效作用，可保護患者的骨髓機能，改善患者的體質(zhì)，確保化療的順利進行，且有著較好的依從性。

綜上所述，八寶丹抗腫瘤治療在臨床研究及基礎(chǔ)實驗中均取得了顯著的成效，但是由于其成分較復雜，作用機制尚不明確。中醫(yī)藥對于腫瘤的治療方面還有很長的路要走，任重而道遠。醫(yī)務(wù)工作者應從輔助用藥研究轉(zhuǎn)向特色抗癌中藥的研究開發(fā)，必須加緊中醫(yī)文獻和經(jīng)驗的整理和研究[19]，傳承中華傳統(tǒng)中醫(yī)的精髓之上，充分利用國內(nèi)外對于腫瘤的先進研究成果，結(jié)合中醫(yī)自身的優(yōu)勢，把科學研究、臨床治療結(jié)合起來。

[1] 胡兵, 安紅梅, 沈克平, 等. 中醫(yī)腫瘤辨證抗癌與科學抗癌[J].中國民族民間醫(yī)藥,2009,18(12):33-34.

[2] 張宇靜, 夏晶, 仇佳思, 等. 牛黃中膽汁酸的藥理作用及定量分析方法研究進展[J].國際藥學研究雜志,2016,43(2):268-274.

[3] 楊振楀. 三七藥理作用及真?zhèn)舞b別探討[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育,2016,14(8):64-65.

[4] 李云鶴,王曉梅.試論中藥三七對血液系統(tǒng)的藥理藥效作用[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2016,10(8):253-254.

[5] Zhang H S,Wang S Q.Notoginsenoside R1 inhibits TNF-alpha-induced fibronectin production in smooth muscle cells via the ROS/ERK pathway[J].Free Radic Biol Med,2006,40(9):1664-1674.

[6] 李響,李鄭,程燚,等.三七總皂甙對人急性髓系白血病細胞株U937的抑制增殖及誘導凋亡作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2016,16(4):657-660.

[7] 胡文武. 珍珠藥理作用與臨床應用研究進展[J].中醫(yī)藥學報,1998,26(5):53-56.

[8] 周大興, 吳森林. 珍珠水提取液的抗炎、抗氧化作用[J].浙江中醫(yī)學院學報,2001,25(4):41-42．

[9] 馮巧巧, 劉軍田. 麝香酮藥理作用研究進展[J].食品與藥品,2015,17(3):212-214.

[10] 盧熀興, 李友賓, 彭蘊茹, 等. 羚羊角解熱抗驚厥作用研究[J].中藥藥理與臨床,2007,23(3):56-58.

[11] 李潤,劉靜,申秀萍.八寶丹抑瘤和減毒作用的實驗研究[J].中草藥,2006,37(1):40-41.

[12] 周忠, 林建華. 八寶丹對骨肉瘤細胞U-2OS的抑制增殖和誘導凋亡實驗研究[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2006,14(1):93-95.

[13] 席孝賢, 賀新懷. 試論中藥對腫瘤細胞的多靶點效應[J].陜西中醫(yī),2002,23(7):641-644.

[14] 石泓哲, 田軍, 李長嶺. 八寶丹輔助羥基喜樹堿膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的療效分析[J].中國醫(yī)藥,2013,8(5):655-656.

[15] 崔洪章, 侯鵬, 紀民. 八寶丹膠囊對肝癌患者肝動脈化療栓塞術(shù)后并發(fā)癥的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2012, 22(6):375-376.

[16] 馮正權(quán),吳良村,沈敏鶴, 等.八寶丹配合介入治療熱毒血瘀型原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥學刊,2007,25(11):2404-2407.

[17] 耿冬梅, 張良明, 隋銘華. 八寶丹膠囊輔助晚期腫瘤化療的研究[J].山西醫(yī)藥雜志,2010,39(6):562-564.

[18] 朱憲軍, 張學德. 八寶丹防治腫瘤化療毒副作用的臨床觀察[J].中國民間療法,2006,14(5):45-46.

[19] 湯曙浩, 湯保康. 中醫(yī)腫瘤學科現(xiàn)狀分析與發(fā)展思路[J].醫(yī)學信息,2014,27(10):234-234.

煙臺市科技發(fā)展計劃項目(2012092)

成 瑜，E-mail: liyihang0407@sina.cn

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1001-9510(2016)05-0383-03

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