梁瑞華， 張素平， 何 銳

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發(fā)作性偏頭痛慢性轉化機制的研究

梁瑞華， 張素平， 何 銳

目的 從枕葉皮質興奮性及腦組織代謝角度探求發(fā)作性偏頭痛慢性轉化機制。方法 對發(fā)作性偏頭痛患者、慢性偏頭痛患者及對照組分別進行中腦導水管周圍灰質(PAG)區(qū)1H-MRS檢測及VEP檢查，測定3組NAA/Cr及Cho/Cr及VEP異常率。結果 發(fā)作性偏頭痛組NAA/Cr較慢性偏頭痛組及對照組高，有顯著性差異(P<0.05)，后兩組無明顯差異(P>0.05)，3組受試者Cho/Cr及VEP異常率無明顯差異(P>0.05)。結論 發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)存在神經元代謝活化可能，提示發(fā)作性偏頭痛慢性化過程中可能存在PAG區(qū)神經元代謝從活化至失代償?shù)难葑冞^程。

偏頭痛； 皮質興奮性； 中腦導水管周圍灰質； 磁共振氫質子波譜分析； 視覺誘發(fā)電位

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，按發(fā)作頻率分為發(fā)作性及慢性偏頭痛，研究顯示慢性偏頭痛主要是由發(fā)作性偏頭痛進展而來，其轉化機制未明，以中腦導水管周圍灰質(PAG)為核心的疼痛調節(jié)系統(tǒng)功能異常及皮質興奮性異常被普遍認為可能是發(fā)作性偏頭痛向慢性偏頭痛轉換的關鍵因素。磁共振氫質子波譜分析(1H-MRS)可評估PAG區(qū)神經元代謝變化，視覺誘發(fā)電位(VEP)有助評估活體枕葉皮質興奮性。本研究分別對不同亞型的偏頭痛患者進行PAG區(qū)1H-MRS檢測及VEP測定，嘗試從枕葉皮質興奮性及PAG區(qū)組織代謝角度探求發(fā)作性偏頭痛慢性轉化機制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為廣州市紅十字會醫(yī)院2013年1月～2015年6月神經內科門診及住院偏頭痛患者。按《國際頭痛疾病分類》(第二版)中相關偏頭痛診斷標準入選患者：慢性偏頭痛診斷標準：在無藥物過量情況下，偏頭痛每月發(fā)作15 d或超過15 d，持續(xù)3 m以上。發(fā)作性偏頭痛診斷標準：符合有先兆或無先兆偏頭痛診斷標準，偏頭痛每月發(fā)作小于15 d。排除標準：排除腦炎、顱內占位、腦血管病等繼發(fā)性頭痛；心、肝、腎、肺功能嚴重損害；嚴重屈光不正，矯正視力均在低于0.8；青光眼；其他急性或難以控制疾病。發(fā)作性偏頭痛患者30例，其中男12例，女18例，年齡31～70歲，平均年齡50.5歲。慢性偏頭痛患者30例，其中男10例，女20例，年齡28～76歲，平均年齡52歲。同期作者醫(yī)院體檢中心體檢人員30例設為對照組，男14例，女16例，年齡30～72歲，平均年齡51歲。3組之間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義。本研究方案經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 分別對2組患者在頭痛發(fā)作間期進行1H-MRS及VEP檢測，并檢測對照組1H-MRS及VEP。

1.2.1 磁共振氫質子波譜分析 采用1.5T磁共振掃描儀(Siemens Avanto)，頭部四通道相控陣線圈。所有受試對象均進行軸位T1加權像(TR500 ms，TE7.7 ms)、T2加權像(TR4800 ms，TE95 ms)，矢狀位及冠狀位T2加權像(TR2000 ms，TE90 ms)掃描，F(xiàn)OV240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間距1 mm，矢狀位及冠狀位掃描線分別平行及垂直于大腦縱裂，掃描線與前后聯(lián)合線(AC-PC線)平行。以中腦導水管周圍灰質為感興趣區(qū)進行1 H-MRS檢查：應用點分辨波譜(point resolve dspectroscopy，PRESS)序列進行單體素采集，其參數(shù)如下：TR1500 ms，TE135 ms，單體素采樣容積(ROI)10 mm×20 mm×10 mm(2 ml)，采集次數(shù)4次。興趣區(qū)定位：結合矢、冠位圖像，通過T2WI 軸位定位于大腦腳所在層面，通過三維定位確保定位準確興趣區(qū)，兩側對稱部位各做一次單體素采集，同時在感興趣區(qū)周圍添加飽和帶消除周圍顱骨、氣體、脂肪等組織對譜線的干擾。

