張翼鴻，楊艷，馬峻峰，于淼，李佳樂

(黑龍江省醫(yī)院南崗院區(qū)內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種老年人常見的隱匿性、慢性、原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床最初表現(xiàn)為認知功能障礙，5～10年可能完全衰退。AD最主要的臨床特征為進行性記憶力減退、認知功能障礙及精神行為異常[1]；主要病理特征為腦內(nèi)神經(jīng)細胞外β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)形成老年斑(senile plaque,SP)、神經(jīng)細胞內(nèi)Tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)細胞丟失。

1 糖尿病與AD

研究表明2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與認知功能損害尤其AD的發(fā)生存在一定關(guān)系[2,4]。AD可能是一種神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，具有腦組織特異性[3]。大量研究結(jié)果顯示，T2DM與AD有很多相似點。

1.1 流行病學(xué)

1262名老年人調(diào)查研究結(jié)果顯示1/3的癡呆患者與糖尿病有關(guān)[5]。前瞻性研究也證實，老年T2DM患者認識功能測試的基線得分低于非糖尿病者，并且2～6年的隨訪中顯示其認知功能損害的危險性增加。

1.2 病理改變

1997年研究人員報道了52例糖尿病尸檢病例，其中生前具有輕、中度認知障礙者23例。病理結(jié)果為AD 9例、血管性癡呆4例、混合性癡呆10例，

說明糖尿病患者腦實質(zhì)病理改變以AD為主[6]。Aβ是AD患者重要的病理性標志，糖尿病患者胰島中也有淀粉樣蛋白的沉積，其導(dǎo)致細胞丟失，促進糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。AD發(fā)病過程中Aβ是從其前體蛋白即淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)裂解所得；而糖尿病患者的胰島淀粉樣蛋白也來自一種前體物質(zhì)即胰島淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide, IAPP)。進一步研究結(jié)果表明APP和IAPP的結(jié)構(gòu)相似度可達90%，這種高度同源性可能是AD患者更易出現(xiàn)胰島素抵抗的原因[7]。

1.3 發(fā)病機制

1.3.1 晚期糖基化終末產(chǎn)物濃度過高 糖尿病患者常伴隨晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)形成加速。研究表明，與AD患者腦組織病理改變有關(guān)的異常結(jié)構(gòu)成分如APP、Aβ及Tau蛋白均存在糖基化現(xiàn)象,可能對神經(jīng)細胞造成損害。其具體表現(xiàn)為對神經(jīng)營養(yǎng)供給的損傷、對離子通道功能和軸突運輸過程的影響[8]。研究提示AGEs通過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor y, PPARy)經(jīng)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(brain derived neurotrophic factor-cAMP response element binding protein，BDNF-CREB)途徑抑制神經(jīng)干細胞增殖，從而影響神經(jīng)再生和認知功能[9]。AGEs受體介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可致其慢性累積和神經(jīng)不可逆變性，過多活性氧或活性氮介導(dǎo)蛋白質(zhì)和核酸損傷而導(dǎo)致對糖尿病和AD患者有害的結(jié)果。此外，核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等炎癥途徑也與AD有關(guān)。與炎癥因子正常的糖尿病患者相比，炎癥因子增高者常出現(xiàn)認知功能障礙[10]。

1.3.2 胰島素傳導(dǎo)障礙 胰島素作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅在調(diào)節(jié)血糖和能量代謝方面發(fā)揮重要作用，而且對細胞的存活、學(xué)習(xí)記憶的形成也有重要影響。因為胰島素對細胞凋亡具有抑制作用，很多研究者認為認知功能障礙的發(fā)生很可能歸因于胰島素傳導(dǎo)障礙[11]。研究顯示，大鼠腦室注射鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)抑制神經(jīng)細胞的胰島素受體后，可出現(xiàn)胰島素相關(guān)的神經(jīng)細胞凋亡、AD樣分子及相關(guān)病理特征如磷酸化tau蛋白、糖原合酶激酶 3(glycogen synthase kinase3，GSK3)、APP淀粉樣前體蛋白mRNA及Aβ淀粉樣蛋白含量明顯增加，乙酰膽堿含量明顯減少等，并且大鼠在Morris水迷宮行為學(xué)試驗中出現(xiàn)認知功能障礙[12]。

