陳麗珺 王倩 趙明棟 田嬋嬋

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·論著·

噻托溴銨替代ICS/LABA治療極重度頻繁發(fā)作COPD療效的回顧性分析

陳麗珺 王倩 趙明棟 田嬋嬋

目的探討噻托溴銨策略性替代ICS/LABA治療極重度慢性阻塞性肺疾病 ( COPD表型為C型或D型)的臨床療效。方法根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選取2010年1月至2014年1月在我院進(jìn)行治療的COPD患者88例， 38例患者選擇停用ICS/LABA，換用噻托溴銨治療(噻托溴銨組)；50例患者選擇繼續(xù)使用ICS/LABA治療(ICS/LABA組)，觀察并比較兩組患者治療前后1年的COPD年急性加重次數(shù)、年住院次數(shù)、肺功能下降速率(FEV1的下降速率)。 結(jié)果兩組患者入組時(shí)在性別、年齡、COPD患病時(shí)間(年)、吸煙時(shí)間(年)、是否戒煙、肺功能(FEV1、FEV1/預(yù)計(jì)值%、FVC、FEV1/FVC%)、過(guò)去1年急性加重次數(shù)及住院次數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)，具有可比性。與1年前相比，噻托溴銨組年急性加重次數(shù)及年住院次數(shù)明顯減少(P<0.05)，肺功能下降速率明顯下降(P<0.05)。1年后噻托溴銨組患者年急性加重次數(shù)、年住院次數(shù)及肺功能下降速率均明顯低于ICS/LABA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論對(duì)于極重度COPD(慢性阻塞性肺疾病表型為C型或D型)患者，噻托溴銨的療效優(yōu)于ICS/LABA，可以降低肺功能下降速率、減少急性加重及住院次數(shù)。

噻托溴銨； 肺疾病，慢性阻塞性； 吸入性糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑； FEV1

在世界范圍內(nèi)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstrctive pulmomary disease, COPD)是導(dǎo)致人類死亡及健康狀況不佳的重要原因之一[1-2]。COPD的長(zhǎng)期治療目標(biāo)為防止疾病進(jìn)展、預(yù)防和治療急性加重、降低病死率[3]。2013年西班牙指南[4]明確指出對(duì)于極重度C型(肺氣腫表型)及D型(慢支表型)的COPD患者，均首選吸入性糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(inhaled corticosteroids/long-acting beta2-agonists, ICS/LABA)聯(lián)合長(zhǎng)效抗膽堿能藥(Long-acting anticholinergics, LAMA)治療。此外，慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)2015指南仍推薦對(duì)穩(wěn)定期極重度COPD患者應(yīng)用ICS/LABA或LAMA控制癥狀及減少急性加重次數(shù)[5]。然而GOLD 2015指南并沒(méi)有制定ICS/LABA或是LAMA哪個(gè)應(yīng)優(yōu)先選用，哪種藥物更有效。值得注意的是，近年來(lái)研究數(shù)據(jù)表明，吸入ICS/LABA復(fù)合制劑可增加COPD患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)[6]。吸入LAMA不僅不增加心血管事件[7]，而且能明顯改善患者的生活質(zhì)量,減少急性加重的風(fēng)險(xiǎn)及住院次數(shù)[8]。那么，對(duì)于極重度COPD患者，根據(jù)COPD表型策略性的選擇用藥是否具有一定的臨床意義呢？本研究對(duì)噻托溴銨策略性替代ICS/LABA治療極重度COPD(表型為C型或D型)頻繁發(fā)作效果進(jìn)行回顧性分析。