1.2.2 視覺誘發(fā)電位 室內照明，刺激器為電視機屏，顯示黑白棋盤格翻轉頻率2 Hz，平均亮度為50 cd/m2，對比度80 %。按國際標準導聯(lián)10/20系統(tǒng)安放電極記錄電極置Oz，前額接地，參考電極置于額部(Fz)，接地電極置于左耳垂，電極間阻抗<5 Ω。通道敏感度20 UV/DIV，通頻帶范圍0.5～100 Hz，，分析時間250 ms，平均疊加300次。受試者坐位，眼正前方距電視屏80 cm，被檢眼與電視屏成23°×18°39’視角，所有結果均為單眼全視野刺激所得；另一眼在記錄中用眼罩遮蓋，測量各波的潛伏期及波幅。VEP波形呈NPN型，由一個負向N 75波，一個正向P100波和一個負向N135波組成。P100的正常值為≤110 ms，N75-P100振幅的正常值為≥10 uv。VEP異常的表現(xiàn)方式：P100潛伏期延遲；N75- P100振幅低。

2 結 果

2.1 1H-MRS代謝率比較 發(fā)作性偏頭痛組、慢性偏頭痛組及對照組3組受試者PAG區(qū)NAA/Cr及Cho/Cr比較，發(fā)作性偏頭痛組NAA/Cr較慢性偏頭痛組及對照組高，有顯著性差異，P=0.013，(P<0.05)；慢性偏頭痛組NAA/Cr與對照組比較無顯著差異，P=1.0，(P>0.05)；三組受試者Cho/Cr無明顯差異，P=0.779，(P>0.05)(見表1)。

2.2 VEP檢測異常率比較 發(fā)作性偏頭痛組、慢性偏頭痛組、對照組3組受試者VEP檢測，發(fā)作性偏頭痛組13例異常(43.3%)；慢性偏頭痛組15例異常(50.0%)；對照組13例異常(43.3%)，3組異常率比較，P=0.836(P>0.05)，無顯著性差別(見表2)。

表1 3組受試者PAG區(qū)NAA/Cr及Cho/Cr比較

*P<0.05

表2 3組VEP檢測異常率比較

χ2值：0.358，P：0.836

3 討 論

偏頭痛是最常見的原發(fā)性頭痛之一，根據(jù)發(fā)作頻率分為發(fā)作性偏頭痛及慢性偏頭痛，發(fā)作性偏頭痛慢性化，不僅是頭痛發(fā)作天數(shù)的增加，更是發(fā)生了質的轉變[1]，嚴重影響患者生活和工作。發(fā)作性偏頭痛慢性轉化機制未明，近年隨著影像技術及神經電生理技術的進步，國內外學者據(jù)此對發(fā)作性偏頭痛慢性轉化機制進行了系列的研究[2～6]，發(fā)現(xiàn)以中腦導水管周圍灰質(PAG)為核心的疼痛調節(jié)系統(tǒng)功能異常及皮質興奮性異?？赡苁前l(fā)作性偏頭痛向慢性偏頭痛轉換的關鍵因素。

中腦導水管周圍灰質是疼痛調控網(wǎng)絡的核心，聯(lián)結延髓頭端腹內側網(wǎng)狀結構，通過上行及下行抑制通路對痛覺傳入沖動進行調節(jié)。研究[7，8]發(fā)現(xiàn)偏頭痛大鼠偏頭痛發(fā)作時PAG區(qū)神經元被激活；而在慢性偏頭痛發(fā)作間期也觀察到PAG區(qū)被活化，與偏頭痛發(fā)作期的改變類似，并認為出現(xiàn)這種情況是疼痛調控網(wǎng)絡的抑制環(huán)路受損所致。另外，關于偏頭痛患者中樞神經系統(tǒng)氧化應激水平研究結果表明[9]PAG區(qū)過氧化自由基增多，可引起線粒體功能障礙，可導致神經元功能失調甚至使PAG區(qū)神經元變性，乃至凋亡或壞死，導致PAG區(qū)進行性功能異常。因此，PAG區(qū)腦組織代謝變化與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系。

皮質興奮性異常，特別是枕葉皮質興奮性升高，被認為是偏頭痛慢性化的另一重要機制[6]，皮質興奮性升高，神經元容易去極化，從而觸發(fā)三叉神經血管反射系統(tǒng)激活誘發(fā)偏頭痛。有研究[6]發(fā)現(xiàn)發(fā)作性偏頭痛較正常對照組皮質興奮性升高，而慢性組更高。皮質興奮性異?？赡芘cPAG區(qū)代謝異常相關。動物實驗[10，11]證實深部疼痛刺激可導致PAG區(qū)神經元活化及降鈣素基因相關肽等涉及三叉神經血管反射系統(tǒng)激活而與偏頭痛密切相關的炎癥因子的基因的過表達。而降鈣素基因相關肽等炎癥因子是導致中樞致敏的主要物質。