Hoyer[13]2002年首次提出，T2DM的腦型就是由腦組織內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)通路障礙導(dǎo)致的AD；而2005年de la Monte課題組首次提出AD是3型糖尿病的新觀點[14,15]。AD患者具有腦特異性胰島素相關(guān)通路障礙，這種障礙導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素的神經(jīng)細胞死亡，或存活的神經(jīng)細胞出現(xiàn)胰島素抵抗。腦內(nèi)胰島素水平下降、胰島素抵抗、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、IGF-2及其受體水平明顯下降是3型糖尿病的主要特點[16]，而且此類患者可同時存在1型或2型糖尿病或外周糖代謝異常。

2 抗糖尿病藥物對AD的干預(yù)

目前用于改善認知功能的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑包括乙酰膽堿前體、乙酰膽堿酯酶抑制劑和選擇性膽堿能受體激動劑，但這些藥物只能暫時緩解疾病的癥狀，AD的預(yù)防和治療還缺乏有效藥物和措施?；赥2DM與AD的相似性及近年治療糖尿病藥物的進展，學(xué)者們提出新的治療AD策略，即通過控制T2DM手段干預(yù)AD?？固悄虿∷幬镆雀哐撬貥与?(glucagon-like peptide 1，GLP-1)及其類似物已被證實可通過血腦屏障，且GLP-1受體在中樞神經(jīng)中的含量很高。研究證明，GLP-1具有神經(jīng)保護作用，且能改善AD鼠模型的記憶和認知功能。而二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑可抑制GLP-1的降解，從而增加透過血腦屏障的GLP-1的濃度。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose co-transporters 2，SGLT2)抑制劑在安全降糖減重的同時，中樞作用有待于進一步研究。

2.1 GLP-1及其類似物

1983年Bell等[17]在對胰高血糖素原(pro-glucagon)基因進行分析時，發(fā)現(xiàn)了兩段與胰高血糖素同源的序列，分別命名為GLP-1和GLP-2。內(nèi)源性的GLP-1具有腸促胰島素作用，主要由分布在腸道的L細胞分泌。GLP-1在人體內(nèi)半衰期短，1～2 min 就被DPP-4快速降解而失去活性[18]，使得其生物學(xué)效應(yīng)受到很大限制。為解決這個問題，生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)了GLP-1類似物。目前臨床已經(jīng)應(yīng)用的是Liraglutide 和Exendin-4。已有研究證實GLP-1及其類似物都可通過血腦屏障。

在胰腺內(nèi)，GLP-1與其受體(GLP-1R)結(jié)合后能夠增加胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)濃度并激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，通過cAMP/PKA激酶通路增強胰島B細胞內(nèi)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，提高B細胞對葡萄糖刺激信號的敏感性，從而增加胰島素的分泌，同時抑制胰高血糖素的分泌。對于胰島B細胞本身，GLP-1還具有保護作用，能刺激細胞增殖和分化。

2.1.1 GLP-1及其類似物對AD的作用 除胰腺外，GLP-1R還廣泛分布于大腦、肺、腎、胃以及心臟等組織，研究人員用125I標記的GLP-1(7-36)對人組織切片進行放射自顯影，可發(fā)現(xiàn)GLP-1R在中樞系統(tǒng)中的含量很高，提示其對神經(jīng)系統(tǒng)可能具有重要作用[19]。GLP-1R表達于下丘腦、海馬、皮層及小腦，因此GLP-1及其類似物的神經(jīng)保護作用使它們有可能成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物。

王明東等[20]檢測晚期AD患者與T2DM患者GLP-1的含量，并同時測定 Aβ(1-42)、Tau蛋白以及其他常規(guī)生化指標，結(jié)果顯示晚期AD患者與T2DM患者均有服糖后機體GLP-1分泌不足的現(xiàn)象。

McClean等[21]體外給予海馬的CAI區(qū)GLP-1類似物治療，結(jié)果顯示GLP-1類似物可提高大腦突觸的可塑性，并有可能改善AD患者的認知功能障礙。

Chen等[22]的研究表明，糖尿病相關(guān)性AD大鼠模型中，GLP-1受體激動劑Excedin-4可降低大腦GSK-3 的活性，繼而改善Tau蛋白的AD樣病變。進一步研究表明GLP-1通過 GLP-1R介導(dǎo)，可參與胰島素信號下游通路的調(diào)節(jié)，主要途徑是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)和有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑。PI3K通路不僅與突觸的可塑性有關(guān)，而且與引起的記憶減退有重要關(guān)聯(lián)。PI3K和蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)結(jié)合，能夠降低GSK-3的磷酸化，GSK-3參與調(diào)節(jié)AD腦內(nèi)Tau蛋白的過度磷酸化，對AD腦內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)病變具有重要影響[23]；GLP-1通過介導(dǎo)胰島素信號通路下游PKA-PI3K等分子，激活下游MAPK，這一通路激活下游編碼基因和轉(zhuǎn)錄因子，促進蛋白質(zhì)生成，與增加學(xué)習(xí)與記憶能力等有關(guān)[24]。