資料與方法

一、研究對(duì)象

搜集2010年1月到2014年1月在宜昌市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科進(jìn)行治療的COPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②吸煙史≥10年；③符合GOLD2015診治指南中穩(wěn)定期極重度COPD的C組/D組診斷標(biāo)準(zhǔn)，且COPD表型分型符合COPD西班牙指南中C型(肺氣腫表型)或D型(慢支表型)的患者；④COPD急性加重每年≥4次；⑤噻托溴銨組患者噻托溴銨( 思力華，德國(guó)勃林格殷格翰公司，18 μg，每天1吸) 替代ICS/LABA至少3個(gè)月(噻托溴銨使用3個(gè)月后如停用，患者后續(xù)繼續(xù)使用ICS/LABA或停用一切COPD穩(wěn)定期相關(guān)藥物)，且噻托溴銨使用前后隨訪≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并哮喘、 過(guò)敏性鼻炎、 過(guò)敏性疾?。虎谘人嵝粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)≥600 個(gè)/mm3；③合并較嚴(yán)重心、 肝、 腎等臟器病變患者；④合并血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；⑤合并青光眼、前列腺肥大；⑥妊娠期或哺乳期女性患者；⑦對(duì)抗膽堿能藥物不耐受，對(duì)噻托溴銨過(guò)敏； ⑧合并α-抗胰蛋白酶不足；⑨噻托溴銨使用前后隨訪時(shí)間不足1年[9-10]。收集符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的COPD患者的一般臨床資料(例如性別、年齡、吸煙時(shí)間、COPD患病時(shí)間、是否戒煙、FEV1、FVC、FEV1/預(yù)測(cè)值%、FEV1/FVC%、年急性加重次數(shù)、年住院次數(shù)、肺功能下降速率)。所有患者在這1年當(dāng)中出現(xiàn)急性加重時(shí)，給予相應(yīng)治療包括β2受體激動(dòng)劑、茶堿類、短效抗膽堿能、抗感染藥物等常規(guī)藥物的急性期治療，待病情控制后繼續(xù)原治療方案。

根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，COPD穩(wěn)定期患者，有88例為規(guī)范化使用ICS/LABA基礎(chǔ)上COPD急性加重每年≥4次，僅有38例患者策略性替換ICS/LABA至少3個(gè)月，且換藥前后隨訪1年間資料完全。38例患者選擇停用ICS/LABA，換用噻托溴銨治療(噻托溴銨組)，50例患者選擇繼續(xù)使用ICS/LABA治療(ICS/LABA組)。

二、研究方法

觀察并比較兩組基線資料的差異性、噻托溴銨組治療前后1年及兩組患者治療后1年的COPD急性加重次數(shù)、住院次數(shù)、FEV1下降速率的變化。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組一般資料比較

噻托溴銨組患者38例，男25例，女13例，年齡54～73歲，平均(63.00±4.57)歲。ICS/LABA組年齡50例，男 26例，女24例，年齡50～77歲，平均(62.72±6.86)歲。兩組患者在性別、年齡、吸煙時(shí)間、COPD患病時(shí)間、是否戒煙、FEV1、FVC、FEV1/預(yù)測(cè)值%、FEV1/FVC%、年住院次數(shù)、年急性加重次數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

二、1年前后噻托溴銨組各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)的比較

噻托溴銨組1年前后的肺功能下降速率、年住院次數(shù)及年急性加重次數(shù)相比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

表1 噻托溴銨組與ICS/LABA組1年前一般臨床資料指標(biāo)的比較

項(xiàng) 目噻托溴銨替換ICS/LABA治療1年前噻托溴銨替換ICS/LABA治療1年后P值FEV1下降速率(ml/年)42.47±6.4937.97±7.460.0031年的急性加重次數(shù)6.29±1.045.39±1.330.0021年的住院次數(shù)4.97±0.884.45±0.980.033

三、1年后兩組各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)的比較

噻托溴銨組及ICS/LABA組1年后的肺功能下降速率、年住院次數(shù)及年急性加重次數(shù)相比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表3。