1H-MRS可評估活體局部腦組織代謝變化。N-乙酰天門冬氨酸(NAA)在腦內僅存在于神經元內，是神經元的標志物，含量多少反映神經元的數(shù)量及功能狀況。膽堿化合物(Cho)是細胞膜磷脂代謝的成分之一，參與神經細胞膜的合成和蛻變，反映細胞膜的轉運功能。Cr是腦細胞能量依賴系統(tǒng)的標志，峰值一般較穩(wěn)定，常作為參照物來衡量其他代謝物的含量。視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)是經頭皮記錄的枕葉皮質對外界各種視覺刺激產生的電活動，是評估活體枕葉皮質興奮性的一個較為客觀的重要指標。

本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)NAA/Cr較慢性偏頭痛組及對照組高。有研究發(fā)現(xiàn)[12]發(fā)作性偏頭痛患者橋腦背側NAA/Cr較對照組升高；另一研究發(fā)現(xiàn)[13]偏頭痛患者的PAG區(qū)及橋腦背側可見灰質容積增大，T2呈高信號。結合我們的研究發(fā)現(xiàn)，提示發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)神經元功能活化。

本研究同時發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛組與對照組NAA/Cr無明顯差異。為什么發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)NAA/Cr升高而慢性組不升高呢？有研究認為[14，15]，發(fā)作性偏頭痛患者存在皮質及皮質下神經元活化，隨著病情進展，神經元過度活化失代償。該觀點似乎可解釋我們的發(fā)現(xiàn)，并提示偏頭痛慢性化過程中存在PAG區(qū)神經元代謝從活化至失代償?shù)难葑冞^程。

本研究未發(fā)現(xiàn)2組患者及對照組3組間Cho /Cr存在明顯差異。膽堿化合物(Cho)是細胞膜磷酸脂代謝的成分之一，主要參與神經細胞膜的合成和蛻變，反映細胞膜的轉運功能。本研究的結果未提示神經細胞膜功能異常參與到偏頭痛慢性化的過程中。

本研究未能發(fā)現(xiàn)2組患者及對照組3組間VEP檢測異常率有顯著性差異。分析其原因可能與入組偏頭痛患者未細分有無視覺先兆有關。各種有害刺激引起的起源于大腦后部皮質(枕葉)的神經電活動抑制，向鄰近皮質擴展，形成皮質擴散性抑制，可很好的解釋偏頭痛視覺先兆。是否有視覺先兆的偏頭痛患者其病情進展才與枕葉皮質興奮性異常相關？枕葉皮質興奮性異常并非是所有偏頭痛患者病情進展的普遍現(xiàn)象？這一問題尚有待后續(xù)研究進一步細分患者以作解答。

本研究不足之處有：因受磁共振波譜技術的限制，本研究不能同時涵蓋與偏頭痛發(fā)作相關的其他眾多特定腦區(qū)；限于病例有限，偏頭痛患者分組未細分有無視覺先兆組。有待后續(xù)研究進一步補充完善。

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The study of the mechanism about evolution from episodic migraine to chronic migraine

LIANG Ruihua，ZHANG Suping，HE Rui.

(Department of Neurology，F(xiàn)ourth Hospital Affiliated to Jinan University，Guangzhou Red-Cross Hospital，Guangzhou 510220，China)

Objective To explore the mechanism of evolution from episodic migraine(EM) to chronic migraine(CM) by occipital excitability and brain metabolism. Methods The 1H-MRS metabolite rations (NAA/Cr and Cho/Cr) at the periaqueductal gray(PAG) and visual evoked potential(VEP) were measured in the two migraine subgroups and controls. Results Patients with EM had the highest NAA/Cr ration at the PAG in comparison with those of CM and controls(P<0.05). The latter two groups had no difference(P>0.05). The Cho/Cr ratios had no difference at the PAG among the study groups(P>0.05). The abnormal rate of VEP had no difference among the study groups(P>0.05). Conclusion Neuronal metabolic activation maybe exits at the PAG in EM. A progressive dysfunction of Neuronal metabolism from activation to decompensation at PAG may occur from EM to CM.

Migraine； Cortical excitability；Periaqueductal gray(PAG)； 1H-MR spectroscopy(1H-MRS)； Visual evoked potential(VEP)

1003-2754(2016)03-0253-03

2015-9-15；

2016-02-16

廣東省中醫(yī)藥局建設中醫(yī)藥強省科研立項課題(No. 20141219)；廣東省廣州市衛(wèi)生局醫(yī)藥衛(wèi)生科技一般引導項目(No. 20151A011016)

(暨南大學附屬第四醫(yī)院廣州市紅十字會醫(yī)院神經內科，廣東 廣州 510220)

張素平，E-mail：zhangsuping1063@163.com

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