GLP-1與GLP-1R結(jié)合，可激活G蛋白偶聯(lián)受體的α亞基，導(dǎo)致cAMP激活并數(shù)量增加，從而激活PKA和下游底物分子PI3K，最終激活Ca2+通道，促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放，加快神經(jīng)興奮性傳導(dǎo)，增強學(xué)習(xí)、記憶和認知能力。 GLP-1 還具有抗炎效應(yīng)。GLP-1治療可預(yù)防內(nèi)毒素誘導(dǎo)星形細胞和小膠質(zhì)細胞釋放細胞因子白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)，而IL-1β 能促進炎癥反應(yīng)，增強凋亡相關(guān)信號及減慢神經(jīng)元的傳導(dǎo)[25]。

2.2 DPP4抑制劑

DPP-4又被稱為T細胞表面抗原CD26，是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶。DPP-4在腸中高表達，此外肝臟、胰腺、胎盤、胸腺等也有表達，部分以可溶形式存在于循環(huán)血液中。天然GLP-1的氨基末端第2個氨基酸為丙氨酸，可被DPP-4剪切成為截短的GLP-1(9-36)，失去促胰島素分泌活性。 DPP-4使GLP-1失活的作用快速而不可逆，使得天然產(chǎn)生的活性GLP-1半壽期極短(<2 min)[26]。

DPP-4抑制劑對DPP-4酶水解GLP-1作用具有抑制作用。美國FDA已經(jīng)批準的DPP-4抑制劑主要有西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)等。

2.2.1 DPP-4抑制劑與AD 研究表明DDP-4很少通過血腦屏障[27]，其作用可能是通過抑制外周DDP-4從而增加透過血腦屏障的GLP-1濃度[28]。GLP-1與其腦內(nèi)廣泛分布的GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮重要的神經(jīng)保護作用，可能對治療AD的發(fā)生和發(fā)展具有一定作用。D’Amjco等[29]研究表明AD大鼠模型長期應(yīng)用西格列汀可改善AD病情。Kosaraju等[30,31]先后研究了沙格列汀和維格列汀對AD小鼠模型認知行為和空間記憶能力的作用，結(jié)果顯示DPP-4抑制劑對AD動物模型認知和記憶能力改善存在劑量依賴性。其中，沙格列汀在0.5 mg/kg和1 mg/kg、維格列汀在5 mg/kg和10 mg/kg時的作用較為明顯。目前對于DPP-4抑制劑對AD認知和記憶能力改善的研究較少，尚未開展大型的臨床試驗。2016年Zhang等[32]檢索多個數(shù)據(jù)庫，對DPP-4抑制劑及其他降糖藥物涉及T2DM患者認知能力的臨床隨機對照試驗進行了回顧性分析(1976～2015)。參與患者7964例，其中應(yīng)用DPP-4抑制劑4558例，應(yīng)用其他降糖藥物3406例，結(jié)果顯示二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、磺脲類、噻唑烷二酮類降糖藥物本身對T2DM患者認知功能的下降有一定影響，而DPP-4抑制劑和胰島素卻可改善T2DM患者的認知功能，其中阿格列汀、利格列汀、維格列汀優(yōu)于胰島素，阿格列汀、利格列汀作用最佳，這種作用可能與其改善胰島素抵抗、不增加體質(zhì)量、低血糖發(fā)生率極低有關(guān)。

2.3 SGLT2抑制劑

SGLTs是主要存在于小腸黏膜(SGLT1)和腎近曲小管(SGLT1和SGLT2)的轉(zhuǎn)運基因家族，其表達的膜蛋白負責(zé)將葡萄糖、氨基酸、維生素、離子和滲透溶質(zhì)轉(zhuǎn)運至腎近曲小管的刷狀緣細胞及小腸上皮細胞。而SGLT2是一種主要在腎臟特異性表達的高效能-低親和力轉(zhuǎn)運體。葡萄糖在腎近曲小管的重吸收約有90%由SGLT2完成。