表3 噻托溴銨組與ICS/LABA組1年后肺功能下降速率、年住院次數(shù)及年急性加重次數(shù)比較

討 論

COPD被稱為是呼吸道疾病中最“不動(dòng)聲色”的隱形殺手[11]，是一種以氣道受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，是可以預(yù)防和治療的疾病[12-20]。由于機(jī)體自身防御和免疫功能的降低以及外界各種有害因素的影響，COPD常反復(fù)發(fā)作，其患病率、病死率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重， 已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。 延緩肺功能下降的速度、降低患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)、減輕患者臨床癥狀對(duì)提高COPD患者的生存率、降低住院率尤為重要。

目前，LAMA與ICS/LABA是 2015年全球策略中治療極重度COPD的推薦藥物。作為極重度COPD的用藥,除了擴(kuò)張支氣管的作用外,其長(zhǎng)期效果及長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性更值得關(guān)注。許多研究證實(shí)，噻托溴銨能改善肺功能的 FEV1的下降率，緩解臨床癥狀，減少急性加重次數(shù)[7,21]。在最近的循證醫(yī)學(xué)分析中，1篇Meta分析總結(jié)2014以前的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照組試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)發(fā)現(xiàn)噻托溴銨比安慰劑能明顯改善患者的生活質(zhì)量，減少急性加重的風(fēng)險(xiǎn)及住院次數(shù)[8]。在之前的研究中，2004年，O′Donnell等[22]發(fā)現(xiàn)吸入噻托溴銨可以持續(xù)改善肺在靜息及運(yùn)動(dòng)中的過(guò)度通氣狀態(tài),改善潮氣量及分鐘通氣量，減輕呼吸困難癥狀,提高夜間睡眠的氧飽和度及患者運(yùn)動(dòng)耐量。2006年，Dusser等[23]的研究證明了噻托溴銨能夠降低COPD 急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。Santus等[24]觀察吸入噻托溴銨對(duì)穩(wěn)定期患者肺過(guò)度充氣的COPD影響,在同一年發(fā)現(xiàn)除了FEV1外，用力肺活量、深吸氣量和功能殘氣量等指標(biāo)均有明顯改善。2009年，Decramer等[25]研究發(fā)現(xiàn)噻托溴銨可以改善COPD患者SGRQ分?jǐn)?shù),并且在改善健康狀態(tài)方面優(yōu)于溴化異丙托品和安慰劑。這些現(xiàn)象也大多在2009年發(fā)表在NJEM上的UPLIFT研究結(jié)果中得到驗(yàn)證。UPLIFT研究是迄今為止有關(guān)COPD研究持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的臨床研究。研究結(jié)果表明,持續(xù)使用噻托溴銨4年可顯著穩(wěn)定改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量,并始終保持SGRQ評(píng)分在基線之上,顯著減少急性加重發(fā)作次數(shù)及相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn),顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。2010年，再次分析UPLIFT研究結(jié)果，噻托溴銨有被推薦為COPD長(zhǎng)期維持治療中首選藥物的趨勢(shì)[26]。

長(zhǎng)期規(guī)范化吸入ICS/LABA也可以改善COPD患者肺功能、減少急性加重次數(shù)、緩解呼吸困難、提高生活質(zhì)量。然而，有數(shù)據(jù)顯示，吸入ICS/LABA可增加COPD患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)加[27]，確切的機(jī)制仍不明確，但可能與吸入性皮質(zhì)激素在肺內(nèi)達(dá)到局部高濃度，導(dǎo)致免疫抑制效應(yīng)，增加了肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[28]。加拿大一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用 ICS 的COPD患者肺炎發(fā)生率較正常人群高1.7倍，并且增加了30 d內(nèi)肺炎的病死率[29]。Meta分析發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期COPD 中，使用ICS的患者相對(duì)于無(wú)激素治療方案的患者，肺炎的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.34[95%]可信區(qū)間 (CI)為1.03～1.75[30]。最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)比較了COPD患者在只使用吸入性噻托溴銨與使用 ICS/LABA顯示：在2年多的時(shí)間里綜合療法要比單一療法的肺炎危害多 (增加94%的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn))[31]。

