周黎，徐芝秀

影響小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的相關(guān)因素

周黎，徐芝秀

目的分析影響小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度檢測的相關(guān)因素。方法監(jiān)測326例癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度，分析血藥濃度影響因素。結(jié)果不同年齡段丙戊酸鈉血藥濃度分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），＜3歲患兒丙戊酸鈉血藥濃度顯著低于其他兩組（均＞0.05）。不同血藥濃度檢測臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），35例患兒在治療中出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，主要是嘔吐、頭暈及惡心等，基本是3歲以下兒童。給藥濃度低于400組血藥濃度監(jiān)測值顯著低于其他兩組（均＜0.05），給藥劑量400～800組與給藥劑量＞800組血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。不同性別患兒血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。結(jié)論小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度檢測受到多種因素的影響，臨床需要充分考慮個(gè)體差異性，實(shí)施個(gè)體化治療，確保用藥安全。

兒童；癲癇；丙戊酸鈉血藥；濃度檢測；影響因素

癲癇是小兒時(shí)期比較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，在臨床治療中，多采用藥物治療，丙戊酸鈉是常采用的藥物之一，對各種類型的癲癇都有不同程度的治療效果。但是在治療中發(fā)現(xiàn)，治療窗窄，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，藥動學(xué)存在個(gè)體差異[1]，患者血藥濃度監(jiān)測值差異較大，臨床想要維持有效治療難度較大，以往研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉血藥濃度容易受到患者年齡、用藥劑量等因素的影響。小兒時(shí)期生長發(fā)育比較快，而且生理功能不完善，如何正確掌握藥物濃度監(jiān)測是當(dāng)前治療難點(diǎn)[2]。為分析影響小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度檢測相關(guān)因素，筆者以326例小兒癲癇患者為研究對象，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集浙江省諸暨市人民醫(yī)院2012年7月至2015年11月收治小兒癲癇患者326例，其中男168例，女158例；年齡4個(gè)月至14歲；176例全身性發(fā)作，150例部分性發(fā)作；病程2個(gè)月至6年。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過腦電圖（EEG）檢查確診為癲癇，均采用丙戊酸鈉治療，符合2001年國際抗癲癇聯(lián)盟制定癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差、采血時(shí)機(jī)不準(zhǔn)確、重大疾病、肝腎衰竭。

1.2 方法患者均采取抗癲癇藥物治療，根據(jù)年齡不同口服丙戊酸鈉（法國Sanofi-Aventis France，20130808）或者丙戊酸鈉片（洛陽伊龍藥業(yè)有限公司，20140215），依照患兒體質(zhì)量，每天10～30 mg/kg，每天兩次早晚服用。定期監(jiān)測血藥濃度、血糖及腦電圖等。用藥3 d待血藥濃度穩(wěn)定后進(jìn)行監(jiān)測，在清晨空腹抽取靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光酶免疫法進(jìn)行監(jiān)測。使用儀器和試劑包括丙戊酸鈉試劑盒（德國西門子公司）、全自動藥物檢測分析儀（德國西門子公司）等。患兒依照年齡、性別、給藥劑量進(jìn)行分組，監(jiān)測血藥濃度。

1.3 觀察指標(biāo)丙戊酸鈉治療窗濃度范圍50～100 mg/L，超過100 mg/L為中毒。小兒癲癇發(fā)作完全得到控制為顯效，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～75%為有效，癲癇發(fā)作次數(shù)減少不足50%為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度不同年齡分布不同年齡段丙戊酸鈉血藥濃度分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=5.02，＜0.05），＜3歲患兒丙戊酸鈉血藥濃度顯著低于其他兩組（=7.56、16.11，均＞0.05）。見表1。

2.2 不同血藥濃度檢測臨床療效分析顯效234例，有效57例，治療的總有效率為89.3%，其中血藥濃度為50～100 g/ml總有效率顯著高于＜50 g/ml、＞100 g/ml患兒（=3.78、9.16，均＜0.05），但＜50 g/ml、＞100 g/ml總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.12，＜0.05）。35例患兒在治療中出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，主要是嘔吐、頭暈及惡心等，基本是3歲以下兒童，調(diào)整劑量后癥狀緩解，沒有退出治療患者。