研究表明T2DM患者由于血糖濃度升高而引起尿糖排泄增加，相應(yīng)的SGLT2表達水平上調(diào)，這意味著大量葡萄糖重吸收回血液的同時，鈉離子的重吸收也增加，血鈉水平升高，因此可能導(dǎo)致高血壓[33]。SGLT2抑制劑的糖苷配基與轉(zhuǎn)運蛋白的葡萄糖結(jié)合端競爭性結(jié)合，從而阻斷部分轉(zhuǎn)運體的作用，調(diào)節(jié)腎小球?qū)ζ咸烟堑闹匚?，使得尿液中排出過多的葡萄糖，從而改善血糖水平，減輕熱量負荷，但不影響血糖的正常負反饋調(diào)節(jié)機制，低血糖出現(xiàn)的風(fēng)險小。同時，SGLT2抑制劑并不干預(yù)SGLT1在胃腸道發(fā)揮其生理效應(yīng)，所以此作用機制不增加胰島素分泌，保存現(xiàn)有的胰島功能，也沒有水潴留，因此對大部分T2DM患者，特別是有心血管事件風(fēng)險、心力衰竭指征的患者都適用目前研發(fā)的SGLT2抑制劑[34]如達格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozi)、恩格列凈(empagliflozin)，還有日本2014年批準上市的伊格列凈(ipragliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)、艾格列凈(pragliflozin)、魯格列凈(luseogliflozin)等。

2.3.1 SGLT2抑制劑對AD的干預(yù) 目前SGLT2抑制劑對AD的作用報道較少。但2016年Zhang等[32]應(yīng)用恩格列凈、卡格列凈和阿格列汀將實驗動力學(xué)檢測與計算機模擬研究相結(jié)合對AD進行了研究。目前臨床上治療AD 廣泛使用β內(nèi)分泌酶(β-site APP cleaving enzyme，BACE) 抑制劑和乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制劑。BACE 和AChE可促進腦中Aβ淀粉樣蛋白斑塊的形成和沉積。

Shaikh等[35]研究中首先使用碘化硫代乙酰膽堿(acetylthiocholine iodide, ATCI)作為一種底物，用恩格列凈、卡格列凈和阿格列汀溶液相作用，應(yīng)用下列公式：抑制百分率(%)=(藥物吸光度-對照吸光度)/對照吸光度×100%檢測乙酰膽堿酯酶抑制程度。計算機模擬分子對接研究：從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中提取存在于載脂蛋白形式中的人腦AChE的三維結(jié)構(gòu)，從PubChem 數(shù)據(jù)庫中獲取配體三種藥物(恩格列凈、卡格列凈和阿格列汀)和底物AChI的結(jié)構(gòu)。在計算機上進行兩種結(jié)構(gòu)對接計算。研究形成配體分子過程中范德華力和靜電項的數(shù)值計算。為了更好地理解藥物和底物是如何影響AChE和AChI的結(jié)合方式，研究人員評估了四種化合物結(jié)合的游離能量?！癆ChI-AChE”結(jié)合的游離能量數(shù)值 (ΔG)為-4.75 kcal/mol，“恩格列凈-AChE”、“卡格列凈-AChE”和“阿格列汀-AChE”則為 -9.21 kcal/mol、-7.32 kcal/mol和-10.66 kcal/mol，由此驗證了3種藥物與AChE活性位點的競爭性結(jié)合特性。結(jié)果顯示3種藥物有顯著的AChE抑制作用，也在應(yīng)用計算機模擬研究中得到支持。

應(yīng)用同種方法，3種藥物對BACE也有明顯抑制作用?；衔锝Y(jié)合的游離能量數(shù)值(ΔG)分別為：-8.91 kcal/mol、-8.58 kcal/mol、-10.40 kcal/mol。所以得出結(jié)論：降糖藥恩格列凈、卡格列凈和阿格列汀對AD與 T2DM可能有雙重治療作用。此方法為體外研究和計算機模擬研究，但動物模型和臨床試驗還缺乏有效研究。而且SGLT2是否在大腦中表達尚待進一步研究。

3 展望

AD與T2DM的相似性為AD的研究和治療帶來了新切入點，然而目前的研究僅停留在胰島素功能下降和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙等方面，對于AD發(fā)病機制尚沒有明確的答案。新型降糖藥物的研發(fā)給T2DM治療帶來新希望的同時，也給AD患者帶來了福音，目前GLP-1類似物、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑在治療AD方面取得了一定的成績，有待進一步開發(fā)更有效的藥物。

【參考文獻】

[1] 李小明, 胡予. 糖尿病與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進展[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 28(2): 168-170. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2009.02.051.