有鑒于此，我們是不是可以作出這樣的假設(shè)：對(duì)于極重度頻繁發(fā)作的COPD患者(COPD表型為C型或D型)，LAMA是不是比ICS/LABA更有優(yōu)勢(shì)呢？據(jù)此假設(shè)，本研究回顧性分析噻托溴銨策略性替換ICS/LABA治療極重度COPD(表型為C型或D型)頻繁發(fā)作，對(duì)患者肺功能、住院次數(shù)及COPD急性加重次數(shù)的影響。研究結(jié)果顯示噻托溴銨組與ICS/LABA組相比，年急性加重次數(shù)及年住院次數(shù)明顯減少，肺功能下降速率明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。簡(jiǎn)而言之，對(duì)于極重度COPD(表型為C型或D型)頻繁發(fā)作患者，噻托溴銨的療效優(yōu)于ICS/LABA。

綜上所述，本研究結(jié)果再現(xiàn)COPD治療表型論治與嚴(yán)重程度論治結(jié)合的重要性，并與COPD西班牙治療指南遙相呼應(yīng)。噻托溴銨對(duì)極重度COPD(COPD表型為C型或D型患者似乎是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，可能為慢性呼吸道疾病患者的治療提供新的思考方向。此外本研究具有一定的局限性。一方面，由于時(shí)間短，其長(zhǎng)期用藥的安全性及依從性有待深入研究，藥物的安全性及依從性對(duì)達(dá)到COPD遠(yuǎn)期目標(biāo)非常重要。另一方面，未研究噻托溴銨對(duì)患者合并癥的影響，合并癥也是 COPD的評(píng)估指標(biāo)之一，由于COPD患者的合并癥較多，種類繁瑣，與生活質(zhì)量方面評(píng)估有交叉重疊，影響程度目前還沒(méi)有統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，故比較起來(lái)較困難，本研究入組的患者均無(wú)并發(fā)癥?；谏鲜鲈蛴写嗟难芯縼?lái)證實(shí)噻托溴銨的良好的應(yīng)用前景。

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(本文編輯：王亞南)

陳麗珺，王倩，趙明棟，等. 噻托溴銨替代ICS/LABA治療極重度頻繁發(fā)作COPD療效的回顧性分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(5)： 528-532.

ZhaoMingdong,Email:zhaomdd@163.com

Objective To explore the therapeutic effect of Tiotropium as a replace therapy to ICS/LABA for patients of very severe chronic obstructive pulmonary disease with frequent exacerbator. Methods From January 2010 to January 2014, 88 patients were recruited in the retrospective analysis. 38 patients choose to use tiotropium instead of ICS/LABA, and the other 50 patients prefer to continue using ICS/LABA. Number of exacerbations, hospitalizations and lung functions of patients belonging to 12 months before starting replacement treatment were compared with those of 12 months after starting replacement treatment. Results There were significant differences of pulmonary function between before and after of Tiotropium replacing ICS/LABA treatment (P>0.05). The replacement of Tiotropium significantly reduced the number of hospitalizations and exacerbations (P<0.05). Conclusion Our study has suggested that, for patients with poorly controlled COPD，especially for patients of very severe chronic obstructive pulmonary disease with emphysema or chronic bronchitis predominant and frequent exacerbator, despite of using ICS/LABA, the replacement of tiotropium to standard care may be beneficial.

Tiotropium; Chronic obstrctive pulmomary disease(COPD); Inhaled corticosteroids/long- acting beta2-agonists(ICS/LABA); FEV1

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.013

443000 宜昌，宜昌市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

趙明棟, Email: zhaomdd@163.com

R563

A

2015-11-17)

Therapeutic effect of Tiotropium as a replace therapy to ICS/LABA for patients of very severe chronic obstructive pulmonary disease with emphysema or chronic bronchitis predominant and frequent exacerbatorChenLijun,WangQian,ZhaoMingdong,TianChanchan.DepartmentofRespiratory;theSecondePeople′sHospitalofYichang,Yichang443000,China