2.3 不同給藥劑量血藥濃度監(jiān)測給藥濃度低于400組血藥濃度監(jiān)測值顯著低于其他兩組（=5.88、6.48，均＜0.05），給藥劑量400～800組與給藥劑量＞800組血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.82，＞0.05）。見表3。

2.4 不同性別丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測

3 討論

丙戊酸鈉是小兒癲癇治療常見藥物之一，效果好、起效快，臨床研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體藥代動力學(xué)受到多種因素的影響，藥物治療效果與血藥濃度密切相關(guān)，小兒癲癇治療中，丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測對治療有重要指導(dǎo)價(jià)值。

影響丙戊酸鈉濃度因素較多，包括用藥劑量、服藥依從性及年齡等因素[3]。本文結(jié)果顯示不同年齡段丙戊酸鈉血藥濃度分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），＜3歲患兒丙戊酸鈉血藥濃度顯著低于其他兩組（均＞0.05）；不同性別患兒血藥濃度監(jiān)測差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。性別對患兒丙戊酸鈉血藥濃度影響不大，建議在丙戊酸鈉藥物治療中，無需考慮患兒性別因素。年齡對丙戊酸鈉血藥濃度存在顯著影響，推測不同年齡組患者本身發(fā)育存在很大的差異，對丙戊酸鈉清除率不同，隨著年齡的增長，丙戊酸鈉清除率均不同。有研究指出6歲以下兒童，藥物清除率較高[4]；6歲以后藥物清除率基本與成人類似。也有學(xué)者從病理因素進(jìn)行分析，多數(shù)研究認(rèn)為肝功能正常患者在3 d后丙戊酸鈉血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[5]，認(rèn)為血藥濃度分布與小兒肝腎功能密切相關(guān)。另外也有學(xué)者指出不同體重患兒，丙戊酸鈉清除率也存在不同，小兒用藥依從性對血藥濃度檢測也有較大影響，很多患兒存在不規(guī)則服藥等情況，依從性差，容易引起癲癇復(fù)發(fā)。小兒不同年齡階段體質(zhì)量差異較大，建議小兒癲癇治療中，根據(jù)小兒年齡、體質(zhì)量等合理調(diào)整丙戊酸鈉。

表1 血藥濃度不同年齡段分布

表2 不同血藥濃度檢測療效分析例（%）

表3 不同給藥劑量組血藥濃度監(jiān)測

表4 不同性別丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測分析

當(dāng)前癲癇治療中，丙戊酸鈉有效血藥濃度治療窗一般設(shè)定在50～100mg/L，不少研究認(rèn)為血藥濃度達(dá)到40mg/L后[6]，隨著血藥濃度的增加，治療效果并不會出現(xiàn)明顯變化。本文結(jié)果顯示不同血藥濃度臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），35例患兒在治療中出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，主要是嘔吐、頭暈及惡心等，基本是3歲以下兒童。以往研究中發(fā)現(xiàn)患者表現(xiàn)差異較大，同一劑量的不同個(gè)體，血藥濃度可能相差6倍以上，尤其在兒童中，藥物劑量與血藥濃度之間的變化更大；在其他研究中也發(fā)現(xiàn)血藥濃度低于治療窗的患者部分能夠得到很好的控制，也有高于治療窗或者在治療窗范圍內(nèi)，癲癇癥狀反而沒有得到很好的控制。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，影響丙戊酸鈉血藥濃度因素有很多[7-8]，僅僅分析小兒年齡分布明顯不足，在本組研究中同樣分析丙戊酸鈉藥劑量對血藥濃度的影響，給藥濃度低于400組血藥濃度監(jiān)測值顯著低于其他兩組（均＜0.05），給藥劑量400～800組與給藥劑量＞800組血藥濃度至差異不明顯（＞0.05）。建議在小兒癲癇治療中，先從小劑量開始給藥，根據(jù)治療情況，逐漸增大劑量，如果患者治療效果明顯，可以先不增加藥劑量，劑量降低血藥濃度。不同口服劑型丙戊酸鈉半衰期也存在不同，因此應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整劑量劑型。

總之，小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度檢測受到多種因素的影響，臨床治療中，需要充分考慮個(gè)體差異性，實(shí)施個(gè)體化治療，確保用藥安全。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.038

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A

1671-0800(2016)12-1616-03

2016-10-05

（本文編輯：姜曉慶）

311800浙江省諸暨，諸暨市人民醫(yī)院

周黎，Email：935603672@ qq.com