肝臟疾病的運(yùn)動療法及其研究進(jìn)展

卞紅艷 馮 霞*

越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，不良的生活方式已成為一些慢性疾病的重要危險因素。獨(dú)立于飲食習(xí)慣，久坐人群發(fā)生慢性疾病的危險性增加，而規(guī)律運(yùn)動人群發(fā)生慢性疾病的危險性降低。這種關(guān)系在肥胖、糖尿病、動脈性高血壓、冠狀動脈性心臟病、骨關(guān)節(jié)炎和一些實(shí)體腫瘤（如乳腺癌、結(jié)腸癌）中得到證實(shí)，且運(yùn)動的這種效應(yīng)與其可以提高葡萄糖攝取、改善胰島素敏感性相關(guān)。隨著研究的不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)運(yùn)動還可以通過其他機(jī)制發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。最近的研究表明，骨骼肌是一種內(nèi)分泌器官，可分泌一些具有旁分泌和內(nèi)分泌功能的“運(yùn)動因子”，如筒箭毒堿、白介素IL-6、白介素IL-7、、白介素IL-8、白細(xì)胞抑制因子LIF等，而一些“運(yùn)動因子”參與炎癥反應(yīng)，在抗炎系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用［1］。慢性肝病是一種高發(fā)、高危害性疾病，但運(yùn)動治療慢性肝病的相關(guān)研究開展不久。目前的研究大都集中于運(yùn)動對非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NFALD）的作用，最近運(yùn)動與肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝移植的相關(guān)研究逐漸也引起了人們的重視。

1 運(yùn)動與NFALD

目前，NFALD是全球高發(fā)的慢性肝臟疾病，且其發(fā)病率仍不斷上升。但其具體發(fā)病機(jī)制不甚清楚?，F(xiàn)有證據(jù)大都集中于能量代謝方面，即高能量攝入和消耗相對不足，而肝臟、脂肪和骨骼肌的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是發(fā)病的關(guān)鍵。與此同時，促炎脂肪因子、脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙、ROS引起的氧化損傷在NFALD的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。這些機(jī)制將最終導(dǎo)致肝細(xì)胞受損和肝臟纖維化的產(chǎn)生［2］。

大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明，減重可以改善胰島素敏感性，改善糖和脂質(zhì)代謝，提高內(nèi)皮功能，降低血壓，抑制促炎因子的釋放，進(jìn)而提高NAFLD的組織學(xué)特征并避免纖維化進(jìn)展。

動物模型研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以降低機(jī)體脂肪含量，改善肝臟脂肪變性，改善胰島素抵抗并降低炎癥反應(yīng)水平［3］。同控制能量攝入比較，運(yùn)動還可以提高線粒體的β氧化能力，提高氧化酶活性，提高葡萄糖耐受性并抑制肝臟脂肪的再生成［4］。因而在某些方面，運(yùn)動要優(yōu)于能量攝入控制。一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，將規(guī)律運(yùn)動同能量控制結(jié)合可以使NAFLD患者的ALT正常化［5］?；谠擁?xiàng)研究，專家推薦通過至少減重3%～5%（理想7%）來改善肝臟內(nèi)的脂肪含量［6］，而該目標(biāo)的取得不但要通過控制能量攝入，還要通過運(yùn)動來實(shí)現(xiàn)。對久坐人群的研究發(fā)現(xiàn)，有氧或無氧運(yùn)動可以減少包括肝臟在內(nèi)的內(nèi)臟脂肪含量，增加脂肪氧化，提高胰島素敏感性［7-8］。運(yùn)動也可以提高脂肪組織的胰島素敏感性，減少肝臟脂肪酸的輸入［9］。

在運(yùn)動引起的代謝改變中，AMPK發(fā)揮著核心作用。AMPK作為一種能量感受器，在體內(nèi)能量代謝中發(fā)揮著重要作用。運(yùn)動導(dǎo)致ATP水平下降，胞質(zhì)中AMP的水平升高，使胞內(nèi)能量水平低下。AMPK會感知這些變化，通過AMPK的激活減少能量消耗，增加ATP的合成和使用效率，進(jìn)而使能量恢復(fù)至正常水平。

運(yùn)動也可能通過其他途徑起作用。如運(yùn)動可以影響腸道微生態(tài)群的多樣性，并可能進(jìn)一步影響宿主與微生態(tài)群的免疫交互作用［10］。腸道微生態(tài)群與宿主免疫、宿主代謝關(guān)系緊密，腸道微生態(tài)群的多樣性可以影響體內(nèi)炎癥因子水平，并同一些免疫變應(yīng)性疾病、代謝紊亂（如肥胖）相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，飲食可以調(diào)控腸道微生態(tài)群的多樣性，進(jìn)而影響宿主免疫與宿主代謝，而最新研究表明，運(yùn)動也可以調(diào)控腸道微生態(tài)群的多樣性。但運(yùn)動是否可以通過影響腸道微生態(tài)進(jìn)而調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)和NAFLD的進(jìn)展有待進(jìn)一步研究。