Li XM, Hu Y. Research progress on relationship between diabetes mellitus and Alzheimer’s disease[J]. Chin J Geriatr, 2009, 28(2): 168-170. DOI: 10.3760/cma.j.issn.025 4-9026.2009. 02.051.

[2] Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE,etal. Kinetics and specificity of insulin uptake from plasma into cerebrospinal fluid[J]. Am J Physiol, 1990, 259(3 Pt 1): E378-E383.

[3] Pilcher H. Alzheimer’s disease could be “type 3 diabetes”[J]. Lancet Nuerol, 2006, 5(5): 388-389.

[4] de la Monte SM, Wands JR. Review of insulin and insulin-like growth factor expression, signaling, and malfunction in the central nervous system: relevance to Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimer’s Dis, 2005, 7(1): 45-61.

[5] Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y,etal. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multi-ethnic cohort[J]. Am J Epidemiol, 2001, 154(7): 635-641.

[6] 王曉暉, 楊威, 祁金順, 等. 胰高血糖素樣肽1—— 阿爾茨海默病治療新策略[J]. 生理學(xué)報, 2010, 62(5): 398-406.

Wang XH, Yang W, Qi JS,etal. GLP-1, a new trerapeutic strategy for Alzheimer’s disease: glucagon-like peptide 1[J]. Acta Physiologica Sinica, 2010, 62(5): 398-406.

[7] Meng F, Abedini A, Plesner A,etal. The sulfated triphenyl methane derivative acid fuchsin is a potent inhibitor of amyloid formation by human islet amyloid polypeptide and protects against the toxic effects of amyloid formation[J]. J Mol Biol, 2010, 400(3): 555-566. DOI: 10.101 6/j.jmb.2010.05.001.

[8] Valente T, Gella A, Femandez-Busquets x,etal. Immunohistochemical analysis of human brain suggests pathological synergism of Alzheimer’s disease and diabetes mellitus[J].Neurobiol Dis, 2010, 37(1): 67-76. DOI: 10.1016/j.nbd.2009.09.008.

[9] Wang SH, Sun ZL, Guo YJ,etal. PPARgamma-mediated advanced glycation end products regulation of neural stem cells[J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 307(1-2): 176-184. DOI: 10.1016/j.mce.2009.02.012.

[10] Yaffe K, Blackweu T, whitmer RA,etal. Glycosylated hernogiobin level and development of mild cognitive impairment or dementia in older women[J] Nutr Health Aging, 2006, 10(4): 293-295.

[11] de la Monte SM. Intranasal insulin therapy for cognitive impairment and neurodegeneration: current stare of the art[J]. Expert Opin Drug Deliv, 2013, 10(12): 1699-1709. DOI: 10.1517/1742 5247.2013.856877.

[12] Duelli R, Schrock H, Kuschinsky W,etal. Intracerebrovent-ricular injection of streptozotocin induces discrete local changes in cerebral glucose utilization in rats[J]. Int J Dev Neurosci, 1994, 12(8): 737-743.

[13] Hoyer S. The brain insulin signal transduction system and sporadic(type Ⅱ) Alzheimer’s disease: an update[J]. J Neural Transm, 2002, 109(3): 341-360. DOI: 10.1007/s007020200028.

[14] Steen E, Terry BM, Rivera EJ,etal. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease is this type 3 diabetes？[J]. J Alzheimers Dis, 2005, 7(1): 63-80.

[15] Lester Coil N, Rivera EJ, Soscia SJ,etal. Intracerebral streptozotocin model of type 3 diabetes: relevance to sporadic Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimer’s Dis, 2006, 9(1): 13-33.

[16] Talbot K, Wang HY, Kazi H,etal. Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline[J]. J Clin Invest, 2012, 122(4): 1316-1338. DOI: 10.1172/JCI59903.

[17] Bell GI, Sanchez-Pescador R, Layboum PJ,etal. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene[J]. Nature, 1983, 304(5924): 368-371.

[18] Vilsb?ll T, Agers? H, Krarup T,etal. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(1): 220-224. DOI: 10.1210/jc.2002-021053.

[19] Pyke C, Heller RS, Kirk RK,etal. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody[J]. Endocrinology, 2014, 155(4): 1280-1290．DOI: 10.1210/en.2013-1934.

[20] 汪明東, 孫立山, 宗明, 等. 晚發(fā)型阿爾茨海默病患者血清胰高血糖素樣肽1檢測的臨床意義[J]. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 38(8): 543-547.

Wang MD, Sun LS, Zong M,etal. Clinical significance of detecting glucagon like peptide-1 in late-onset Alzheimer’s disease[J].Chin J Lab Med, 2015, 38(8): 543-547.

[21] McClean PL, Gault VA, Harriott P,etal. Glucagon-like peptide-1，analogus enhance synaptic plasticity in the brain:a link between diabetes and Alzheimer’s disease[J].Eur J Pharmacol, 2010, 630(1-3): 158-162. DOI: 10.1016/j.ejphar.2009.12.023.

[22] Chen S, Liu AR, AnF M,etal. Amelioration of neurodegenerative changes in cellular and rat models of diabetes-related Alzheimer’s disease by exendin-4[J]. Age (Dordr), 2011, 34(5): 1221-1224. DOI: 10.1007/s11357-011-9303-8.

[23] Chiang HC, Wang L, Xie Z,etal. PI3 kinase signaling is involved in Abeta-induced memory loss in Drosophila[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(15): 7060-7065. DOI: 10.10 73/pnas.09 09314107.

[24] Li Y, Duffy KB, Ottinger MA,etal. GLP-1 receptor stimulation reduces amyloid-beta peptide accumulation and cytotoxicity in cellular and animal models of Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimers Dis, 2010, 19(4): 1205-1219. DOI: 10.3233/JAD-2010-1314.

[25] Iwai T, Ito S, Tanimitsu K,etal. Glucagon-like peptide-1 inhibits LPS-induced IL-1beta production in cultured rat astrocytes[J]. Neurosci Res, 2006, 55(4): 352-360. DOI: 10.1016/j. neures.2006.04.008.

[26] Neumiller JJ, Wood L, Campbell RK. Dipeptidy peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Pharmacotherapy, 2010, 30: 463-484. DOI: 10.1592/phco.30.5.463.

[27] Kastin AJ, Akerstrom V, Pan W. Interactions of glucagon-like peptide-1(GLP-1) with the blood brain barrier[J].J Mol Neurosci, 2002, 18(1-2): 7-14. DOI: 10.1385/JMN:18:1-2:07.

[28] 唐晶, 董齊, 伊然. 胰高血糖素樣肽1及其類似物治療阿爾茨海默病作用機制研究進展[J]．中國臨床神經(jīng)科學(xué), 2015, 23(1): 95-101.

Tang J, Dong Q, Yi R.Alzheimer’s disease and treatment progress of GLP-1 analogues[J]. Chin J Clin Neurosci, 2015, 23(1): 95-101.

[29] D’Amjco M, Di Filippo C, Maffella R,etal. Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase-4 in Alzheimer’s prone mice[J]. Exp Gerontol, 2010, 45(3): 202-207. DOI: 10.1 016/j.exger.2 009.12.004.

[30] Kosaraju J, Gali CC, Khatwal RB,etal. Saxagliptin: a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor ameliorates streptozotocin induced Alzheimer’s disease[J]. Neuropharmacology, 2013, 72: 291-300. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.008.

[31] Kosaraju J, Murthy V, Khatwal RB,etal. Vildagliptin: an anti-diabetes agent ameliorates cognitive deficits and pathology observed in streptozotocin-induced Alzheimer’s disease[J]. J Pharm Pharmacol, 2013, 65(12):1773-1784. DOI: 10.1111/jphp.12148.

[32] Zhang X, Zhao Q. Effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. J Hypertens, 2016, 34(2):167-175. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000782.

[33] Pajor AM, Randolph KM, Kerner SA,etal. Inhibitor binding in the human renal low- and high-affinity Na+/glucosecotrans-porters[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2008, 324(3): 985-991. DOI: 10.1124/jpet.107.129825.

[34] Isaji M. Sodium-glucose cotransporter inhibitors for diabetes[J]. Curr Opin Investig Drugs, 2007, 8(4): 285-292.

[35] Shaikh S, Rizvi SM, Suhail T,etal. Prediction of anti-diabetic drugs as dual inhibitors against acetylcholinesterase and beta-secretase: a neuroiinformatics study[J]. CNS Neurol Disord Drug Targets, 2016, 15(10): 1216-1221.