對于NAFLD患者，如何制定最佳的運(yùn)動方案（時間+強(qiáng)度）仍是有待解決的問題。有氧和無氧抗阻力鍛煉4個月均可以減少肝臟脂肪含量、BMI和脂肪組織含量，并改善胰島素抵抗［11］。但是關(guān)于有氧和無氧運(yùn)動在炎癥、纖維化等其他組織學(xué)改變上的作用差異尚不完全清楚。至于運(yùn)動強(qiáng)度，NAFLD引發(fā)的肝臟纖維化在運(yùn)動強(qiáng)度更大的情況下，纖維化改善更明顯［12］。

2 運(yùn)動與慢性病毒性肝炎

運(yùn)動對慢性病毒性肝炎的作用目前僅在慢性丙型肝炎中有所研究，這可能是因?yàn)楸尾《究梢杂绊憴C(jī)體代謝。慢性丙肝患者的胰島素抵抗部分是由病毒調(diào)控的。研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制和10000步/d的運(yùn)動干預(yù)可以改善肥胖并慢性丙肝患者的胰島素抵抗，體內(nèi)脂連素水平上升，而瘦素和抵抗素水平下降［13］。但通過該項(xiàng)研究尚不能判斷是體重下降還是運(yùn)動使患者受益。

3 運(yùn)動與肝硬化

肝硬化患者的運(yùn)動能力下降。最大攝氧量VO2可用于評估個人的運(yùn)動能力，研究顯示，運(yùn)動能力同MELD或Child-Pugh得分估計(jì)的肝臟功能成負(fù)相關(guān)，在失代償期Child C級患者中VO2下降尤為嚴(yán)重［14］。一項(xiàng)研究顯示，135例因肝硬化而等待肝移植的患者中，88%患者的VO2下降［14］。引起運(yùn)動能力下降的原因是多方面的，包括疲勞、繼發(fā)于門脈高壓的碳水化合物代謝障礙、肝細(xì)胞功能下降和能量-蛋白質(zhì)的營養(yǎng)不良。而能量-蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良會導(dǎo)致患者骨骼肌含量下降，力量下降，這點(diǎn)在失代償期表現(xiàn)更為明顯。酒精性肝硬化患者易饑餓，出現(xiàn)少肌癥（骨骼肌量流失，強(qiáng)度和功能下降）。而且，門脈高壓性肺臟并發(fā)癥、酒精性心肌病會進(jìn)一步降低患者的心肺儲備能力。

3.1 代償期肝硬化 運(yùn)動與門脈高壓 Garcia-Pagan研究了肝硬化患者在急性運(yùn)動前后門脈血壓等的變化情況，發(fā)現(xiàn)急性運(yùn)動可使患者肝內(nèi)阻力上升，門脈壓力升高，肝臟血流量減少［15］，這些變化同去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和加壓素等內(nèi)源性縮血管物質(zhì)增加有關(guān)。Garcia-Pagan同樣發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾預(yù)處理會阻斷急性運(yùn)動的升門脈壓力作用［16］。因此，雖然普萘洛爾具有負(fù)性變時、變力作用，若患者未出現(xiàn)肺門肺動脈高壓，β受體阻滯劑治療不會使患者氧攝取能力下降［17］。而且，肝硬化患者肝移植術(shù)后停用非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）不會導(dǎo)致患者氧攝取能力增強(qiáng)。

未接受β受體阻滯劑治療的門脈高壓患者，運(yùn)動可能會增加門脈壓力進(jìn)而使靜脈曲張出血的風(fēng)險增加。而從一些長時運(yùn)動研究得到的結(jié)果卻不能證實(shí)該假說。一些前瞻性研究表明，在8～16周的適量運(yùn)動期間未出現(xiàn)靜脈曲張出血或出現(xiàn)失代償，且運(yùn)動可以提高患者的有氧運(yùn)動能力并提高生活質(zhì)量［18-19］。在另一項(xiàng)研究中，對50例門脈高壓并超重或肥胖的肝硬化患者進(jìn)行飲食和運(yùn)動干預(yù)，42%的患者肝靜脈壓力梯度（HVPG）下降≥10%，52%的患者體重下降≥5%。肝臟血流未見明顯變化，而血清胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)和瘦素下降［20］。門脈壓力的下降可能和脂肪因子的減低有關(guān)，但究竟是體重減低還是運(yùn)動在門脈壓力變化中起主要作用，這種變化是否只發(fā)生在肥胖患者身上仍有待研究。日本的最近一項(xiàng)人群調(diào)查結(jié)果顯示，步行5000步/d，控制30 kcal/kg的能量攝入，保持合理體重足以預(yù)防代償期肝硬化患者少肌癥的發(fā)生［21］。雖然這項(xiàng)研究有待前瞻性研究證實(shí)，但仍提示合理飲食和運(yùn)動需要配合以提高晚期慢性肝病患者的預(yù)后。

3.2 失代償期肝硬化：運(yùn)動與少肌癥、肝性腦病 少肌癥在失代償期肝硬化患者中高發(fā)，同預(yù)后不良相關(guān)。而在肝移植患者中，最大運(yùn)動能力可以預(yù)估移植后90d、1年的高死亡危險人群，并估計(jì)術(shù)前并發(fā)癥的發(fā)生［22-23］。由于術(shù)前MELD評分不能有效估計(jì)肝移植人群的術(shù)后效果，最大運(yùn)動能力測試在臨床上效用較大。

骨骼肌在血氨的清除中至關(guān)重要，相對應(yīng)高血氨可損害骨骼肌的合成，導(dǎo)致少肌癥的發(fā)生。而肌肉丟失在肝性腦病的進(jìn)展中也發(fā)揮著一定作用。一些學(xué)者據(jù)此提出，運(yùn)動和支鏈氨基酸的補(bǔ)充可以緩解肌肉丟失，預(yù)防肝性腦病的發(fā)生。最近一項(xiàng)研究表明，亮氨酸［1.35mg/（kg·d）］單獨(dú)補(bǔ)充或同15min運(yùn)動結(jié)合可以改善肝硬化大鼠腦水腫、肌肉丟失，提高代謝水平，并提高大鼠的認(rèn)知和心理運(yùn)動能力［24］。但需要強(qiáng)調(diào)的是，在未保證足夠營養(yǎng)和蛋白質(zhì)供給的情況下，給予失代償期肝硬化患者運(yùn)動是危險的。運(yùn)動會加快蛋白質(zhì)代謝，促使骨骼肌進(jìn)一步丟失。因此運(yùn)動前恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)評估和營養(yǎng)補(bǔ)充是必要的。另外對有腹水和縮血管系統(tǒng)顯著激活的患者應(yīng)謹(jǐn)慎運(yùn)動，運(yùn)動會導(dǎo)致該類患者的腎臟損害。

目前，最佳的氧攝取能力評估方法和運(yùn)動方案仍有待制定。6min步行測試（6MWT）簡單、易行，適用于包括失代償期患者在內(nèi)的大部分肝硬化患者。

4 運(yùn)動與肝細(xì)胞癌

運(yùn)動可以減少乳腺癌、前列腺癌等實(shí)體瘤的發(fā)生，但運(yùn)動對肝細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展影響方面的研究較少。一些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動強(qiáng)度同肝細(xì)胞癌的發(fā)生危險呈負(fù)相關(guān)［25］。至于其中的機(jī)制，Annalisa Berzigotti發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以激活A(yù)MPK，抑制mTORC1的活性［26］。另外，運(yùn)動可能增加腫瘤組織的血液灌流，改善腫瘤部位缺氧，進(jìn)而抑制腫瘤向惡性表型轉(zhuǎn)化。運(yùn)動對肝細(xì)胞癌的長期預(yù)后影響還未有研究。

5 運(yùn)動與肝移植

肝移植后患者氧攝取能力下降是普遍、嚴(yán)重的。該現(xiàn)象由多因素引起，如移植術(shù)后長期臥床、免疫抑制藥物相關(guān)的肌病和移植排斥反應(yīng)。后期，鈣神經(jīng)素抑制劑對機(jī)體的影響、代謝綜合征及肥胖相關(guān)問題會進(jìn)一步導(dǎo)致肝移植患者氧攝取能力的下降。因而，肝移植術(shù)后患者應(yīng)堅(jiān)持運(yùn)動，但肝移植術(shù)后2年內(nèi)堅(jiān)持常規(guī)鍛煉的患者僅有50%。

移植術(shù)后運(yùn)動的主要目的是恢復(fù)正常的運(yùn)動能力，提高生活質(zhì)量。現(xiàn)有證據(jù)表明，運(yùn)動可以提高實(shí)體器官移植患者肌肉的質(zhì)量、力量，并進(jìn)而提高氧攝取能力。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，常規(guī)運(yùn)動可以提高移植術(shù)后患者的運(yùn)動能力27%，但依從性僅為37%［27］。關(guān)于運(yùn)動對移植術(shù)后患者代謝綜合征發(fā)生的影響，一項(xiàng)研究納入204例患者，其中59%存在代謝綜合征［28］。該研究發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后1年，代謝綜合征的發(fā)生同運(yùn)動不足相關(guān)，且這種關(guān)系獨(dú)立于年齡和移植前糖尿病。

6 回顧與展望

對于非酒精性脂肪肝病患者，運(yùn)動是除能量攝入限制外的重要干預(yù)措施。同時，運(yùn)動對代償期肝硬化患者是安全的，可以減少肝細(xì)胞癌的發(fā)生危險，并提高肝移植術(shù)后患者的運(yùn)動能力和生存質(zhì)量。綜上所述，在肝病的治療中，運(yùn)動干預(yù)應(yīng)引起大家的重視。但就運(yùn)動干預(yù)對肝病作用，還有許多問題亟待解決。如運(yùn)動影響肝臟疾病的分子機(jī)制，涉及時間、強(qiáng)度、頻率等運(yùn)動方案的制定。為了提高肝病患者的預(yù)后，我們需要更加深入理解運(yùn)動和營養(yǎng)的交互影響，并制定依從性更好的運(yùn)動方案。

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